基于屬性層次模型評價丁苯酞氯化鈉注射液臨床應用合理性

孫丹丹，張掂，過之一

亳州市人民醫(yī)院 藥學部，安徽 亳州 236800

丁苯酞是我國繼青蒿素和雙環(huán)醇后的第3個自主研發(fā)的一類新藥，也是我國腦血管領域第一個擁有自主知識產權的創(chuàng)新藥物[1]。最初從芹菜籽中分離提純得到左旋丁苯酞，后期成功合成消旋丁苯酞。丁苯酞屬于改善腦部血液循環(huán)的藥物，其主要機制是增加缺血區(qū)再灌注，促進血管新生[2-3]。丁苯酞氯化鈉注射液于2010年在我國上市，用于急性缺血性腦卒中神經(jīng)功能缺損的改善[4]。近幾年隨著丁苯酞氯化鈉注射液進入國家談判藥品目錄，價格降低，逐漸在臨床上被廣泛使用，不合理使用問題也隨之增加。亳州市人民醫(yī)院臨床藥師在日常醫(yī)囑點評中發(fā)現(xiàn)丁苯酞存在不合理使用問題，因此，醫(yī)務科聯(lián)合藥劑科決定開展丁苯酞氯化鈉注射液合理使用專項點評活動，降低不合理使用率。屬性層次模型（AHM）源于無結構決策的層次分析法（AHP）[5]，它是一種不需要計算特征向量和一致性檢驗的無結構決策方法[6]。傳統(tǒng)合理用藥評價方法無法區(qū)分各項評價指標的重要性，默認各項指標同等重要。AHM已廣泛地用于醫(yī)療機構藥物合理性評價工作中，通過賦予評價指標相對權重，使評價結果更合理、準確[7]。本研究通過制定丁苯酞氯化鈉注射液臨床使用合理性評價標準，并利用AHM法對丁苯酞臨床使用情況進行合理性評價。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用亳州市人民醫(yī)院醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）隨機抽取2023年1～7月使用丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格100 mL∶丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g）出院患者180例，排除死亡病歷和轉院病歷。收集每位患者的年齡、性別、住院科室、出院診斷、使用情況（劑量、頻次、療程）、生化指標監(jiān)測等情況，錄入Excel表中。

1.2 制定合理使用評價標準

以丁苯酞氯化鈉注射液說明書為基礎，參考《中國腦卒中防治指導規(guī)范（2021年版）》[8]、《缺血性卒中基層診療指南（2021年）》[9]、《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[10]以及相關文獻報道[11-12]制定合理使用評價標準。醫(yī)務科抽取3名神經(jīng)內科3個病區(qū)的高級職稱醫(yī)師和1名神經(jīng)內科臨床藥師組成評價小組，共同開會討論制定丁苯酞氯化鈉注射液臨床使用評價標準，標準包括8項指標適應證、給藥時機、用法用量、滴注時間、療程、禁忌證、注意事項、不良反應，見表1。

表1 丁苯酞氯化鈉注射液合理性評價標準Table 1 Rationality evaluation criteria for Butylphthalide and Sodium Chloride Injection

1.3 確定評價指標相對權重

基于AHM法比較8項評價指標un（n＝1，2，…，8）的相對重要性，ui和uj兩兩比較，uij表示2指標相對重要性的值，表示第i個指標相對第j個指標的重要程度；若uij＞uji，則表示ui比uj重要。根據(jù)屬性測度規(guī)則需滿足：uij≥0，uji≥0，uij＋uji＝1；uii＝0，ui不能和自己本身比較重要性。對屬性判斷矩陣利用公式（1）進行一致性檢驗，再利用公式（2）計算每個評價指標的相對屬性權重系數(shù)。由評價小組4人共同決定指標的相對重要性。

本研究將采用AHP比例標度建立判斷矩陣，再將AHP判斷矩陣轉換為AHM屬性判斷矩陣，提供一種建立AHM屬性判斷矩陣的方法。AHP中ui和uj的重要性之比用aij表示，則uj和ui的重要性之比為aji＝1/aij。重要性由相對比例標度表示（aij＝1，ui和uj相同重要；aij＝3，ui比uj稍重要；aij＝5，ui比uj明顯重要；aij＝7，ui比uj強烈重要；aij＝9，ui比uj極端重要；aij＝2、4、6、8，上述判相鄰斷結果的中間值）。通過轉換公式（3）將AHP判斷矩陣轉換為AHM屬性判斷矩陣，設定β＝1。

1.4 病歷分值的制定

按照表1中的評價標準對每份病歷的各項指標進行評價打分。完全合理的病歷賦予100分，每項指標的分值由相應的權重系數(shù)決定，扣除不合理指標的分值，即得該病歷的分值。根據(jù)醫(yī)院下發(fā)的合理用藥評價文件規(guī)定：分值≥90分為優(yōu)秀；分值80～89分為良好；分值60～79分為合格；分值＜60分為不合格。將180份病歷8個指標的評價結果錄入Excel表中。

2 結果

2.1 基本情況

180例患者中男性101例，女性79例；年齡28～91歲，平均年齡（65±6.82）歲；年齡≥60歲的老年患者有133例，占比73.89%。涉及臨床科室有神經(jīng)內科一病區(qū)21例，神經(jīng)內科二病區(qū)14例，神經(jīng)內科三病區(qū)12例，急診醫(yī)學科27例，其他科室（病例≤3例）包括神經(jīng)外科3例，急診搶救室3例，急診重癥醫(yī)學科2例，關節(jié)外科1例。

2.2 評價指標屬性判斷矩陣構建情況

評價小組按照公式（3）將各項評價指標的AHP判斷矩陣（表2）轉換為AHM屬性判斷矩陣，滿足一致性檢驗，并計算相應的權重系數(shù)，賦予各指標分值，見表3。

表2 評價指標AHP判斷矩陣構建情況Table 2 Construction of evaluation index AHP judgment matrix

表3 評價指標AHM屬性判斷矩陣構建情況、權重系數(shù)及分值Table 3 Construction,weight coefficient,and score of AHM attribute judgment matrix of evaluation index

2.3 評價指標的合理性情況

初次點評亳州市人民醫(yī)院丁苯酞氯化鈉注射液存在主要不合理問題分別是滴注時間180例；療程不適宜31例，其中療程不足27例，療程超過14 d 4例；無適應證用藥22例，見表4。查閱亳州市人民醫(yī)院各科室上報至藥劑科的不良反應報告，以及查閱病歷記錄，無丁苯酞不良反應記錄；均在急性發(fā)作48 h內給藥。

表4 不合理使用情況匯總Table 4 Summary of unreasonable use

2.4 病歷評分情況

病歷最高分值為91.92分，最低分值為67.17分。無不合格病歷，其中分數(shù)≥90分的病歷最多，占比66.67%；80～89分的病歷占比17.78%；60～79分的病歷占15.55%，見表5。

表5 病歷評分情況Table 5 Medical record score

3 討論

AHM法使用到藥物合理性評價中，可體現(xiàn)各指標不同程度的重要性，更加直觀了解每份病歷的得分情況。180份病歷中，良好和合格病歷為60例，占比較大，將是后期干預重點。丁苯酞氯化鈉注射液在臨床上使用存在的不合理問題較多，主要表現(xiàn)在適應證、用法用量、療程、禁忌證、注意事項等方面。

3.1 適應證

20例患者診斷為缺血性腦卒中非急性期，其中15例是恢復期，5例是后遺期；2例診斷為短暫性腦缺血發(fā)作。腦梗死按時間主要分為急性期、恢復期和后遺期3個階段，其中急性期一般是指癥狀出現(xiàn)后2周內，恢復期是發(fā)病2周至半年，后遺期是半年以后[13]。短暫性腦缺血發(fā)作是腦梗死的高危因素，二者區(qū)別在于短暫性腦缺血發(fā)作后影像學無梗死灶[14]。因此短暫性腦缺血發(fā)作不建議使用丁苯酞，也無循證醫(yī)學證據(jù)支持使用。丁苯酞氯化鈉注射液說明書明確規(guī)定用于急性腦梗死，同時醫(yī)保也限制急性腦梗死發(fā)作48 h內使用。超適應證用藥會給醫(yī)師帶來執(zhí)業(yè)風險，也會給患者帶來不良反應等危害。超適應證用藥應有臨床循證醫(yī)學證據(jù)支持，同時需要醫(yī)保機構備案，醫(yī)師不能隨意使用[15-16]。

3.2 用法用量和療程

5例不合理病例均是給藥頻次不適宜，25 mg，1次/d的給藥方案，與說明書和臨床試驗推薦使用25 mg，2次/d不符。給藥劑量不足，不僅無法達到治療效果，還可能耽誤患者病情，適宜的用藥方案不僅能起到良好的治療作用，同時還能降低劑量過大帶來的不良反應[17]。療程不適宜，180例病歷中，無1例達到說明書要求的14 d療程，存在給藥療程不足（27例，療程＜14 d）和療程過長（4例，15～17 d）；療程不足判定標準是住院時間＞用藥時間，且病程未記錄患者或家屬拒絕使用丁苯酞。研究表明，丁苯酞氯化鈉注射液給藥方案25 mg，2次/d，療程14 d可獲得很好的治療效果[18-19]。最近1項多中心、雙盲、隨機臨床試驗結果也顯示，1 216名診斷急性腦梗死的患者出現(xiàn)癥狀6 h內使用丁苯酞氯化鈉注射液25 mg，2次/d，療程14 d，同時接受靜脈溶栓或血管內治療，主要結局終點是90 d的改良Rankin量表評分，丁苯酞組較安慰劑組表現(xiàn)出良好的功能結局（OR：1.70；95% CI：1.35～2.14；P＜0.001）[11]。療程過短無法達到治療效果，療程過長將會加大患者經(jīng)濟負擔，也會導致醫(yī)療機構成本增加，目前國內醫(yī)療機構執(zhí)行疾病診斷相關分組醫(yī)保付費，應控制過度用藥，降低成本。同時臨床藥師需要提醒臨床護士，輸注本藥時應使用自帶的專用輸液器，該輸液器是聚乙烯（PE）材質，禁止使用聚氯乙烯（PVC）輸液器。PVC會吸附脂溶性藥物丁苯肽，導致劑量減少，療效降低；PVC輸液器中含有增塑劑鄰苯二甲酸二異辛酯（DEHP），在輸液過程中，丁苯酞中的增溶劑羥丙基-β-環(huán)糊精會加速DEHP的溶出，增加不良反應發(fā)生[12,20]。

3.3 禁忌證

1例60歲男性患者診斷腎衰竭終末期，使用丁苯酞氯化鈉注射液7 d。丁苯酞氯化鈉注射液中含有增溶劑羥丙基-β-環(huán)糊精，其通過腎小球濾過清除，造成腎功能損害；中重度腎功能損害（內生肌酐清除率＜50 mL/min）時，羥丙基-β-環(huán)糊精會在體內蓄積，因此重度腎功能損害患者禁用[21]。1例79歲高齡患者入院時診斷為消化道出血、急性失血性貧血、腦干梗死以及腦出血后遺癥，入院后開始使用丁苯酞氯化鈉注射液。消化道出血是腦卒中的并發(fā)癥之一，也是影響預后的危險因素[22]；同時該患者既往有腦出血病史，丁苯酞的藥理作用是增加缺血區(qū)腦血流量，因此患有嚴重出血傾向的患者應禁用。

3.4 注意事項

2例患者診斷輕度肝功能損害和3例患者診斷輕度腎功能不全，但在用藥過程中未監(jiān)測肝腎功能指標。丁苯酞在臨床試驗研究不同階段中，最常見的不良反應為肝功能異常，患者丙氨酸轉氨酶升高的發(fā)生率為3.0%～17.5%，一般停藥即可恢復[23-24]；應用丁苯酞也有肌酐升高不良反應的發(fā)生[4]。輕中度肝腎功能損害患者應當謹慎使用本品，在丁苯酞使用期間密切監(jiān)測血清肝腎功能指標，如出現(xiàn)肝腎功能損害，應當及時停藥處理。

3.5 滴注時間

180例病歷均未在醫(yī)囑中備注滴注時間。尤其使用丁苯酞的患者大部分是老年高齡患者且合并多種疾病，存在器官功能衰退，滴注速度過快容易引發(fā)不良反應。丁苯酞氯化鈉注射液滴注時間應不少于50 min[4,18]；按照1 mL輸液約是15滴，控制滴注速度每分鐘不大于30滴。對滴注速度或者滴注時間有明確要求的藥品，醫(yī)生應在醫(yī)囑上備注，護士按照醫(yī)囑嚴格準確執(zhí)行。

3.6 干預方案

針對丁苯酞使用不合理問題，藥劑科將聯(lián)合醫(yī)務科等部門進行干預。臨床藥師通過處方前置審核系統(tǒng)設置攔截規(guī)則，如對禁忌癥和滴注時間進行彈窗提示，對用法用量不適宜和超療程用藥設置藥師審核，提示醫(yī)生更改或者關閉醫(yī)囑。臨床藥師匯總科室不合理問題，通報至臨床科室，科室可根據(jù)點評結果進行申訴，臨床藥師根據(jù)申訴結果查閱相關資料確定是否修改點評結果，最終形成不合理用藥通報，由醫(yī)務科在醫(yī)務工作會議上進行全院通報?？冃Э聘鶕?jù)亳州市人民醫(yī)院合理用藥文件進行質量考核，將不合理用藥納入科室醫(yī)療績效考核。臨床藥師應走進臨床科室，對不同科室出現(xiàn)的不同問題進行專項培訓。

4 結論

目前醫(yī)院普遍使用的用藥合理性評價方法無法反映各評價指標的重要程度，基于AHM法評價丁苯酞氯化鈉注射液的合理性，通過對丁苯酞氯化鈉注射液8個指標進行相對權重賦值，評價病歷藥物整體使用情況，使其結果更加直觀清楚，提高了丁苯酞氯化鈉注射液臨床使用的合理性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突