速效抗抑郁藥的作用靶點(diǎn)研究進(jìn)展

張宇琛，鄭明琳，郭毅，夏琴，樊萍*

1.四川大學(xué)華西醫(yī)院 臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041

2.四川大學(xué)華西醫(yī)院上錦醫(yī)院 藥劑科，四川 成都 611730

抑郁癥是一種慢性復(fù)發(fā)性精神疾病，具有嚴(yán)重的致殘率。全球有超3億人患有抑郁癥，給個人、社會和經(jīng)濟(jì)帶來了巨大的負(fù)擔(dān)，預(yù)計(jì)到2030年，抑郁癥將在疾病總負(fù)擔(dān)中排名第1位[1-3]。導(dǎo)致抑郁發(fā)作的誘因、緩解和復(fù)發(fā)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制仍不清楚，尤其是在神經(jīng)回路層面。傳統(tǒng)抗抑郁藥包括單胺氧化酶抑制劑、三環(huán)化合物、選擇性五羥色胺再攝取抑制劑等過去被認(rèn)為通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的單胺類物質(zhì)（如5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺）來發(fā)揮作用。雖然這些抗抑郁藥可能有效，但通常需要連續(xù)幾周的治療才能發(fā)揮顯著的治療效果[4-5]。此外，許多患者容易出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)，或?qū)挂钟糁委熗耆珶o效[6-7]。與抑郁癥的經(jīng)典單胺能假說相比，神經(jīng)可塑性假說是研究抑郁癥的新興進(jìn)展，與谷氨酸系統(tǒng)高度相關(guān)，目前被認(rèn)為是一個充滿活力的研究領(lǐng)域[8]。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑氯胺酮的上市為速效抗抑郁藥物的研發(fā)打開了一個全新的視角[9-10]。尤其是在突觸作用中的靶點(diǎn)探索，研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮療效的機(jī)制并不局限于對突觸后NMDA受體的抑制，或?qū)Ζ?氨基丁酸（GABA）中間神經(jīng)元的拮抗[11-12]。因此，了解氯胺酮抗抑郁作用的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)對改進(jìn)治療方案、開發(fā)更安全可靠的快速抗抑郁療法尤為重要。此外，研究發(fā)現(xiàn)，膽堿能受體阻滯劑東莨菪堿、5-HT2A受體激動劑賽洛西賓在抑郁小鼠模型和臨床研究中也表現(xiàn)出快速抗抑郁的作用潛力[13-16]。由于它們作用于不同的系統(tǒng)，這似乎提示對抑郁癥的治療更像是多角度治療的結(jié)合，而不僅僅是單一的靶點(diǎn)。本文歸納了谷氨酸能速效抗抑郁藥、膽堿能受體拮抗劑、5-HT2A受體激動劑（致幻劑）速效抗抑郁藥的藥理學(xué)靶點(diǎn)研究，分析了新靶點(diǎn)的可能策略，以期對未來抗抑郁藥物研究方向有所啟示。

1 谷氨酸能速效抗抑郁藥

最為人所熟知的谷氨酸能速效抗抑郁藥是氯胺酮，也是目前市面上唯一一款速效抗抑郁藥[9]。研究表明，在抑郁癥患者的死后組織和模擬抑郁樣癥狀的嚙齒動物應(yīng)激模型中發(fā)現(xiàn)前額葉皮質(zhì)和海馬存在神經(jīng)元萎縮[17]。有趣的是，氯胺酮具有快速逆轉(zhuǎn)這些神經(jīng)元缺陷的獨(dú)特能力[18]。經(jīng)典抗抑郁藥長期給藥后也能在一定程度上影響神經(jīng)元的行為，表明突觸連接的恢復(fù)對于快速抗抑郁反應(yīng)至關(guān)重要[19]。氯胺酮是S-氯胺酮和R-氯胺酮對映異構(gòu)體的外消旋混合物，這是一種NMDA受體拮抗劑。NMDA受體由GluN1、GluN2(A-D)、GluN3(A-B)幾種亞單位按一定的組合結(jié)合而成[20-21]。Zhang等[22]通過冷凍電子顯微鏡和分子動力學(xué)模擬發(fā)現(xiàn)了S-氯胺酮與NMDA受體亞基復(fù)合物的冷凍電子顯微鏡結(jié)構(gòu)，并確定了GluN2A上的亮氨酸642、GluN1上的天冬酰胺616是與氯胺酮相互作用的關(guān)鍵位點(diǎn)，這一發(fā)現(xiàn)從結(jié)構(gòu)上顯示了氯胺酮如何與人類NMDA受體結(jié)合并作用，有利于從分子的角度去設(shè)計(jì)此類藥物。

氯胺酮的活性代謝物(2R,6R)-HNK有著與氯胺酮相似的抗抑郁作用，但缺乏氯胺酮相關(guān)的不良反應(yīng)。(2R,6R)-HNK不阻斷像氯胺酮作用的NMDA受體，而是增加了CA1投射Schaffer側(cè)支傳入物的谷氨酸釋放可能性，從而促進(jìn)α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（AMPAR）的早期和持續(xù)激活[23-25]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，通過向內(nèi)側(cè)前額葉皮層內(nèi)顯微注射抗腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）中和抗體可以阻斷(2R,6R)-HNK的抗抑郁作用。此外，向內(nèi)側(cè)前額葉皮層內(nèi)輸注位于BDNF下游的原肌球蛋白受體激酶B（TrkB）或mTORC1信號通路的抑制劑也會阻斷(2R,6R)-HNK的作用，這似乎意味著(2R,6R)-HNK對下游可塑性的調(diào)節(jié)類似于氯胺酮[26]。值得注意的是，由于(2R,6R)-HNK在臨床前測試中沒有成癮性，這可能利于其臨床應(yīng)用。

1.1 氯胺酮突觸和行為作用的細(xì)胞信號通路

氯胺酮對GABA中間神經(jīng)元的抑制是其快速抗抑郁作用所必要的[27]。該藥使用后，前額葉皮質(zhì)中GABA能中間神經(jīng)元的自發(fā)活動降低，這被認(rèn)為會導(dǎo)致谷氨酸能錐體神經(jīng)元的去抑制，從而增加這些神經(jīng)元誘發(fā)的谷氨酸釋放。釋放的谷氨酸結(jié)合并激活突觸后AMPAR，從而增強(qiáng)BDNF的釋放，激活TrkB受體，并觸發(fā)哺乳動物mTORC1機(jī)械靶點(diǎn)的突觸后激活和突觸強(qiáng)度增加[28-29]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮作用于GABA中間神經(jīng)元上的N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）亞單位GluN2B觸發(fā)快速抗抑郁作用[30]。同時氯胺酮可抑制小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層中表達(dá)生長抑素（Sst）或細(xì)小白蛋白（Pvalb）亞型的中間神經(jīng)元活性，引發(fā)樹突狀去抑制。樹突抑制不足使得錐體神經(jīng)元頂端的樹突棘出現(xiàn)更大的突觸誘導(dǎo)鈣瞬變。對GABA亞型的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，Sst中間神經(jīng)元中GluN2B的細(xì)胞特異性減少或缺失阻斷了氯胺酮的抗抑郁作用[31]。通過GluN2B敲低調(diào)控NMDAR信號后，發(fā)現(xiàn)氯胺酮的樹突狀抑制作用對額葉皮層依賴性行為和皮質(zhì)-皮質(zhì)連接有影響，這表明樹突狀去抑制和樹突狀棘中的鈣水平升高是由亞麻醉氯胺酮引起的重要局部回路改變[32]。

在生理?xiàng)l件下，突觸后膜NMDAR的通透性在靜息狀態(tài)下被Mg2+阻斷。當(dāng)受到刺激時，突觸前膜釋放的谷氨酸鹽作用于AMPAR，并增強(qiáng)其離子流，釋放Mg2+。然后大量Ca2+進(jìn)入神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞興奮性毒性和死亡[33]。有趣的是，氯胺酮作用于NMDAR，可阻斷Ca2+內(nèi)流，從而抑制真核細(xì)胞延伸因子2（eEF2）激酶，進(jìn)而阻止eEF2底物的磷酸化。這種效應(yīng)隨后導(dǎo)致BDNF的翻譯和釋放增加，從而激活蛋白質(zhì)翻譯和突觸可塑性的信號級聯(lián)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）[34]。值得注意的是，mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，受到上游信號傳導(dǎo)激活后，可通過p70S6激酶（S6K）調(diào)節(jié)包括S6核糖體亞基在內(nèi)的下游靶點(diǎn)，促進(jìn)BDNF轉(zhuǎn)錄[35]。或mTOR激活使得真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白（4E-BP）磷酸化[34]，導(dǎo)致4E-BP與真核翻譯起始因子4E（eIF4E）復(fù)合物的分離。通過磷酸化p70S6激酶和抑制4E結(jié)合蛋白來最終調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生、樹突棘生長、內(nèi)側(cè)前額葉皮層中突觸蛋白（包括GluA1、PSD95和突觸蛋白1）的水平增加[28]，導(dǎo)致神經(jīng)元的存活和突觸結(jié)構(gòu)缺陷的逆轉(zhuǎn)[33,36]。

此外，糖原合成酶激酶-3（GSK-3）也是mTOR下游傳導(dǎo)的關(guān)鍵途徑之一，并且氯胺酮給藥后可快速誘導(dǎo)GSK-3的抑制性絲氨酸磷酸化。事實(shí)上，GSK-3與mTOR參與同一途徑，被蛋白激酶B（Akt）和p70S6K磷酸化，并因此失活，這是氯胺酮快速抗抑郁作用所必需的[37-38]。在習(xí)得性無助模型中，具有阻斷GSK-3磷酸化的敲入突變的動物對氯胺酮沒有表現(xiàn)出抗抑郁樣反應(yīng)，這意味著通過自發(fā)神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成可能是開發(fā)速效抗抑郁藥的可行治療靶點(diǎn)[39-40]。同時，突觸后NMDAR主要由GluN2B組成，這些NMDAR被星形膠質(zhì)細(xì)胞中的谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1調(diào)控的低水平環(huán)境谷氨酸所激活。當(dāng)它們被抑制時，會解除對mTORC1功能的抑制，導(dǎo)致細(xì)胞可塑性級聯(lián)的激活[41]。

外側(cè)韁核突發(fā)放電也與抑郁行為有關(guān)[42]。外側(cè)韁核作為連接前腦邊緣系統(tǒng)和中腦單胺核團(tuán)的樞紐，是位于海馬下方一個小核團(tuán)，也是腦的“反獎勵中樞”，被認(rèn)為介導(dǎo)了人的大部分負(fù)面情緒，如恐懼、緊張、焦慮。外側(cè)韁核神經(jīng)元突觸前作用的增加促進(jìn)了嚙齒動物的抑郁習(xí)得性無助行為、過度放電活動和行為絕望[43]。氯胺酮的抗抑郁作用就與外側(cè)韁核有關(guān)聯(lián)，可抑制外側(cè)韁核特定神經(jīng)元群的NMDAR依賴性高頻突發(fā)放電。這種突發(fā)放電需要NMDAR和低電壓敏感的T型鈣通道（T-VSCC）參與。因此，外側(cè)韁核中NMDAR或T-VSCC的局部阻斷足以誘導(dǎo)快速的抗抑郁作用。氯胺酮能完全阻斷外側(cè)韁核神經(jīng)元的簇狀放電，進(jìn)而解除對下游單胺類獎賞腦區(qū)過度抑制，產(chǎn)生抗抑郁療效[44-46]。研究發(fā)現(xiàn)，在嚙齒動物中，GABA與谷氨酸從長程基底神經(jīng)節(jié)輸入中共同釋放，控制了外側(cè)韁核的活性。而氯胺酮對GABA與谷氨酸有調(diào)節(jié)作用，這對于確定負(fù)面生活事件對情緒和行為的影響可能很重要[42]。此外，氯胺酮治療后還可通過下調(diào)外側(cè)韁核部分默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的異常單發(fā)性功能性連接來發(fā)揮其強(qiáng)大的抗抑郁功效[47]。

1.2 氯胺酮作用中的BDNF-TrKB級聯(lián)

BDNF是大腦和周圍組織中表達(dá)的微小蛋白質(zhì)，可調(diào)節(jié)神經(jīng)元功能的幾個關(guān)鍵方面，包括神經(jīng)發(fā)生、突觸可塑性和神經(jīng)保護(hù)[48]。BDNF與TrKB的結(jié)合導(dǎo)致受體細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中酪氨酸殘基的二聚化和自磷酸化，進(jìn)而誘導(dǎo)磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的激活，或誘導(dǎo)有絲分裂原激活蛋白激酶-絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MEKMAPK/ERK）信號通路的激活。這兩條途徑通過激活mTORC1、cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）的表達(dá)來驅(qū)動蛋白質(zhì)翻譯、突觸連接和神經(jīng)發(fā)生[49]。研究發(fā)現(xiàn)，R-氯胺酮通過ERK激活增加了原代小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物中核受體結(jié)合蛋白1（NRBP1）、CREB的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)了BDNF的表達(dá)。這些數(shù)據(jù)表明，在含有R-氯胺酮的小膠質(zhì)細(xì)胞中存在一種新的ERK-NRBP1-CREB-BDNF通路[50]。此外，氯胺酮給藥后能直接與TrKB結(jié)合，從而促進(jìn)TrKB的突觸定位及其被BDNF激活[51]。

在突觸調(diào)節(jié)層面，正五聚蛋白2（Narp）是BDNF的直接轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)。(2R,6R)-HNK給藥會增加AMPAR激活、BDNF表達(dá)和下游TrKB受體的激活，導(dǎo)致Narp表達(dá)增加，促進(jìn)神經(jīng)元遷移和樹突狀神經(jīng)突生長。然而，BDNF急性戒斷會導(dǎo)致Narp下調(diào)[52-53]。研究發(fā)現(xiàn)，BDNF的下游轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子甲基CpG結(jié)合蛋白2（MeCP2）的磷酸化（pMeCP2）也誘導(dǎo)了氯胺酮在小鼠中的抗抑郁作用[54]。MeCP2最初被鑒定為一種與甲基化CpG位點(diǎn)結(jié)合并與其他轉(zhuǎn)錄復(fù)合物相互作用的蛋白質(zhì)。該蛋白通過絲氨酸421的磷酸化激活，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞中BDNF的mRNA和蛋白質(zhì)下調(diào)[55]。此外，Nrf2也通過激活BDNF、抑制MeCP2的表達(dá)在小鼠中顯示出速效抗抑郁藥樣作用。在慢性社會挫敗應(yīng)激小鼠模型中，內(nèi)側(cè)前額葉皮層和海馬體中Nrf2和BDNF的蛋白質(zhì)水平低于對照和慢性社會挫敗應(yīng)激彈性小鼠。相比之下，慢性社會挫敗應(yīng)激敏感小鼠中MeCP2水平高于對照和慢性社會挫敗應(yīng)激彈性小鼠[56-57]。此外，在小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，急性氯胺酮治療后30 min，pMeCP2水平?jīng)]有變化，但在第7天增加。然而，這一現(xiàn)象只在海馬中發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)側(cè)前額葉皮層中沒有觀察到pMeCP2水平的顯著變化，表明氯胺酮介導(dǎo)的pMeCP2表達(dá)變化是區(qū)域特異性的，而不是全局性的[58]?？傊@些結(jié)果表明pMeCP2是氯胺酮給藥后長期調(diào)節(jié)突觸強(qiáng)度所必需的，即pMeCP2和相關(guān)突觸可塑性是氯胺酮抗抑郁作用的重要決定因素。

盡管一些研究表明抑郁癥患者腦中BDNF水平因損傷或炎癥等相關(guān)事件下降，并在給藥后恢復(fù)正常，但許多其他研究（包括基因關(guān)聯(lián)研究）未能顯示BDNF與情緒障礙間的一致關(guān)系[59]。與此同時，血清BDNF水平個體間和個體內(nèi)差異也阻礙了其作為抑郁癥診斷標(biāo)志物的使用[60]，有待進(jìn)一步突破。

1.3 突觸中的腺苷A1受體

據(jù)報道，睡眠剝奪療法通過激活星形膠質(zhì)細(xì)胞中的腺苷A1受體產(chǎn)生快速抗抑郁效果，并且全身給予腺苷A1受體拮抗劑已被證實(shí)可以抵消氯胺酮和(2R,6R)-HNK的抗抑郁樣作用[61]。腺苷A1受體幾乎只在神經(jīng)末梢表達(dá)，通過Homer1a調(diào)節(jié)突觸可塑性。Homer1a是一種突觸蛋白，其上調(diào)產(chǎn)生快速抗抑郁樣作用[62]。當(dāng)在內(nèi)側(cè)前額葉皮層中敲除Homer1a時，腺苷A1受體的上調(diào)和睡眠剝奪療法的抗抑郁作用受到抑制[63]。此外，過量的谷氨酸引起的神經(jīng)毒性可能與抑郁癥有關(guān)。Lazarevic等[64]將氯胺酮局部應(yīng)用于腹側(cè)和背側(cè)腦室下或前緣前額葉皮質(zhì)，發(fā)現(xiàn)給藥后可立即降低細(xì)胞外谷氨酸水平，并激活A(yù)MPAR。AMPAR的激活與突觸后誘發(fā)的腺苷釋放有關(guān)，而腺苷釋放反過來可能逆行作用于突觸前定位的腺苷A1受體，并抑制谷氨酸釋放。

1.4 代謝型谷氨酸（mGlu）受體

內(nèi)側(cè)前額葉皮層內(nèi)的代謝性谷氨酸受體被認(rèn)為是速效抗抑郁藥治療的希望治療靶點(diǎn)[65-66]。在靶向代謝性谷氨酸受體的抗抑郁藥物中，正構(gòu)mGlu2/3拮抗劑是抗抑郁藥開發(fā)的最有前途的化合物[67]。mGluR2、mGluR3是II組mGluR家族的成員，它們的激活可抑制谷氨酸從突觸前神經(jīng)末梢釋放。此外，mGlu2/3受體拮抗劑表現(xiàn)出快速和持續(xù)的抗抑郁藥樣作用類似于氯胺酮在嚙齒動物中的作用[68]。在慢性社會挫敗應(yīng)激模型中研究mGlu2/3受體拮抗劑TP0178894與艾司西酞普蘭的抗抑郁樣作用時發(fā)現(xiàn)，TP0178894在慢性社會挫敗應(yīng)激模型中顯示出速效和持續(xù)抗抑郁藥樣作用，就像氯胺酮一樣[69-70]。此外，在一些嚙齒動物模型中，mGlu2/3受體拮抗劑LY341495的急性給藥也通過類似于氯胺酮的作用機(jī)制發(fā)揮抗抑郁樣作用。特殊的是，在不可預(yù)知性慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁癥動物模型中，長期給予LY341495引發(fā)海馬mTORC1信號傳導(dǎo)的激活和下游相關(guān)因子表達(dá)，表明LY341495的長期抗抑郁作用與海馬mTORC1信號傳導(dǎo)有關(guān)[71]。盡管已有臨床前證據(jù)表明作用于代謝型谷氨酸受體的藥物對抑郁癥有療效，但仍缺乏對這種靶點(diǎn)具體機(jī)制的深入探索，而這可能為開發(fā)新的個性化方法來緩解抑郁癥、促進(jìn)壓力彈性開辟一條途徑[72-73]。

1.5 L型電壓門控鈣離子通道

電壓門控鈣離子通道是通過膜電位去極化激活的跨膜蛋白[74]。L型鈣通道作為3種電壓門控鈣通道之一，通過激活電壓門控鈣通道，在增強(qiáng)谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性中起著關(guān)鍵作用[75]。在突觸前膜中，L型電壓門控Ca2+通道表達(dá)的總體增加可誘導(dǎo)谷氨酸的釋放[76]。某研究評估了慢性束縛應(yīng)激后大鼠海馬體中關(guān)鍵激酶和轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化和表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)藥物治療后慢性束縛應(yīng)激大鼠L型鈣通道蛋白水平、鈣電流幅度顯著增加[77]。此外，抑郁模型小鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中會展現(xiàn)出抑郁樣行為，氯胺酮給藥后該抑郁樣行為會消失或減弱。如果L型鈣通道拮抗劑預(yù)處理抑郁模型小鼠，再給予氯胺酮，小鼠仍然表現(xiàn)出抑郁樣行為。同樣，研究發(fā)現(xiàn)由氯胺酮給藥導(dǎo)致的BDNF釋放增加可被AMPAR阻滯劑或L型鈣通道拮抗劑阻斷[78]。

對氯胺酮給藥后持續(xù)作用的研究中發(fā)現(xiàn)，Kcnq2基因是腹側(cè)海馬谷氨酸能神經(jīng)元中氯胺酮作用的重要下游調(diào)節(jié)因子[79]。NMDAR抑制或AMPAR功能增加可導(dǎo)致L型鈣通道（L-VDCC）活性增加，細(xì)胞內(nèi)鈣水平升高。然而，Kcnq2mRNA的轉(zhuǎn)錄調(diào)控是通過Akap5-CaM-CaN復(fù)合物實(shí)現(xiàn)的。重要的是，Kcnq2的作用是氯胺酮特異性的，不能調(diào)節(jié)對經(jīng)典抗抑郁藥的反應(yīng)[80]。此外，Jin等[81]還發(fā)現(xiàn)L型電壓門控鈣離子通道是Ahnak/p11/Anxa2復(fù)合物的效應(yīng)子，揭示了參與控制抑郁行為的新型分子連接。

2 膽堿能受體拮抗劑

東莨菪堿是一種膽堿受體拮抗劑，能產(chǎn)生快速而強(qiáng)大的抗抑郁反應(yīng)[82]。東莨菪堿給藥后增加了前額葉皮質(zhì)中V層錐體神經(jīng)元中脊柱突觸的數(shù)量和功能，其抗抑郁作用與mTORC1信號傳導(dǎo)有關(guān)，類似于NMDA受體拮抗劑[83]。研究表明，慢性束縛應(yīng)激減少了腹外側(cè)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中的谷氨酸能傳遞，誘發(fā)抑郁樣行為。腹腔注射東莨菪堿逆轉(zhuǎn)了上述作用，而向腹外側(cè)中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)內(nèi)顯微注射L型電壓依賴性鈣通道阻斷劑、TrKB受體拮抗劑、mTORC1抑制劑和AMPAR拮抗劑可阻止東莨菪堿誘導(dǎo)的抗抑郁樣作用[84-85]。此外，在慢性應(yīng)激模型中發(fā)現(xiàn)，單次低劑量東莨菪堿給藥通過毒蕈堿M1受體-SKC（小電導(dǎo)鈣激活鉀通道）途徑介導(dǎo)其抗抑郁作用[85]。眾所周知，內(nèi)側(cè)前額葉皮層中M1 AChR亞型對東莨菪堿的行為和mTORC1信號調(diào)節(jié)起著重要作用，并且內(nèi)側(cè)前額葉皮層中的GABA能中間神經(jīng)元和谷氨酸能中間神經(jīng)均可表達(dá)M1 AChR。東莨菪堿抗抑郁作用的初始細(xì)胞觸發(fā)因素是抑制內(nèi)側(cè)前額葉皮層中的GABA能中間神經(jīng)元，從而導(dǎo)致突觸可塑性的活動依賴性增加[86]。在小鼠中，病毒介導(dǎo)的內(nèi)側(cè)前額葉皮層中GABA能神經(jīng)元中M1 AChR的敲低可減弱東莨菪堿的抗抑郁樣作用。進(jìn)一步研究表明，敲除M1 AChR對生長抑素中間神經(jīng)元的抑制作用也阻斷了東莨菪堿的作用[87]。

然而，使用東莨菪堿治療抑郁癥的一個突出缺點(diǎn)是它對認(rèn)知的有害影響，特別是因?yàn)檫@種影響可能會加劇抑郁癥本身發(fā)生的認(rèn)知缺陷。新型毒蕈堿拮抗劑CJ2100在減少強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)中的不動性方面與東莨菪堿一樣有效。然而，在同等或更大的劑量下，通過認(rèn)知相關(guān)行為的分析發(fā)現(xiàn)它的破壞性比東莨菪堿小得多[88]。同時，無效劑量的東莨菪堿和III組代謝性谷氨酸受體拮抗劑CPPG對小鼠抑郁和焦慮相關(guān)行為也有顯著改善，表明東莨菪堿和CPPG的聯(lián)合給藥是未來抑郁癥治療的可能希望靶點(diǎn)[89]。不幸的是，最近的臨床研究結(jié)果顯示東莨菪堿對難治性抑郁癥的療效與安慰劑相比沒有顯著差異[90-91]。盡管臨床試驗(yàn)的結(jié)果出現(xiàn)了差異化，但關(guān)于東莨菪堿有效性和抗抑郁靶點(diǎn)的研究仍然值得進(jìn)一步探索。

3 5-HT2A受體激動劑（致幻劑）

經(jīng)典致幻劑包括賽洛西賓、麥角酸二乙酰胺、死藤水等，它們都是5-HT2A受體的激動劑[92-93]。近年來，越來越多的研究開始支持迷幻藥用于抑郁癥的治療[94-96]。其中致幻劑賽洛西賓已被美國食品藥品管理局指定為治療抵抗性抑郁癥的“突破性療法”[97]。在支持性心理治療的背景下，藥物聯(lián)合賽洛西賓治療抑郁癥是有效的[14]。如通過與經(jīng)典抗抑郁藥氟西汀的II期雙盲隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)賽洛西賓具有較好的優(yōu)勢[98]。此外，1項(xiàng)涉及難治性抑郁癥受試者的II期試驗(yàn)中，臨床試驗(yàn)結(jié)果也顯示了賽洛西賓治療抑郁癥的有利性[99]。在難治性抑郁癥患者中，抑郁癥狀在大劑量治療后1周、3個月時明顯緩解，焦慮和快感缺乏的癥狀也得到顯著和持續(xù)改善[100]。事實(shí)上，賽洛西賓輔助治療的實(shí)質(zhì)性抗抑郁作用可能在某些患者急性干預(yù)后持續(xù)長達(dá)12個月[101]。

研究表明，致幻劑通常通過調(diào)節(jié)額葉-顳葉-頂葉-枕葉皮層的大腦活動來促進(jìn)積極情緒[102]。與海馬體相比，賽洛西賓誘導(dǎo)的神經(jīng)可塑性相關(guān)基因表達(dá)偏向前額葉皮層[103]。最初認(rèn)為，賽洛西賓誘導(dǎo)的谷氨酸能突觸活性的增加是由于刺激位于谷氨酸能丘腦皮質(zhì)傳入纖維上的突觸前5-HT2A受體引起的[104]。然而，后續(xù)的研究表明，對前額葉皮質(zhì)深層錐體細(xì)胞亞群的突觸后5-HT2A受體的刺激增加了谷氨酸能復(fù)發(fā)網(wǎng)絡(luò)的活性。其結(jié)果是以AMPA、NMDA兩種方式刺激大腦神經(jīng)可塑性，從而增加前扣帶回皮層和內(nèi)側(cè)前額葉皮層中轉(zhuǎn)錄因子c-Fos的表達(dá)和前額葉皮層BDNF的表達(dá)[93,105-106]。賽洛西賓能誘導(dǎo)持續(xù)性突觸增加和5-HT2A受體密度急劇降低，這可能是賽洛西賓產(chǎn)生抗抑郁作用的重要因素[107]。此外，Kim等[108]通過冷凍電子顯微鏡確定了5-HT2A受體與25-CN-NBOH（一種原型致幻劑）結(jié)合的活性狀態(tài)結(jié)構(gòu)，還獲得了5-HT2A受體與抑制素偏向配體麥角酸二乙酰胺或反向激動劑甲硫氨酸復(fù)合的X射線晶體結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)揭示了負(fù)責(zé)5-HT2A受體-Gαq蛋白相互作用的決定因素和參與活性態(tài)轉(zhuǎn)變的構(gòu)象重排。這些發(fā)現(xiàn)可能會加速挖掘更具選擇性的藥物來治療各種神經(jīng)精神障礙。Hesselgrave等[109]利用5-HT2A/2C拮抗劑酮色林預(yù)處理均無法預(yù)防對賽洛西賓的行為和電生理反應(yīng)，這可能意味著賽洛西賓的抗抑郁樣行為和突觸作用獨(dú)立于5-HT2A受體激活。

迷幻劑的抗抑郁作用長期吸引著人們的關(guān)注。Lindsay等[110]還設(shè)計(jì)了一種非致幻的伊博格堿類似物tabernanthalog，并在嚙齒動物中發(fā)現(xiàn)該藥物可促進(jìn)結(jié)構(gòu)神經(jīng)可塑性，從而產(chǎn)生抗抑郁藥樣作用。這項(xiàng)工作表明通過修飾迷幻化合物可能得到更具治療潛力且安全的非致幻抗抑郁藥物。

4 結(jié)語與展望

傳統(tǒng)抗抑郁藥的抗抑郁功效是偶然發(fā)現(xiàn)的，這期間不斷發(fā)現(xiàn)新的作用靶點(diǎn)和新的藥物，但基本都作用于單胺能系統(tǒng)?；趩伟纺艿淖饔脵C(jī)制形成了半個多世紀(jì)來抗抑郁藥物開發(fā)的基礎(chǔ)，而單胺類藥物存在的治療缺陷推動了新藥開發(fā)和持續(xù)研究的需求。在發(fā)現(xiàn)亞麻醉氯胺酮具有快速、強(qiáng)效和持續(xù)的抗抑郁作用后，抗抑郁作用機(jī)制及其起效所需的延遲時間被重新考慮。常規(guī)抗抑郁藥與快速起效的抗抑郁藥（氯胺酮、致幻劑、東莨菪堿等）均在不同程度上參與了可塑性相關(guān)機(jī)制，恢復(fù)了被認(rèn)為在抑郁癥中受損大腦區(qū)域的神經(jīng)元完整性。這些過程涉及AMPAR的激活、增加BDNF的釋放以及TrkB受體的激活等途徑。

近年來不少研究專注于速效抗抑郁藥作用的靶點(diǎn)和相關(guān)新結(jié)構(gòu)抗抑郁藥物的研發(fā)。以氯胺酮為首的速效抗抑郁藥的作用靶點(diǎn)研究目前已經(jīng)取得相當(dāng)?shù)倪M(jìn)展，如氯胺酮作用于L型鈣通道中的新發(fā)現(xiàn)，對突觸中腺苷A1受體、代謝型谷氨酸受體靶點(diǎn)的作用等。這些途徑的復(fù)雜關(guān)聯(lián)對識別新藥開發(fā)的單個可操作靶點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)，但用單一化合物靶向一種以上的途徑可能是有利的。雖然需要更多的神經(jīng)回路和相關(guān)分子機(jī)制的細(xì)節(jié)，但理性藥物開發(fā)的大門似乎已經(jīng)打開。值得注意的是，致幻劑在臨床研究中展現(xiàn)出強(qiáng)大的抗抑郁功效，而當(dāng)非致幻的伊博格堿類似物tabernanthalog能產(chǎn)生類似的抗抑郁效果時，不由得讓人想到，是否致幻劑產(chǎn)生的抗抑郁作用能與致幻效果劃分開來？顯然，這還需要更多的研究以進(jìn)行驗(yàn)證。需要對抑郁癥的病理生理學(xué)和快速抗抑郁作用機(jī)制有更好的理解，這將推動治療抑郁癥的新型有效藥物療法的發(fā)展。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突