突發(fā)性耳聾伴偏頭痛患者多層腦網(wǎng)絡異常與情緒障礙的關系研究

苗修前，徐進敬，李彪，馮源，陳宇辰，殷信道

作者單位 1.南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）醫(yī)學影像科，南京 210006；2.南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）耳鼻喉科，南京 210006

0 引言

突發(fā)性耳聾與偏頭痛關系密切[1]。流行病學證據(jù)表明，偏頭痛是突發(fā)感音神經(jīng)性耳聾（sudden sensorineural hearing loss, SSNHL）的獨立風險因素（風險比為1.92）[2]，且偏頭痛患者更易出現(xiàn)SSNHL（發(fā)生率約35%～80%）[3]。另外，SSNHL 常伴隨偏頭痛癥狀，早期預防或治療偏頭痛可有效改善聽力預后[4]。SSNH 伴偏頭痛被認為是由多個大腦網(wǎng)絡共同作用并引起情緒障礙[5]，如焦慮和抑郁，但是大腦網(wǎng)絡以怎樣的模式影響情緒障礙亟待進一步明確。

現(xiàn)有MRI 研究多依賴于空間和時間平穩(wěn)理論，關注慢性偏頭痛患者的皮層、皮質(zhì)下改變及其與認知障礙的關系[6-7]，忽略了大腦隨時間波動的真實性及SSNHL 伴偏頭痛患者的情緒障礙，未能揭示SSNHL 伴偏頭痛引起情緒障礙的神經(jīng)病理學機制。大腦動力學指在大的時空內(nèi)功能MRI 連接模式/網(wǎng)絡不斷重新發(fā)生的過程，這些大規(guī)模網(wǎng)絡之間的轉(zhuǎn)換可能反映了大腦不同活動狀態(tài)間的轉(zhuǎn)換[8]。與靜態(tài)連接相比，動態(tài)連接可以捕捉大腦的自然真相，其中多層網(wǎng)絡模型被用于追蹤神經(jīng)精神疾病腦節(jié)點時空連接模式之間的異常網(wǎng)絡切換[9-10]。CHEN 等[11]使用獨立成分分析（independent component analysis,ICA）來識別前庭性偏頭痛患者的異常動態(tài)功能連接，LAN 等[12]使用ICA 證實了耳鳴伴偏頭痛患者的小腦-大腦連接的短暫病理狀態(tài)。但目前很少有研究關注SSNH 伴偏頭痛及其在全腦區(qū)域相互作用中的時間變化。

因此，本研究旨在基于大腦動力學工具挖掘SSNHL 伴偏頭痛患者的異常時變連接模式（即多層網(wǎng)絡變化），從而闡明SSNHL 伴偏頭痛和情緒障礙之間的潛在機制。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，該研究方案經(jīng)南京市第一醫(yī)院倫理委員會批準通過（批準文號：KY20200405），所有受試者均簽署知情同意書。

本研究采用前瞻性研究方法，從南京市第一醫(yī)院和體檢中心共招募41 名SSNHL 伴偏頭痛患者和47 名年齡、性別及受教育年限匹配良好的健康對照，每位受試者均為右利手，均接受聽力學、神經(jīng)學及影像學檢查。本研究由2 名5 年以上工作經(jīng)驗的神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)生根據(jù)國際頭痛疾病分類第三版（International Classification Headache Disorders-3,ICHD-3）診斷SSNHL 和偏頭痛情況并進行多維度神經(jīng)量表評估，包括簡易精神狀態(tài)量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）、焦慮自評量表（Self-Rating Anxiety Scale, SAS）、漢密頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）、符號數(shù)字模擬試驗（Symbol Digit Modalities Test, SDMT）和聽覺語言學習測試（Auditory Verbal Learning Test, AVLT），最終結(jié)果取其平均數(shù)。并由1名10年以上工作經(jīng)驗的耳鼻喉科副主任醫(yī)師通過純音側(cè)聽方法檢測受試者的聽力，其中SSNHL定義為在三個連續(xù)頻率（包括0.25、0.5、1、2、4和8 kHz） 聽覺閾值大于25 dB。SSNHL伴偏頭痛組入組標準：（1）偏頭痛和SSNHL共存；（2）年齡18～65 周歲；（3）受教育年限＞6 年。排除標準：（1）個體可能患有偏頭痛、梅尼埃病、傳導性耳聾、帕金森病、阿爾茨海默病以及心腦血管等其他全身性疾??；（2）有腦損傷史、藥物濫用史、吸煙或酗酒史；（3）有MRI掃描禁忌證。健康對照組的入組標準：（1）年齡18～65 周歲；（2）受教育年限＞6 年；（3）各頻率的聽覺閾值均小于25 dB。排除標準：（1）個體可能患有帕金森病、阿爾茨海默病及心腦血管等其他全身性疾??；（2）有腦損傷史、藥物濫用史、吸煙或酗酒史；（3）有MRI掃描禁忌證。

1.2 掃描參數(shù)

成像設備采用南京市第一醫(yī)院醫(yī)學影像科的飛利浦3.0 T Ingenia MRI 掃描儀，配備有頭部標準8 通道線圈。掃描進行前告知被試保持平靜，不進行任何思考，全程閉眼，并保持清醒未眠狀態(tài)。同時給予耳塞及耳機降低掃描儀噪音對受試者的影響，并用泡沫墊固定受試者頭部以盡量減少頭動。所有被試均先進行結(jié)構(gòu)像掃描，由2 名5 年以上工作經(jīng)驗的影像科主治醫(yī)師排除受試者顱內(nèi)器質(zhì)性病變，排除診斷意見不一致的被試。3D-T1 結(jié)構(gòu)像成像序列及參數(shù)：選用高分辨率三維加速場回波序列，TR 5000 ms，TE 2.98 ms，F(xiàn)A 90°，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣256×256，層厚1 mm，層數(shù)176；靜息態(tài)fMRI 序列及參數(shù)：選用梯度回波平面成像序列，TR 2000 ms，TE 30 ms，F(xiàn)A 90°，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣64×64，層厚4 mm，層數(shù)36，時間點230個。

1.3 數(shù)據(jù)處理

1.3.1 數(shù)據(jù)預處理

本研究使用基于MATLAB 2018b（The Math Works, Inc.Natick, Massach usetts, USA）平臺的圖論網(wǎng)絡分析軟件（graph theoretical network analysis，GRETNA2.0.0A，https://www.nitrc.org/projects/gretna/）對fMRI 數(shù)據(jù)進行預處理。預處理步驟如下：（1）數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)化，將原始DICOM圖像轉(zhuǎn)換成NIFTI格式；（2）時間校正，去除前10個時間點以排除受試者適應掃描環(huán)境及機器未進入穩(wěn)定狀態(tài)的影響；（3）頭動校正，剔除頭部旋轉(zhuǎn)角度大于2.0°或頭部移動大于2.0 mm 的MRI 數(shù)據(jù)；（4）空間標準化；（5）平滑，以半峰全寬（full width at half maximum, FWHM）為6 mm的平滑核進行空間平滑。

1.3.2 多層網(wǎng)絡分析

本研究采用滑動窗口法來計算各組動態(tài)功能的連接性，其中窗口長度設置為20 TR，步長設置為1 TR[13]。根據(jù)自動解剖標記圖譜將大腦細分為90 個感興趣區(qū)（region of interest, ROI），并提取每個感興趣區(qū)的平均信號。最后得到每個受試的動態(tài)網(wǎng)絡矩陣。采用迭代有序Louvain 算法對于動態(tài)網(wǎng)絡進行追蹤分析（設置參數(shù)gamma=1，omega=0.75），并得到模塊化系數(shù)Q 和節(jié)點網(wǎng)絡轉(zhuǎn)換率兩個指標[14]。模塊化指通過迭代算法在大腦網(wǎng)絡中尋找最優(yōu)集群的數(shù)量。與隨機分布的連接相比，模塊化的多層網(wǎng)絡內(nèi)節(jié)點連接更強。模塊化系數(shù)Q 是指大腦網(wǎng)絡分化到不同模塊的程度，范圍從0（低網(wǎng)絡隔離）到1（高網(wǎng)絡隔離）。節(jié)點網(wǎng)絡轉(zhuǎn)換率是指根據(jù)每個窗口中90 個節(jié)點的動態(tài)模塊化信息計算節(jié)點切換到不同網(wǎng)絡的時間窗口百分比。

1.4 統(tǒng)計分析

采用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用獨立樣本t檢驗。對兩組受試者的年齡、受教育年限、神經(jīng)量表評分行雙樣本t 檢驗，對性別行χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。對兩組節(jié)點網(wǎng)絡轉(zhuǎn)換率和模塊系數(shù)Q 進行雙樣本t檢驗，錯誤發(fā)現(xiàn)率（false discovery rate, FDR）校正，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。另外，采用Pearson 相關分析研究多層網(wǎng)絡指標與臨床特征之間的相關性（包括病程、神經(jīng)量表得分等），以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 受試者基線資料

兩組被試的臨床資料、聽力測試結(jié)果和神經(jīng)量表得分見表1。受試者間的年齡、性別、受教育年限沒有顯著差異。SSNHL 伴偏頭痛患者組左耳、右耳的平均聽閾明顯高于健康對照組。在神經(jīng)量表評估方面，兩組間MMSE、SDMT 和AVLT 評分差異無統(tǒng)計學意義，提示兩組受試者均沒有認知障礙。但與健康對照組相比，患者組的SAS 和HAMD 評分明顯較高，提示SSNHL 伴偏頭痛患者存在焦慮、抑郁情緒障礙。

表1 SSNHL伴偏頭痛患者組與健康對照組的基線資料Tab.1 Baseline data of SSNHL patients with migraine and healthy controls

2.2 多層網(wǎng)絡分析結(jié)果

結(jié)構(gòu)像掃描顯示所有被試均無器質(zhì)性病變，可進行后續(xù)分析。SSNHL伴偏頭痛患者和健康對照組間整體模塊化系數(shù)Q 差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與健康對照組相比，SSNHL 伴偏頭痛患者的右側(cè)中央溝蓋、中扣帶回和左側(cè)楔葉、左側(cè)枕下回的網(wǎng)絡轉(zhuǎn)換率顯著減低（FDR校正，P＜0.05，圖1）。

圖1 突發(fā)感音神經(jīng)性耳聾（SSNHL）伴偏頭痛患者（紅色）與健康對照組（藍色）網(wǎng)絡轉(zhuǎn)換率的差異腦區(qū)。Fig.1 Changes of switching rates in sudden sensorineural hearing loss(SSNHL) patients with migraine compared with healthy controls.

2.3 相關性分析結(jié)果

Pearson 相關分析顯示SSNHL 伴偏頭痛組右側(cè)中扣帶回的網(wǎng)絡轉(zhuǎn)換率與SAS 評分呈負相關（r=-0.41，P=0.008，圖2），其余差異腦區(qū)與病程、聽力情況及臨床量表評分均未見明顯相關性（P＞0.05）。

圖2 突發(fā)感音神經(jīng)性耳聾（SSNHL）伴偏頭痛患者右側(cè)中扣帶回的網(wǎng)絡轉(zhuǎn)換率與焦慮自評量表（SAS）評分呈負相關。Fig.2 The switching rates of right medial cingulate gyrus in sudden sensorineural hearing loss (SSNHL) patients with migraine were negatively correlated with Self-Rating Anxiety Scale (SAS) scores.

3 討論

本研究采用多層腦網(wǎng)絡分析的方法來探討SSNHL伴偏頭痛患者的腦網(wǎng)絡變化及其誘發(fā)情緒障礙的神經(jīng)機制，結(jié)果顯示，SSNHL伴偏頭痛對全腦的整體模塊化系數(shù)沒有顯著影響，但右側(cè)中央溝蓋、中扣帶回和左側(cè)楔葉、左側(cè)枕下回的節(jié)點網(wǎng)絡切換率顯著降低，且右側(cè)中扣帶回的網(wǎng)絡切換率與抑郁相關。

中央溝蓋位于中央前后回之間，位于羅蘭多中央溝的兩側(cè)，由中央前、后回下部的連接組成[15]。中央溝蓋與海馬旁回、梭狀回和杏仁核形成復雜的連接模式，被認為在感覺-聽覺整合中發(fā)揮重要作用，因此不難理解SSNHL 伴偏頭痛患者中央溝蓋的功能障礙[16]。既往研究顯示，耳聾患者中央溝蓋的度中心性和功能連通性發(fā)生變化[17]，無聽力損失的耳鳴患者灰質(zhì)體積減小[18]。中央溝蓋與前島葉、杏仁核存在雙向纖維連接，前島葉負責整合來自化學感受器的信息，杏仁核參與厭惡反應和化學記憶，從而觸發(fā)情緒效應[19]。因此，中央溝蓋的功能障礙可導致患者的情緒，如抑郁[20]。綜上，筆者推測耳聾患者由于聽覺系統(tǒng)的異常，不能整合聽覺信息，導致中央溝蓋的異常連接，引起情緒障礙，與本研究結(jié)果存在一致性。

本研究還發(fā)現(xiàn)中扣帶回的網(wǎng)絡轉(zhuǎn)換率降低。在解剖學上，中扣帶回與前額葉、前中央回、頂葉皮層和背側(cè)紋狀體存在結(jié)構(gòu)連接[21]。在功能上，中扣帶回主要負責調(diào)節(jié)情緒和運動行為[22]。中扣帶回接收并整合來自杏仁核、脊髓丘腦系統(tǒng)、紋狀體等區(qū)域的信息，并將編碼信息投射到執(zhí)行運動的大腦區(qū)域，如皮質(zhì)脊髓、前額葉皮層、下頂葉和后島葉[23]。因此，機體可以對外界刺激或情緒變化做出適當?shù)男袆踊蚯榫w表達。已有研究證實偏頭痛和老年性耳聾患者的扣帶回的功能連通性異常[17,24]，這與我們的試驗結(jié)果是一致的。中扣帶皮層的網(wǎng)絡轉(zhuǎn)換率降低，導致其無法與大腦的其他核團塊形成正常的功能連接，從而導致情緒功能異常[25]。因此，我們推測SSNHL 伴偏頭痛患者的情緒障礙與中扣帶皮層功能異常有關。此外，中扣帶回在疼痛效應的加工過程中也起著重要的作用，其是情緒信息與負責目標導向行為的運動網(wǎng)絡相連接的樞紐。基于上述理論基礎，一些學者認為，認知控制和疼痛效應都依賴于中扣帶回的功能。研究表明在執(zhí)行完高強度的任務后，受試者對疼痛的耐受性下降[26]。因此，我們認為偏頭痛患者可能由于疼痛刺激導致中扣帶回功能資源有限，難以執(zhí)行認知及情感任務，從而導致患者的情緒障礙。結(jié)合本研究，SSNHL 伴偏頭痛患者合并有聽力下降及偏頭痛癥狀，且中扣帶回的網(wǎng)絡轉(zhuǎn)換率與SAS 評分呈負相關，提示中扣帶回在耳科偏頭痛情緒障礙中的重要作用。

本研究中楔葉和枕下回，即枕葉的網(wǎng)絡切換率降低，可能是跨模態(tài)可塑性的結(jié)果。楔葉和枕下回是枕葉的重要組成部分[27]。楔葉除了接收來自同側(cè)視網(wǎng)膜的視覺信號，與視覺信號處理有關，還與認知執(zhí)行功能有關[28]。研究表明，帕金森病患者的楔葉代謝水平與言語記憶功能直接相關[29]。單側(cè)感音神經(jīng)性聽力損失患者雙側(cè)枕下回低頻振幅減低，偏頭痛患者枕下回的局部一致性也降低[30-31]。枕下回作為枕葉和頂葉之間信息傳遞的核心節(jié)點，對全腦功能整合具有重要影響[32]。QIAO 等[33]發(fā)現(xiàn)，單側(cè)聽力損失患者的視覺皮層的激活減少，聽覺系統(tǒng)通過剝奪視覺系統(tǒng)的資源來補償聽力功能受損，這是一種補償機制。大量的研究已證實偏頭痛患者的視覺中心的功能改變，這可能與枕葉皮質(zhì)擴散受抑制有關[34-35]。枕葉的神經(jīng)通路主要包括背側(cè)通路和腹側(cè)通路，背側(cè)和腹側(cè)通路相互連接，共同執(zhí)行復雜的行為任務[36]。背側(cè)通路從大腦的背側(cè)通過頂葉額葉和與視覺空間協(xié)調(diào)對象，而腹側(cè)通路從枕葉到額葉通過顳葉和相關的識別對象。枕葉不僅在整合視覺、聽覺和其他感覺系統(tǒng)收集的信息方面發(fā)揮著重要作用，而且還將視覺信息與大腦對語言和其他執(zhí)行功能系統(tǒng)的處理聯(lián)系起來[37]。因此，枕葉轉(zhuǎn)換率的降低可能導致感覺系統(tǒng)無法向額葉和其他執(zhí)行系統(tǒng)做出適當?shù)姆磻?/p>

本研究存在一定的局限性。第一，我們的研究對象是SSNHL 伴偏頭痛的患者，混雜因素較多，例如患者的發(fā)病時間、發(fā)病持續(xù)時間、發(fā)病階段（偏頭痛發(fā)作期/間歇性發(fā)作期）及藥物治療的干預等。后續(xù)將盡量控制混雜因素。第二，本研究樣本量較少，未能對疾病的嚴重程度進行亞組分析。第三，本研究尚未解析多層腦網(wǎng)絡的變化是SSNHL 和偏頭痛的聯(lián)合作用還是各因素單獨作用，未來將通過增加分組進行闡釋。第四，本項目是一個SSNHL 伴偏頭痛的橫斷面研究，無法追蹤疾病的發(fā)生發(fā)展過程，后續(xù)將進行縱向隨訪，使試驗結(jié)果更加全面。

4 結(jié)論

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)多層網(wǎng)絡分析在腦功能的動態(tài)網(wǎng)絡分析方法中具有較大優(yōu)勢。SSNHL伴偏頭痛患者的中央溝蓋、中扣帶皮層、楔葉和枕下回的網(wǎng)絡切換率改變，提示SSNHL 伴偏頭痛患者多層腦網(wǎng)絡的功能受損，網(wǎng)絡特性出現(xiàn)轉(zhuǎn)變，可能與其誘發(fā)的情緒障礙具有一定相關性。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：徐進敬設計本研究的方案，對稿件重要內(nèi)容進行了修改，獲得了南京醫(yī)科大學科技發(fā)展基金一般項目的資助；苗修前起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本研究的文獻/數(shù)據(jù)；李彪、馮源、陳宇辰、殷信道獲取、分析或解釋本研究的文獻/數(shù)據(jù)，對稿件重要內(nèi)容進行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。