川芎嗪防治急性胰腺炎作用機(jī)制的研究進(jìn)展

蔣懷春，陳躍菊，夏達(dá)建，王蘋(píng)

重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院 急診科，重慶 402360

急性胰腺炎是以胰腺自身壞死為主要特征的全身性疾病，嚴(yán)重者可誘發(fā)多臟器功能障礙，具有發(fā)病迅速、并發(fā)癥多、死亡率高等特點(diǎn)[1]。在急性胰腺炎的輔助治療中，中藥具有成本低、藥理作用廣泛、不良反應(yīng)少、療效確切等優(yōu)點(diǎn)[2]。川芎嗪是從川芎中分離的生物堿，具有抗氧化、抗炎、抗纖維化、免疫調(diào)節(jié)、抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放、清除氧自由基等作用，常用于多種血管疾病的治療[3-4]。川芎嗪可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡、糾正微循環(huán)障礙、減輕炎癥反應(yīng)、減輕脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、抑制脂多糖/Toll樣受體4（LPS/TLR4）信號(hào)通路、保護(hù)小腸黏膜屏障功能發(fā)揮防治急性胰腺炎的作用。本文歸納了川芎嗪防治急性胰腺炎的作用機(jī)制，為急性胰腺炎的治療提供參考。

1 促進(jìn)細(xì)胞凋亡

1.1 促進(jìn)胰腺細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是自身程序生理學(xué)死亡過(guò)程，可清理?yè)p傷細(xì)胞，促使周?chē)M織功能的恢復(fù)，還能延緩急性胰腺炎的發(fā)展[5]。1項(xiàng)川芎嗪治療大鼠急性胰腺炎的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，40、80 mg/kg川芎嗪能顯著降低大鼠血清淀粉酶、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-6水平，顯著減輕胰腺組織壞死、出血、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、間質(zhì)水腫、結(jié)構(gòu)紊亂的病理改變，提高Bax基因的表達(dá)，提高胰腺組織的凋亡指數(shù)，結(jié)果表明，川芎嗪可通過(guò)促進(jìn)胰腺細(xì)胞凋亡發(fā)揮治療急性胰腺炎的作用[6]。徐升強(qiáng)等[7]使用川芎嗪治療大鼠急性胰腺炎，發(fā)現(xiàn)80 mg/kg川芎嗪能顯著提高大鼠的生存率，呈時(shí)間相關(guān)性降低血清中淀粉酶（AMY）、丙二醛（MDA）水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）的水平，降低血清血栓烷素B2/6-酮-前列腺素F1α比值，顯著降低胰腺水腫、出血、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、脂肪壞死、間質(zhì)血管壞死等病理學(xué)改變，顯著提高胰腺細(xì)胞的凋亡指數(shù)水平，結(jié)果表明，川芎嗪可通過(guò)促進(jìn)急性胰腺炎腺泡細(xì)胞凋亡發(fā)揮治療作用。1項(xiàng)川芎嗪預(yù)處理胰腺炎大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，50 mg/kg川芎嗪能顯著延長(zhǎng)大鼠的生存時(shí)間，降低24 h死亡率，顯著減輕胰腺水腫、腺泡中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、出血、壞死等胰腺病理?yè)p傷，有效促進(jìn)胰腺細(xì)胞凋亡，證實(shí)川芎嗪能通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡防治急性胰腺炎的作用[8]。

1.2 抑制p38/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路

應(yīng)激激活蛋白激酶ERK和p38是在哺乳動(dòng)物細(xì)胞應(yīng)激激活下的新型信號(hào)級(jí)聯(lián)因子，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，抑制p38/ERK/MAPK通路，加速細(xì)胞凋亡[9]。Chen等[10]使用雨蛙素建立大鼠急性胰腺炎模型，結(jié)果顯示，150 mg/kg川芎嗪能顯著降低大鼠血清中IL-6、IL-1β、TNF-α的水平，顯著降低p38、ERK的磷酸化，上調(diào)p53和cleaved caspase3的表達(dá)，顯著提高胰腺腺泡細(xì)胞的凋亡率，降低髓過(guò)氧化物酶（MPO）活性，呈時(shí)間相關(guān)性降低炎癥因子水平，結(jié)果表明，川芎嗪可通過(guò)抑制p38、ERK活化促進(jìn)腺泡細(xì)胞凋亡，降低急性胰腺炎的損傷。

1.3 調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞瘤相關(guān)X蛋白/B淋巴細(xì)胞瘤2（Bax/Bcl-2）的表達(dá)

腎損傷是導(dǎo)致急性胰腺炎死亡的重要原因，上調(diào)Bcl-2和下調(diào)Bax的表達(dá)能抑制細(xì)胞凋亡，對(duì)改善急性胰腺炎預(yù)后具有積極意義[11]。奉鐳等[12]運(yùn)采用川芎嗪預(yù)處理重癥胰腺炎大鼠，60 mg/kg川芎嗪能顯著降低腎小球血管瘀血、腎小管腫脹、壞死、結(jié)構(gòu)不清、管腔閉鎖、炎癥浸潤(rùn)等病理改變，顯著降低血淀粉酶、Cr、BUN水平，顯著降低腎組織的凋亡指數(shù)，提高Bax/Bcl-2的水平，結(jié)果表明，川芎嗪可通過(guò)調(diào)節(jié)Bax/Bcl-2的表達(dá)降低急性胰腺炎引起的損傷。楊丹等[13]使用川芎嗪注射液治療重型急性胰腺炎腎損傷大鼠，60 mg/kg川芎嗪能降低BUN、Cr、AMY水平，有效減輕腎小管壞死、界限不清、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、腫脹、瘀血等癥狀病理?yè)p傷評(píng)分，顯著降低腎組織的細(xì)胞凋亡指數(shù)，促進(jìn)Bax表達(dá)和降低Bcl-2蛋白表達(dá)，表明川芎嗪可通過(guò)促進(jìn)Bcl-2蛋白的表達(dá)對(duì)急性胰腺炎發(fā)揮防治作用。

2 糾正微循環(huán)障礙

微循環(huán)障礙是導(dǎo)致急性胰腺炎發(fā)生、發(fā)展的重要原因，急性胰腺炎可造成胰腺、肺、腎、結(jié)腸等部位發(fā)生不同程度的微循環(huán)障礙，提高多臟器功能不全綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[14]。黨勝春等[15]使用川芎嗪治療?；悄懰徕c建立的急性壞死性胰腺炎大鼠，60 mg/kg川芎嗪能有效提高肺組織的血流量，降低肺濕/干質(zhì)量，提高肺組織中MPO活性，減輕胰腺組織腫脹、細(xì)胞核消失、結(jié)構(gòu)異常、胰腺組織壞死、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等病理學(xué)改變，還可以降低肺組織水腫、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、出血等病理學(xué)損傷，表明川芎嗪可通過(guò)改善微循環(huán)障礙以減輕胰腺、肺組織的損傷。Dang等[16]使用100 mg/kg川芎嗪治療?；悄懰徕c誘導(dǎo)大鼠急性壞死性胰腺炎，大鼠血流量得到顯著提高，胰腺的病理改變得到顯著減輕，血清IL-1β、MPO活性顯著降低，結(jié)果證實(shí)，川芎嗪可通過(guò)改善微循環(huán)障礙減輕急性胰腺炎胃、胰腺的損傷。Zhang等[17]使用川芎嗪治療牛磺膽酸鈉誘導(dǎo)大鼠急性壞死性胰腺炎，發(fā)現(xiàn)80 mg/kg川芎嗪能顯著降低BUN、Cr水平，提高血栓素/前列環(huán)素的水平和腎血流量，提示川芎嗪可通過(guò)改善腎微循環(huán)障礙減輕急性壞死性胰腺炎引起的胰腺和腎臟損傷?？得舻萚18]將80 mg/kg川芎嗪用于重癥急性胰腺炎大鼠，發(fā)現(xiàn)川芎嗪能顯著降低淀粉酶水平，提高胰腺、胰頭、胰管、門(mén)靜脈、脾系膜處動(dòng)脈血流速度，提示川芎嗪可通過(guò)增加胰腺組織的血流灌注，糾正胰腺局部微循環(huán)障礙，發(fā)揮減輕急性胰腺炎損傷的作用。

3 減輕炎癥反應(yīng)

3.1 阻止核因子-κB（NF-κB）活化

急性胰腺炎早期腺泡細(xì)胞中NF-κB被激活，可增加多個(gè)促炎基因的表達(dá)，增加血管通透性，誘導(dǎo)血栓形成和出血，加劇胰腺組織壞死[19]。Chen等[20]使用川芎嗪治療天青素誘導(dǎo)的大鼠急性胰腺炎，10 mg/kg川芎嗪可顯著降低胰腺組織壞死評(píng)分，降低胰腺水腫、出血、白細(xì)胞浸潤(rùn)程度，降低血清IL-6、TNF-α、淀粉酶水平，促使胰腺組織細(xì)胞凋亡，抑制胰腺組織中NF-κB的活化，證實(shí)川芎嗪可通過(guò)阻止NF-κB活化降低急性胰腺炎的炎癥反應(yīng)。

3.2 調(diào)節(jié)炎癥因子的分泌

急性胰腺炎的早期炎癥反應(yīng)與胰腺、胰周巨噬細(xì)胞活化有關(guān)，可介導(dǎo)多種炎癥因子的釋放，加劇胰腺組織的炎性損傷[21]。萬(wàn)紅宇等[22]使用川芎嗪治療大鼠重癥急性胰腺炎，結(jié)果80 mg/kg川芎嗪能顯著降低大鼠的死亡率，延長(zhǎng)平均生存時(shí)間，顯著降低大鼠的腹水量和淀粉酶水平，呈時(shí)間相關(guān)性降低血清中TNF-α、IL-6水平和胰腺病理?yè)p傷評(píng)分，升高IL-10水平，提示川芎嗪可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子的分泌減輕急性胰腺炎的病理?yè)p傷。王琳等[23]采用川芎嗪治療大鼠重癥胰腺炎，發(fā)現(xiàn)20 mg/kg川芎嗪有助于減輕胰腺腺體肥大、壞死、出血、結(jié)構(gòu)紊亂、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等病理學(xué)改變，顯著降低血清淀粉酶、IL-6、TNF-α水平，降低胰腺組織濕/干比值，結(jié)果證實(shí)，川芎嗪可通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)以降低急性胰腺炎的并發(fā)癥和死亡率。烏日娜等[24]在川芎嗪干預(yù)重癥急性胰腺炎大鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，100 mg/kg川芎嗪能減輕?；悄懰徕c引起的胰腺腺泡細(xì)胞壞死、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、間質(zhì)水腫、結(jié)構(gòu)紊亂、出血壞死等病理改變，還可降低腦組織神經(jīng)元水腫和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，降低血清淀粉酶水平，降低腦組織水腫量、血管白細(xì)胞聚集附壁計(jì)數(shù)，降低腦組織勻漿中MDA、TNF-α、IL-1β水平，提示川芎嗪可通過(guò)減輕多種炎癥因子的分泌以減輕急性胰腺炎的腦組織損傷。牟燕飛等[25]以川芎嗪治療大鼠重癥急性胰腺炎，60 mg/kg川芎嗪能顯著降低胰腺組織病理評(píng)分和血清中TNF-α、IL-6、淀粉酶、Cr、BUN水平，提高血清中IL-10水平，顯著減輕腹腔積液量和腎組織細(xì)胞凋亡指數(shù)，表明川芎嗪可通過(guò)降低炎癥介質(zhì)的分泌減輕急性胰腺炎的腎損傷。1項(xiàng)川芎嗪治療重癥急性胰腺炎大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，40、80 mg/kg川芎嗪呈時(shí)間、濃度相關(guān)性降低大鼠血清中CRP、淀粉酶水平，抑制IL-6、TNF-α表達(dá)，促進(jìn)IL-10表達(dá)，降低大鼠的腹水量和胰腺Kusseke病理評(píng)分，提示川芎嗪可顯著降低炎癥反應(yīng)減輕胰腺損傷[26]。

4 減輕脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)

脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)是急性胰腺炎的重要病理基礎(chǔ)，在胰腺缺血損傷后，可產(chǎn)生大量氧化自由基，造成胰腺組織損傷[27]。采用川芎嗪治療牛磺膽酸鈉建立的重癥急性胰腺炎大鼠的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，80 mg/kg川芎嗪能降低胰腺腫脹、彌漫性紫黑色斑片等病理學(xué)損傷，降低AMY、MDA水平，提高SOD水平，結(jié)果表明，川芎可通過(guò)減輕脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)對(duì)急性胰腺炎發(fā)揮治療作用[28]。

5 抑制LPS/TLR4信號(hào)通路

LPS/TLR4參與急性胰腺炎的發(fā)生、發(fā)展，能促使大量炎癥因子的釋放，還能造成胰腺腺泡細(xì)胞中鈣離子超載，加劇胰腺損傷[29]。史玉等[30]使用川芎嗪治療重癥急性胰腺炎大鼠，100 mg/kg川芎嗪能顯著降低血清中LPS水平，降低腺泡細(xì)胞中鈣離子濃度和胰腺TLR4陽(yáng)性面積，結(jié)果表明，川芎嗪可通過(guò)抑制LPS/TLR4信號(hào)通路阻止鈣離子超載，發(fā)揮治療目的。

6 保護(hù)小腸黏膜屏障功能

由于重癥急性胰腺炎腸黏膜屏障受損，內(nèi)毒素可通過(guò)血液、淋巴管進(jìn)入其他組織，對(duì)小腸黏膜、脾臟和胸腺造成不同程度的病理?yè)p傷，腸道免疫和屏障功能的受損又可進(jìn)一步導(dǎo)致小腸黏膜損傷和通透性增加，從而形成惡性循環(huán)，加重病情發(fā)展[31]。Zhang等[32]使用100 mg/kg川芎嗪治療重癥急性胰腺炎大鼠，發(fā)現(xiàn)川芎嗪有助于降低大鼠的死亡率，降低血清淀粉酶、胸腺、淋巴結(jié)、小腸的病理?yè)p傷評(píng)分，結(jié)果證實(shí)川芎嗪可保護(hù)小腸黏膜的屏障功能，降低急性胰腺炎的病理改變。

7 結(jié)語(yǔ)

川芎嗪可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞凋亡、糾正微循環(huán)障礙、減輕炎癥反應(yīng)、減輕脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、抑制LPS/TLR4信號(hào)通路、保護(hù)小腸黏膜屏障功能發(fā)揮防治急性胰腺炎的作用。但川芎嗪在急性胰腺炎患者的作用機(jī)制尚不明確，對(duì)人體的毒效關(guān)系需進(jìn)一步確認(rèn)。目前川芎嗪用于急性胰腺炎仍以基礎(chǔ)研究為主，雖有少量川芎嗪用于臨床研究，但總體證據(jù)不足，需要更多多樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突