基于DWI的分形維數(shù)評價3D打印技術對膠質(zhì)瘤術后臨床療效的價值

席華澤，景夢園，柴彥軍，趙志勇，袁隆，楊晶晶，徐敏，周俊林*

作者單位 1.蘭州大學第二醫(yī)院放射科，蘭州 730000；2.蘭州大學第二臨床醫(yī)學院，蘭州 730000；3.甘肅省醫(yī)學影像重點試驗室，蘭州大學第二醫(yī)院，蘭州 730000；4.醫(yī)學影像人工智能甘肅省國際科技合作基地，蘭州 730000；5.蘭州大學第二醫(yī)院神經(jīng)外科，蘭州 730000

0 引言

腦膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)所占比重最大的惡性腫瘤，占原發(fā)性惡性腦腫瘤的80%[1]，全世界每年約確診10萬例腦膠質(zhì)瘤患者[2]，同時具有高致死率和較高發(fā)病率等特點。手術、放化療是臨床治療腦腫瘤的常用方式[3]，常規(guī)開顱手術患者術后易發(fā)生多種并發(fā)癥，同時術后患者生存質(zhì)量均不同程度受到影響，效果一般。立體定向靶向微創(chuàng)手術雖然對腦腫瘤可做到更加精確的切除[4]，但其價格較為昂貴，難以廣泛應用。而個性化3D打印技術可以在常規(guī)手術的基礎上使得神經(jīng)外科醫(yī)生提前了解術區(qū)重要結構，腫瘤侵襲范圍，侵襲深度等信息，進而在手術過程中更加迅速精確的切除病灶，減少手術時間及神經(jīng)損傷。

為了更好地評價術后效果，除了使用各種量表對患者進行隨訪，我們還引入了一個基于磁共振彌散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）的形態(tài)特征——分形維數(shù)（fractal dimension, FD）。FD 與自相似性的概念密切相關，即在幾何圖案或數(shù)據(jù)表示中以多個尺度重復自身的結構的存在，是一種對復雜形體不規(guī)則性的量度，有研究使用其檢測神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的組織邊界的異常變化[5-9]。DWI 是磁共振常用的功能成像技術之一，通過定量檢測腫瘤組織內(nèi)和瘤周水分子的自由彌散信息反映腫瘤異質(zhì)性、細胞增殖狀況、術后瘤周水腫情況等。術后瘤周水腫與患者預后密切相關[10-13]，而過去針對患者預后的研究大多僅使用問卷或者評分系統(tǒng)進行評價，或者使用DWI 的定量參數(shù)，表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）[14]、磁共振圖像的灰度特征、紋理特征、幾何特征等[15-16]進行評估，鮮有引入描述術區(qū)整體形態(tài)的參數(shù)用于對術后臨床療效進行評價。因此，本研究旨在探討基于DWI的FD能否評價3D打印技術對膠質(zhì)瘤術后臨床療效的價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年1 月至2023 年1 月期間蘭州大學第二醫(yī)院經(jīng)初次診斷確診的膠質(zhì)瘤患者病例。納入標準：（1）經(jīng)手術病理證實為膠質(zhì)瘤，臨床資料完善；（2）術后1 周行頭顱T1WI、T2WI 和DWI 序列掃描；（3）患者術后三月內(nèi)未失訪。排除標準：（1）掃描圖像前接受放療或者化療；（2）MRI 圖像質(zhì)量差，存在偽影等干擾勾畫感興趣區(qū)的因素；（3）患者腫瘤無強化或難以區(qū)分瘤體及水腫帶等因素導致無法3D打印建模；（4）患者隨訪資料不完整。最終共納入136 例腦膠質(zhì)瘤患者，其中試驗組術前使用3D 打印技術進行評估及分析，共32 例，男19 例，女13 例，年齡（49.05±7.69）歲；對照組104 例，男57 例，女47 例，年齡（50.70±8.12）歲。本研究遵守《赫爾辛基宣言》，并獲得了蘭州大學第二醫(yī)院倫理委員會批準，免除了受試者知情同意（批準文號：2020A-070）。

1.2 掃描儀器與參數(shù)

采用Siemens Verio 3.0 T 超導磁共振掃描儀，32 通道頭線圈對患者圖像進行采集。所有患者均行常規(guī)T1WI、T2WI、T2 液體衰減反轉(zhuǎn)恢復（fluid-attenuated inversion-recovery, FLAIR）序列、擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）及DWI 掃描。T1WI（TR 250 ms，TE 2.48 ms，層厚5.0 mm，層間距1.0 mm，F(xiàn)OV 22 cm×22 cm，矩陣256×256）；T2WI（TR 4000 ms，TE 96 ms，層厚5.0 mm，層間距1.0 mm，F(xiàn)OV 22 cm×22 cm，矩陣256×256）；DWI（TR 4500 ms，TE 102 ms，層厚5.0 mm，層間距1.0 mm，矩陣256×256，b=0、1000 s/mm2）；FLAIR 序列（TR 9000 ms，TE 110.0 ms，層厚5.0 mm，層間距1.5 mm）；DTI（平面回波成像序列，TR 9000 ms，TE 83 ms，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣128×128，層厚2 mm，64個方向，58層，b=0、1000 s/mm2）。

1.3 FD測定和圖像分析

FD的定義繁多，在影像學方面，以盒維數(shù)法的應用最為簡潔、清晰[17]。盒維數(shù)的基本定義是：假設P是二維平面內(nèi)任意一個非空有界子集，對于任意一個r＞0，Nr表示用來覆蓋P 所需邊長為r的盒子數(shù)。若存在一個參數(shù)D，使得r→0時：

圖像分析由一名中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像診斷10年經(jīng)驗的放射科醫(yī)師使用3D Slicer 5.2 經(jīng)過圖像灰度配準后，在b=0 s/mm2的DWI 圖像上進行半自動勾畫，選取腫瘤術區(qū)最大層面及最大層面上下兩個層面勾畫感興趣區(qū)（region of interest, ROI），勾畫邊界為術區(qū)邊界灰度值差異最大的像素界限（如圖1B），再經(jīng)1 名中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像診斷15 年經(jīng)驗的醫(yī)師進行審核，如存在較大分歧時由兩人商討達成一致后決定最終勾畫區(qū)域，并將圖像二值化（圖1）。在T2 加權圖像上測量腫瘤最大徑，記錄腫瘤位置。

圖1 透明結構為腦表結構，厚度3 mm，紅色結構為軟性水凝膠材質(zhì)，模擬瘤周水腫質(zhì)地，墨綠色結構為瘤體。1A：內(nèi)面觀；1B：外面觀。Fig.1 The transparent structure is the brain surface structure with a thickness of 3 mm, the red structure is the soft hydrogel material, which mimics the peritumoral edema texture, and the dark green structure is the tumor.1A: Inside view; 1B: Outside view.

1.4 個性化3D模型制作

經(jīng)患者術前影像學檢查獲得完整且清晰的DICOM 格式數(shù)據(jù)，使用MIMICS（Materialise's interactive medical image control system）對圖像進行后處理。按照磁共振圖像對腫瘤及瘤周水腫進行重建，判斷腫瘤大小、侵犯程度及范圍。瘤周水腫帶的定義為T1WI上腫瘤病灶周圍低信號區(qū)；T2WI序列上腫瘤病灶周圍高信號區(qū)但T1加權增強掃描無強化區(qū)；T2-FLAIR序列上腫瘤病灶周圍的高信號區(qū)但T1加權增強掃描無強化區(qū)。按照CT掃描參數(shù)進行骨骼重建。將兩者重建結果進行融合，獲得腫瘤及瘤周水腫的三維數(shù)據(jù)模型，1∶1比例3D打印腫瘤模型，模型見圖1。

1.5 術后觀察指標及評價

術后觀察指標包括：（1）手術時間及住院時間。（2）疼痛程度。采用視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale, VAS）評價疼痛程度，滿分10分，分值越高表示疼痛程度越嚴重，對術后當天疼痛程度進行評分。（3）神經(jīng)功能缺損程度。采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）評價患者術后3 個月后神經(jīng)功能缺損程度，滿分42分，分值越高表示患者的神經(jīng)功能缺損程度越嚴重。（4）患者預后情況。采用改良 Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）評價患者術后3 個月后的預后情況，總分5 分，分值越高表示患者的預后情況越差。（5）日常生活能力。采用日常生活活動能力（Ability of Daily Living, ADL）評價患者術后3個月后日常生活能力，滿分100分，分值越高表示患者的日常生活能力越好。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0 進行統(tǒng)計學分析。對所有計量資料進行正態(tài)性檢驗，用均數(shù)±標準差表示。計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗及Fisher's 確切概率法。采用Python 3.11 編寫代碼計算1.3 中處理后二值圖的FD，每個患者共計算三個FD 數(shù)據(jù)，并取平均值作為最終的FD。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線評價FD 對患者疼痛程度評分、神經(jīng)缺損程度評分、預后評分、ADL 力評分的效能，以上評分使用中位數(shù)進行分組后進行ROC 曲線繪制，獲得ROC 曲線下面積（area under the curve, AUC）并分別計算敏感度、特異度等。AUC 比較采用DeLong 檢驗。以上P＜0.05 認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3D打印模型展示

3D打印模型見圖1。

2.2 ROI勾畫及FD測定

ROI勾畫及FD測定見圖2。

圖2 ROI 勾畫及FD 測定。2A：FD 的意義。FD 可以解釋為復雜性或混亂度的度量[18-19]。忽略厚度時，紙張是二維物體。當紙張被弄皺時，它會占據(jù)一定的體積，并且其幾何復雜性或混沌度會根據(jù)其被弄皺的程度而增加，直到變成三維對象。2B：DWI圖像ROI勾畫、提取二值圖、FD 測定，示意圖FD 約為1.284 9。2C：基于表面復雜度進行的3D 深度映射模型，顏色深淺度代表圖形表面的復雜程度，峰高度代表圖形表面的灰度值和兩個像素間的灰度差，可以發(fā)現(xiàn)術區(qū)周圍組織邊緣更加復雜毛糙，除術區(qū)周圍之外的腦組織結構形態(tài)復雜度類似。ROI：感興趣區(qū)；FD：分形維數(shù)；DWI：彌散加權成像。Fig.2 ROI delineation and FD determination.2A: The significance of FD.FD can be interpreted as a measure of complexity or chaos[18-19].Ignoring the thickness, the paper is a two-dimensional object.When paper is wrinkled, it takes up a certain volume, and its geometric complexity or chaos increases depending on how much it is wrinkled until it becomes a 3D object.2B: DWI ROI delineation, binary map extraction, FD determination, schematic FD is about 1.284 9.2C: 3D depth mapping model based on surface complexity, the color depth represents the complexity of the graphics surface, and the peak height represents the gray value of the graphics surface and the gray difference between two pixels.It can be found that the tissue edge around the surgical area is more complex and rough, and the complexity of the brain tissue structure and morphology is similar except around the surgical area.ROI: region of interest; FD: fractal dimension; DWI: diffusion weighted imaging.

2.3 高FD與低FD組患者的臨床療效比較

高FD 組的住院時間長于低FD 組，NIHSS 評分、mRS 評分、VAS 評分高于低FD 組，ADL 評分低于低FD組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表1）。

表1 高FD與低FD組患者的臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy between patients with high and low fractal dimension

2.4 FD對不同評分的ROC 曲線分析

分別使用疼痛程度評分、神經(jīng)缺損程度評分、預后評分、日常生活能力的中位數(shù)將患者分為兩組（高評分組、低評分組），ROC 結果顯示各ADC 值均能對不同評分的高地進行區(qū)分，其中，對NIHSS 評分鑒別效能最佳，AUC 值為0.915，其余評分的鑒別效能分別如下：對ADL評分的AUC值為0.747，對mRS評分的AUC 值為0.730，對術后當日VAS 評分的AUC 值為0.758，見圖3。不同ROC 曲線診斷效能之間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

圖3 ROC曲線示FD 對不同評分高低的效能評估。3A：ADL評分；3B：NIHSS評分；3C：mRS 評分；3D：術后當日VAS評分。ROC：受試者工作特征；FD：分形維數(shù)；ADL：日常生活活動能力；NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；mRS：改良 Rankin量表；VAS：視覺模擬評分法。Fig.3 ROC curve shows the efficacy evaluation of FD for different scores.3A: ADL score; 3B: NIHSS score; 3C: mRS score; 3D: VAS score on the day of surgery.ROC: receiver operating characteristic; FD: fractal dimension; ADL: Ability of Daily Living; NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale; mRS:modified Rankin Scale; VAS: Visual Analogue Scale.

2.5 低FD組與試驗組患者的臨床效果比較

對照組中低FD 組的住院時間長于試驗組，NIHSS 評分、mRS 評分、VAS 評分高于試驗組，ADL評分低于試驗組，同時試驗組FD 較對照組中的低FD 組進一步降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表2）。典型患者術后掃描結果見圖4。

表2 低FD組與試驗組患者的臨床效果比較Tab.2 Comparison of clinical effects between the low fractal dimension group and the experimental group

圖4 典型患者術后掃描結果圖。4A～4C：患者女，22 歲，右側額葉膠質(zhì)瘤，WHO Ⅱ級，術前采用個性化3D 打印技術評估及模擬手術方案，術后DTI示右側皮質(zhì)脊髓束及周圍溝回束局部不連續(xù)，受壓征象，但未見明顯連續(xù)性中斷。FD 約為1.150 9。4D～4F：患者女，29 歲，右側額葉膠質(zhì)瘤，WHO Ⅱ級，常規(guī)外科手術治療，術后DTI 示右側皮質(zhì)脊髓束破壞、中斷。FD 約為1.391 1。DTI：擴散張量成像；FD：分形維數(shù)。Fig.4 The postoperative scan results of typical patients.4A-4C: A 22-year-old female patient with right frontal lobe glioma, WHO grade Ⅱ, is evaluated and simulated with personalized 3D printing technology before operation.DTI shows the right corticospinal tract and the surrounding sulci gyrus tract are partially discontinuous and shows signs of compression, but there is no obvious interruption of continuity.FD=1.150 9.4D-4F: A 29-year-old female patient with right frontal lobe glioma, WHO grade Ⅱ,is treated by conventional craniotomy.DTI shows the right corticospinal tract is destroyed and interrupted.FD=1.391 1.DTI: diffusion tensor imaging; FD: fractal dimension.

3 討論

本研究首先分析了不同膠質(zhì)瘤患者術區(qū)FD 和預后之間的相關性，其次發(fā)現(xiàn)個性化3D 打印技術可以使神經(jīng)外科醫(yī)生直觀了解患者病變位置、浸潤范圍及周圍組織的水腫大小，降低術區(qū)的FD，減少對周圍神經(jīng)纖維束不必要的損傷。并且據(jù)我們所知，本研究是首次使用FD對膠質(zhì)瘤術后預后進行評估。

3.1 術區(qū)水腫帶FD與預后之間的關系

目前，腦膠質(zhì)瘤的常規(guī)治療途徑是手術切除，然后進行放化療，如放療聯(lián)合替莫唑胺或其他烷化藥物[20-25]。但是由于腫瘤形態(tài)通常極不規(guī)則，且瘤周水腫范圍往往較大，臨床實踐中為最大限度保持腦功能，通常未將瘤周水腫完全切除，這使得瘤周水腫內(nèi)浸潤的腫瘤細胞成為日后進展的嚴重隱患[26-28]。多項研究研究發(fā)現(xiàn)，超過70%的腫瘤復發(fā)位于初診瘤體周邊水腫帶內(nèi)，手術精度對腫瘤復發(fā)的影響較大[29-31]。因此水腫帶的切除范圍與患者預后有著緊密關系。將常規(guī)外科開顱治療的患者按術區(qū)水腫帶FD 的中位數(shù)進行分組后，低FD 組術后疼痛，神經(jīng)功能缺損程度均低于高FD 組，而預后及日常生活能力則較高FD 組好，手術時間上兩組間沒有明顯差異。這說明術區(qū)創(chuàng)面水腫的形態(tài)與患者的預后相關。FD增高代表患者創(chuàng)面更為毛糙，褶皺增加，進而導致創(chuàng)面的面積增大。我們猜測這些“褶皺”增加和創(chuàng)面面積增大導致了患者的神經(jīng)損傷增加，但目前國內(nèi)外尚無相關研究，因此還需要進一步深入研究論證。同時，此種FD 差異與手術時長關系不大，屬于常規(guī)手術中難以優(yōu)化的個體化差異，也說明了在沒有其他輔助的情況下臨床醫(yī)生難以通過降低切除速度來精確切除腫瘤，減少神經(jīng)損傷。

3.2 3D打印技術能否降低術區(qū)水腫帶FD并提高預后

為了綜合評估個性化3D 打印技術的療效，除了使用各種量表進行評價，我們還收集了患者的DWI圖像分析FD。DWI 與其他功能成像研究相比，定量簡單，檢查省時，不僅在明確水腫范圍中有重要意義，而且基于DWI圖像的ADC值已被廣泛用作臨床癌癥成像生物標志物之一[32-34]，并且可能是腫瘤不良預后的預測因子[32]。從前DWI圖像研究大多基于ADC值對腫瘤鑒別[35]、腫瘤分型[36]、腫瘤預后[37]等進行研究。因此本研究引入鮮有研究的FD，結合量表結果評估3D打印技術能否提高腦膠質(zhì)瘤患者預后。同時本課題組前期發(fā)現(xiàn)[43]，相比于T2-FLAIR，DWI 測定的FD 更加便捷，簡單，同樣可以對患者預后進行分析。

我們發(fā)現(xiàn)使用3D打印技術不僅可以減少術區(qū)創(chuàng)面水腫區(qū)的FD，同時在水腫區(qū)FD近似的情況下還可以進一步提高臨床療效，同時減少手術時間及住院時間，間接減少患者的治療費用，這也是一個全新的發(fā)現(xiàn)。我們選擇兩例病灶類似，年齡接近，性別相同的患者進行對比后，和JACOBSON 等[38]、VEZIRSKA 等[39]結果類似，3D打印技術可以使得神經(jīng)外科醫(yī)生對術區(qū)的界限和切除范圍有定量的認知，而非通過術中所見定性認知，這使得神經(jīng)纖維束的損傷降至最低，進而使得FD 降低。相比于其他技術手段，立體定向微創(chuàng)手術雖然在切除較深病灶具有更多優(yōu)勢，但價格昂貴[40]；增強顯示輔助技術雖然在外科發(fā)展、應用近30 年，但在神經(jīng)外科中的應用僅限于早期臨床研究[41-42]。因此價格低廉、更加直觀的個性化3D 打印模型在輔助膠質(zhì)瘤外科治療中，對臨床醫(yī)生及患者均有其獨特的價值。

3.3 不足與展望

首先，3D打印技術收益最大群體為單發(fā)性病灶，多發(fā)及彌漫性膠質(zhì)瘤患者目前并沒有納入研究；其次，盒維數(shù)法亦屬于估算法的其中一種，可能會影響最終測量FD 值的精確度。未來將擴大樣本量、聯(lián)合多個中心，使用更多種FD 的測量手段，討論3D 打印技術能否使得更多患者受益，花費較少，預后提高，生存期延長，就此開展進一步的研究。

4 結論

綜上所述，個性化3D 打印模型在輔助膠質(zhì)瘤外科治療腦膠質(zhì)瘤方面有顯著意義?？煽s短患者手術時間、住院時間，同時減少手術對神經(jīng)纖維束的破壞，減少神經(jīng)功能損傷，進一步提高患者日常生活能力及生活質(zhì)量，值得臨床應用。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：周俊林設計本研究的方案，對稿件重要內(nèi)容進行了修改，獲得了國家自然科學基金面上項目和甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研計劃項目的資助；席華澤起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)；景夢圓、柴彥軍、趙志勇、袁隆、楊晶晶、徐敏獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要內(nèi)容進行了修改；全體作者對最終要發(fā)表的論文版本進行了全面的審閱和把關，對修改內(nèi)容已進行討論并最終同意該文發(fā)表，同意對研究工作各方面的誠信問題負責，確保本研究的準確性和誠信。