雷公藤甲素防治卵巢癌的作用機(jī)制研究進(jìn)展

楊麗慧，張培*，李秀偉

1.邢臺(tái)醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，河北 邢臺(tái) 054000

2.石家莊市欒城人民醫(yī)院 婦科，河北 石家莊 051430

卵巢癌是第2大普遍存在的婦科惡性腫瘤，具有較高死亡率，大多數(shù)患者通常診斷時(shí)已發(fā)展為晚期，臨床缺乏有效的篩查策略[1]?；熓锹殉舶┲饕委熓侄蝃2]。盡管卵巢癌治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但大多數(shù)患者會(huì)發(fā)生化療耐藥性，可能導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移，因此尋求有效治療方案仍有待解決[3]。雷公藤甲素又名雷公藤內(nèi)酯醇、雷公藤內(nèi)酯，是從雷公藤中提取的天然活性二萜類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗類風(fēng)濕、抗老年癡呆、免疫抑制等多種藥理活性[4]。雷公藤甲素可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、降低卵巢癌侵襲力、降低卵巢癌對(duì)順鉑耐藥性、調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞周期、增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答、改變腫瘤微環(huán)境發(fā)揮多途徑防治卵巢癌。本文歸納了雷公藤甲素防治卵巢癌的作用機(jī)制，為卵巢癌的臨床治療提供依據(jù)。

1 抑制卵巢癌腫瘤細(xì)胞增殖

1.1 直接抑制卵巢癌細(xì)胞增殖

鄒黨華等[5]使用小劑量雷公藤甲素治療大鼠卵巢上皮性腺癌，0.025、0.05、0.1 mg/kg雷公藤甲素能顯著降低體內(nèi)卵巢瘤的質(zhì)量，顯著提高抑瘤率，發(fā)揮良好抗卵巢癌作用。Liu等[6]將雷公藤甲素用于人卵巢癌SKOV3細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)0.25～50 μg/mL雷公藤甲素對(duì)SKOV3細(xì)胞抑制率呈良好線性關(guān)系，將雷公藤甲素制作外泌體用于治療荷瘤大鼠，發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素外泌體可靶向作用于大鼠腫瘤部位，顯著降低卵巢癌質(zhì)量和體積，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞凋亡，表明雷公藤甲素可顯著抑制SKOV3細(xì)胞的增殖。

1.2 抑制核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路的激活

人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）屬于表皮生長(zhǎng)因子受體家族，能激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、Ras/Raf/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等多種信號(hào)通路，促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[7]。NF-κB信號(hào)通路可靶向激活HER2通路，誘導(dǎo)HER2基因表達(dá)，繼而激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）/p7026K途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、生存[8]。Ou等[9]研究雷公藤甲素用于卵巢癌細(xì)胞SKOV-3、荷瘤小鼠，6.25、12.5、25、50、100 nmol/L雷公藤甲素能促使SKOV-3細(xì)胞中HER2蛋白、基因表達(dá)水平顯著減低，還能降低p-PI3K、p-Akt、p-HER2、p-ERK蛋白的表達(dá)，假定NF-κB為主要結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)果顯示，NF-κB與HER-2存在相關(guān)性，雷公藤甲素可通過降低NF-κB提高tpll誘導(dǎo)的HER2啟動(dòng)子活性降低；在荷瘤大鼠的實(shí)驗(yàn)中，雷公藤甲素能顯著降低裸鼠平均腫瘤體積，通過抑制異種移植組織中HER2、Ki-67過表達(dá)。結(jié)果證實(shí)，雷公藤甲素能通過靶向抑制NF-κB的激活降低HER2的表達(dá)，發(fā)揮抗卵巢癌作用。

2 促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞凋亡

2.1 調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞瘤2/B淋巴細(xì)胞瘤相關(guān)X蛋白（Bcl-2/Bax）的表達(dá)

細(xì)胞凋亡是調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞活力的重要機(jī)制，Bax可促使線粒體膜形成膜轉(zhuǎn)移復(fù)合物，促進(jìn)線粒體膜轉(zhuǎn)換孔開放，激活下游半胱天冬酶（Caspase）、細(xì)胞色素C以促進(jìn)細(xì)胞凋亡；Bcl-2為抗凋亡因子，能拮抗Bax的功能，阻止細(xì)胞凋亡[10]。郭慧[11]將雷公藤甲素用于卵巢癌SKOV-3細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)10、20、40、80 nmol/L雷公藤甲素可以時(shí)間和濃度相關(guān)性降低SKOV-3細(xì)胞活力，提高Bax基因和降低Bcl-2基因表達(dá)，濃度相關(guān)性促進(jìn)Beclin-1基因、LC3-II/LC3-1水平，證實(shí)雷公藤甲素可通過調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax的表達(dá)促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗卵巢癌作用。張雪梅等[12]將雷公藤甲素干預(yù)卵巢癌細(xì)胞株A2780，發(fā)現(xiàn)0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、25、50、100 mg/L雷公藤甲素呈濃度相關(guān)性降低A2780細(xì)胞的水平，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，顯著提高細(xì)胞凋亡率，證實(shí)雷公藤甲素可通過促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞凋亡增強(qiáng)順鉑抗卵巢癌的活性。

2.2 促進(jìn)Caspase-3的表達(dá)

Caspase-3屬于半胱氨酸蛋白酶家族，通過切割一系列關(guān)鍵細(xì)胞蛋白促使細(xì)胞凋亡途徑，而存活素是細(xì)胞凋亡抑制劑（IAP）的成員，抑制半胱天冬酶激活，線粒體促凋亡蛋白（Smac）是通過與細(xì)胞凋亡相關(guān)抑制劑結(jié)合激活半胱天冬酶的蛋白質(zhì)，存活素的負(fù)調(diào)節(jié)和Smac的正調(diào)節(jié)通過促使Caspase-3的表達(dá)以促使SKOV3/DDP細(xì)胞凋亡[13]。1項(xiàng)雷公藤甲素用于人上皮性卵巢癌SKOV3/DDP細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，8 ng/mL雷公藤甲素能顯著抑制SKOV3/DDP細(xì)胞的遷移和侵襲，顯著提高細(xì)胞凋亡率，促進(jìn)Caspase-3、Smac等促細(xì)胞凋亡蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2、MMP-9水平，顯著降低存活素水平，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）相關(guān)蛋白CD31、CD105水平，證實(shí)雷公藤甲素可通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡來抑制上皮性卵巢癌的生長(zhǎng)[14]。顧江紅等[15]研究結(jié)果證實(shí)，20、40、80 ng/mL雷公藤甲素呈濃度和時(shí)間相關(guān)性抑制CAOV-3細(xì)胞的生長(zhǎng)，能促使卵巢癌腫瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)改變，強(qiáng)效誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)Caspase-3蛋白的表達(dá)，表明雷公藤甲素可通過上調(diào)Caspase-3的表達(dá)誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞的凋亡。1項(xiàng)雷公藤甲素用于人上皮性卵巢癌SKOV3/DDP細(xì)胞建立的卵巢癌大鼠實(shí)驗(yàn)中，0.15 mg/kg雷公藤甲素能顯著抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制PI3K、Akt過表達(dá)，顯著降低大鼠腫瘤的體積和質(zhì)量，提高細(xì)胞凋亡的數(shù)量，增加促凋亡蛋白Caspase-3，降低凋亡抑制蛋白（存活素、VEGF和MMP-2）的表達(dá)，證實(shí)雷公藤甲素促進(jìn)Caspase-3表達(dá)以促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤生長(zhǎng)[16]。Westfall等[17]將雷公藤甲素用于人卵巢癌細(xì)胞建立的荷瘤裸鼠，結(jié)果0.15 mg/kg雷公藤甲素治療10 d可顯著降低癌細(xì)胞存活力，提高腫瘤組織中Caspase-3蛋白的表達(dá)水平，降低腫瘤生長(zhǎng)的SEAP值，延長(zhǎng)小鼠的生成期，結(jié)果證實(shí)，雷公藤甲素可通過促進(jìn)Caspase-3表達(dá)以誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞凋亡。

2.3 促進(jìn)Caspase-7的表達(dá)

Caspase-7參與細(xì)胞凋亡途徑，通過Caspase切割活化，分裂成異源二聚體，發(fā)揮促凋亡作用[18]。胡輝等[19]將雷公藤甲素用于人卵巢癌細(xì)胞株人卵巢癌耐順鉑細(xì)胞株（COC1/DDP）的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，3、10、50 ng/mL雷公藤甲素呈濃度相關(guān)性顯著抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，提高惡性腫瘤的抑制率，促使線粒體增多、微絨毛消失、細(xì)胞膜皺縮、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張等細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)變化，將細(xì)胞阻止在G0/G1期，影響細(xì)胞的有絲分裂，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與雷公藤甲素促進(jìn)Caspase-7蛋白的表達(dá)有關(guān)。

2.4 調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路

PI3K/Akt參與卵巢癌的病理進(jìn)程，在腫瘤組織中呈高表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，提高細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移力，在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用[20]。劉斐等[21]使用雷公藤甲素聯(lián)合紫杉醇干預(yù)人上皮性卵巢癌細(xì)胞COC1/DDP，結(jié)果10 ng/mL雷公藤甲素能提高紫杉醇對(duì)COC1/DDP的增殖抑制率，促使細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞核碎裂、固縮、細(xì)胞質(zhì)空泡形成等細(xì)胞形態(tài)改變，顯著提高凋亡細(xì)胞數(shù)，降低腫瘤組織中p-Akt、p-GSK3β的水平，結(jié)果表明雷公藤甲素通過抑制PI3K/Akt/GSK3β信號(hào)通路活化促進(jìn)細(xì)胞凋亡。白俊等[22]使用雷公藤甲素干預(yù)卵巢癌雌鼠的原代顆粒細(xì)胞，0.1、0.5、1、5、10、20、40、80 μmol/L雷公藤甲素能呈劑量相關(guān)性抑制卵巢顆粒細(xì)胞的增殖，顯著抑制LC3-I、p62的表達(dá)，促進(jìn)LC3-II、beclin1的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞的自噬時(shí)間，經(jīng)100 nmol/L雷公藤甲素處理12 h后，可進(jìn)一步抑制p-PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白的表達(dá)，結(jié)果表明，雷公藤甲素可通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞自噬。Hu等[23]對(duì)將雷公藤甲素用于人上皮性卵巢癌COC1/DDP細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，1～100 ng/mL雷公藤甲素對(duì)COC1/DDP細(xì)胞的抑制率呈濃度相關(guān)性升高，促使細(xì)胞發(fā)生凋亡的形態(tài)學(xué)改變，經(jīng)0.025、0.05、0.1 mg/kg雷公藤甲素治療后，大鼠的血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-2的水平顯著降低，呈濃度相關(guān)性降低腫瘤質(zhì)量、提高腫瘤抑制率，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞凋亡，降低p-PI3K、p-Akt、p-GSK3β的水平，進(jìn)而提高卵巢癌細(xì)胞對(duì)DDP的敏感性，結(jié)果證實(shí)雷公藤甲素可通過PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞凋亡，降低卵巢癌對(duì)順鉑的耐藥性。

2.5 抑制Hippo/yap/TAZ信號(hào)通路

Hippo參與惡性腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期，通過激活下游yap、TAZ轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)卵巢癌惡性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移[24]。黃根華等[25]使用雷公藤甲素-聚乙烯亞胺-環(huán)糊精復(fù)合物干預(yù)耐順鉑人卵巢癌細(xì)胞SKOV3/DDP，發(fā)現(xiàn)2、3、4、5、6 μg/mL雷公藤甲素呈劑量相關(guān)性增加對(duì)SKOV3/DDP細(xì)胞的毒性，顯著促進(jìn)SKOV3/DDP細(xì)胞凋亡，降低細(xì)胞的遷移能力和侵襲能力，抑制TAZ、yap、Hippo基因、蛋白的表達(dá)，結(jié)果證實(shí)，雷公藤甲素可通過抑制Hippo/yap/TAZ信號(hào)通路促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞凋亡。

2.6 抑制Janus激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3/髓樣細(xì)胞白血病-1（JAK2/STAT3/Mcl-1）信號(hào)通路

JAK2/STAT3參與腫瘤生長(zhǎng)和化療耐藥，STAT3活化可上調(diào)Mcl-1表達(dá)，導(dǎo)致卵巢癌腫瘤細(xì)胞自噬抑制[26]。Zhong等[27]證實(shí)雷公藤甲素用于SKOV3/DDP細(xì)胞時(shí)，25、50、100 nmol/L雷公藤甲素能促使SKOV3/DDP細(xì)胞的LC3、p62的表達(dá)，增強(qiáng)細(xì)胞自噬，提高細(xì)胞中活性氧水平，提示雷公藤甲素可通過抑制JAK2/STAT3/Mcl-1信號(hào)通路促使細(xì)胞凋亡。

2.7 調(diào)節(jié)熱休克蛋白（HSP）-27、HSP-70的表達(dá)

HSP-27、HSP-70參與卵巢癌腫瘤細(xì)胞的存活，能提高細(xì)胞的耐熱能力，是臨床治療惡性腫瘤的常用靶點(diǎn)[28]。Cai等[29]研究證實(shí)，4、8、16 μmol/L雷公藤甲素可呈濃度相關(guān)性抑制卵巢癌HO-8910、A2780、SKOV-3細(xì)胞的生長(zhǎng)，顯著下調(diào)HSP-27、HSP-70基因的表達(dá)，提高腫瘤的細(xì)胞凋亡率，證實(shí)雷公藤甲素可通過調(diào)節(jié)HSP-27、HSP-70的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗卵巢癌作用。

3 降低卵巢癌侵襲力

MMP-7、MMP-19在卵巢癌中呈高表達(dá)，能改變細(xì)胞膜的通透性，進(jìn)一步增強(qiáng)癌細(xì)胞在膜間運(yùn)動(dòng)，提高細(xì)胞的侵襲力和運(yùn)動(dòng)[30]。Zhao等[31]使用雷公藤甲素干預(yù)卵巢癌A2780、SKOV-3細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)15 nmol/L雷公藤甲素能顯著抑制A2780、SKOV-3細(xì)胞的侵襲力，顯著抑制卵巢癌細(xì)胞中MMP-7、MMP-19的水平，抑制E-cadherin蛋白和基因的表達(dá)，證實(shí)雷公藤甲素可通過抑制MMP-7、MMP-19的表達(dá)降低卵巢癌細(xì)胞的侵襲和遷移。

4 降低卵巢癌對(duì)順鉑耐藥性

4.1 抑制低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）通路

HIF-1α能介導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞低氧反應(yīng)的核轉(zhuǎn)錄因子，參與細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移，能促進(jìn)VEGF、MMP-2的表達(dá)，促使腫瘤血管化，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲能力[32]。1項(xiàng)雷公藤甲素干預(yù)SKOV3/DDP的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，10 ng/mL雷公藤甲素能顯著降低SKOV3/DDP細(xì)胞中HIF-1α的表達(dá)，抑制作用與HIF-1α干擾質(zhì)粒相似，還能進(jìn)一步降低細(xì)胞中VEGF、可溶性耐藥相關(guān)鈣結(jié)合蛋白（Sorcin）、MMP-2蛋白的表達(dá)，增加凋亡細(xì)胞數(shù)，結(jié)果提示雷公藤甲素通過抑制HIF-1α通路逆轉(zhuǎn)卵巢癌細(xì)胞的耐藥性，提高抗卵巢癌作用[33]。

4.2 抑制己糖激酶2（HK2）的表達(dá)

HK2是葡萄糖磷酸化的調(diào)控因子，能促使線粒體內(nèi)氧化磷酸化，與糖酵解結(jié)合增強(qiáng)順鉑引導(dǎo)的自噬，促使卵巢癌對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性[34]。Wang等[35]將雷公藤甲素干預(yù)卵巢癌A2780/CP70細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)100 nmol/L雷公藤甲素能抑制A2780/CP70細(xì)胞的細(xì)胞活力，提高卵巢癌細(xì)胞株凋亡，耐順鉑的A2780/CP70細(xì)胞中HK2呈高表達(dá)，雷公藤甲素可促使HK2的表達(dá)降低，可見雷公藤甲素可通過上調(diào)HAS-miR-6751的表達(dá)以抑制HK2的表達(dá)，降低卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性，

4.3 下調(diào)集落刺激因子-1（CSF-1）、Sorcin的表達(dá)

CSF-1能刺激單核-吞噬細(xì)胞家族，在卵巢癌腫瘤細(xì)胞中異常過表達(dá)，耐藥細(xì)胞可進(jìn)一步促進(jìn)CSF-1的表達(dá)[36]。Sorcin與卵巢癌多藥耐藥相關(guān)，可改變細(xì)胞內(nèi)鈣環(huán)境，降低敏感細(xì)胞鈣離子濃度[37]。Hu等[38]將雷公藤甲素用于SKOV3、SKOV3/DDP細(xì)胞中，10 nmol/L雷公藤甲素能顯著降低CSF-1、Sorcin的水平，降低腫瘤的腫瘤的體積，促使腫瘤細(xì)胞凋亡，降低腫瘤細(xì)胞中MMP-2、VEGF的表達(dá)，結(jié)果證實(shí)，雷公藤甲素可通過下調(diào)CSF-1、Sorcin的表達(dá)以降低卵巢癌對(duì)順鉑的耐藥性，提高抗瘤活性。

5 調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞周期

惡性腫瘤在有絲分裂過程中會(huì)形成紡錘絲和紡錘體，進(jìn)入細(xì)胞周期G2/M期，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞分裂和增殖[39]。朱四紅等[40]將雷公藤甲素聯(lián)合紫杉醇干預(yù)COC1/DDP，10 ng/mL雷公藤甲素聯(lián)合紫杉醇抑制COC1/DDP生長(zhǎng)的效果明顯優(yōu)于二者單獨(dú)使用的效果，進(jìn)一步促使細(xì)胞發(fā)生超微結(jié)構(gòu)損傷，提高細(xì)胞周期G2/M期的比例，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞凋亡，結(jié)果證實(shí)雷公藤甲素可通過調(diào)節(jié)卵巢癌的細(xì)胞周期以阻止腫瘤細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。Li等[41]使用雷公藤甲素干預(yù)卵巢癌細(xì)胞和體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，卵巢癌細(xì)胞A2780、SKOV-3在200 nmol/L雷公藤甲素干預(yù)下細(xì)胞存活率呈線性下降，抑制作用表現(xiàn)出濃度相關(guān)性，能促使A2780、SKOV-3細(xì)胞阻滯于S期，100 nmol/L雷公藤甲素可現(xiàn)在降低A2780、SKOV-3細(xì)胞的侵襲能力，200 nmol/L雷公藤甲素有助于降低荷瘤小鼠的平均腫瘤質(zhì)量和體積，結(jié)果證實(shí)，雷公藤甲素可通過調(diào)節(jié)卵巢癌腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期抑制卵巢生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

6 增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答

卵巢癌發(fā)展至中晚期，機(jī)體內(nèi)存在腫瘤免疫應(yīng)答紊亂，易出現(xiàn)惡性腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，進(jìn)而導(dǎo)致惡性腫瘤迅速生長(zhǎng)[42]。張浩等[43]使用雷公藤甲素干預(yù)卵巢癌NUTU-19細(xì)胞株誘導(dǎo)的卵巢癌大鼠的實(shí)驗(yàn)中，0.025、0.050、0.100 mg/kg雷公藤甲素濃度相關(guān)性降低腫瘤體積和質(zhì)量，促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)Bax、ST7L、PTEN、E-cadherin基因表達(dá)，提高大鼠外周血TNF-α、γ-干擾素（IFN-γ）的水平，降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1、IL-17、IL-4的水平，結(jié)果證實(shí)雷公藤甲素可通過增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答發(fā)揮抗卵巢癌作用。

7 改變腫瘤微環(huán)境

卵巢癌腫瘤組織周圍存在缺氧狀態(tài)，通過上調(diào)HIF的表達(dá)和促進(jìn)血管新生降低凋亡分子水平以適應(yīng)腫瘤微環(huán)境的改變[44]。陳燕晶等[45]使用雷公藤甲素治療卵巢癌SKOV3細(xì)胞誘導(dǎo)的成瘤裸鼠，8 ng/mL雷公藤甲素可進(jìn)一步減小裸鼠的成瘤體積，顯著降低裸鼠血清HIF-1α、CSF-1水平，升高血清TNF-α、IL-2水平，提高細(xì)胞凋亡數(shù)，顯著降低腫瘤組織中VEGF-1、MMP-2蛋白陽性率，表明雷公藤甲素可通過改變腫瘤微環(huán)境發(fā)揮抗卵巢癌作用。

8 結(jié)語

雷公藤甲素可通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、降低腫瘤侵襲力、降低腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥性、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答、改變腫瘤微環(huán)境、抑制NF-κB信號(hào)通路的激活在卵巢癌的防治中發(fā)揮多途徑、多靶點(diǎn)藥理作用。目前雷公藤甲素用于卵巢癌的研究以細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，在臨床人體的作用機(jī)制需進(jìn)一步確認(rèn)。眾多研究對(duì)雷公藤甲素防治卵巢癌的藥物濃度尚未形成統(tǒng)一意見，雷公藤甲素的量效關(guān)系、藥物安全性需在后續(xù)研究進(jìn)行探討。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突