糖尿病前期及2型糖尿病皮層萎縮與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究

李欣，張雯，劉佳妮，傅琳清，繆應(yīng)雯，張鑫，陳玖，畢艷，張冰*

作者單位 1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，南京 210008；2.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌科，南京210008

0 引言

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus, T2DM）是一種由胰島素抵抗或胰島功能減退引起的糖代謝紊亂綜合征。糖尿病前期（pre-diabetes mellitus, PDM）是一種介于正常血糖值和糖尿病之間的糖代謝異常狀態(tài)。PDM 使糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了3～10 倍[1]。隨著生活方式的改變及人口老齡化的加劇，T2DM 及PDM 人數(shù)快速增長，我國高達(dá)35.7%人群處于PDM狀態(tài)，兩類人群總計(jì)超過50%[2]。多項(xiàng)研究顯示T2DM及PDM會(huì)明顯增加癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。因此早期發(fā)現(xiàn)糖尿病的腦損傷具有重要價(jià)值。

當(dāng)前神經(jīng)影像學(xué)的快速發(fā)展為糖尿病相關(guān)腦損傷的研究提供了新方法新思路，大量研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者皮層和皮層下核團(tuán)萎縮[5-6]，腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性破壞[7-9]及功能網(wǎng)絡(luò)發(fā)生改變[10-11]，另外有研究顯示在T2DM 患者認(rèn)知減退之前就發(fā)現(xiàn)了廣泛的大腦結(jié)構(gòu)和功能的改變[12]。最近研究報(bào)道，血液中高糖化血紅蛋白水平與認(rèn)知功能下降及腦容量減小相關(guān)[13]。目前PDM 與腦健康之間的關(guān)系仍不清楚，部分研究表明PDM 與大腦結(jié)構(gòu)損傷有關(guān)，然而有些研究并沒有發(fā)現(xiàn)這一結(jié)論[14-15]。正確評(píng)估PDM 及T2DM 患者的大腦改變能為其神經(jīng)損傷的產(chǎn)生機(jī)制提供影像依據(jù)，這對(duì)于糖尿病的早期干預(yù)及預(yù)防認(rèn)知減退具有重要意義。故本研究旨在探討PDM及T2DM患者大腦皮層的改變模式及其與認(rèn)知功能的關(guān)系，以期探尋血糖代謝異常的早期影像標(biāo)志物。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為前瞻性隊(duì)列研究，招募2016 年10 月至2020年12月在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的30 例PDM 被試（PDM 組）及96 例T2DM 患者（T2DM 組），社區(qū)招募年齡、性別和受教育年限匹配的48例正常對(duì)照（normal control, NC）作為NC組。

1.1.1 PDM組入排標(biāo)準(zhǔn)

PDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2010 年美國糖尿病協(xié)會(huì)推薦標(biāo)準(zhǔn)，即糖化血紅蛋白5.7%～6.4%定義為PDM。PDM 組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）無磁共振掃描禁忌證，如心臟起搏器、胰島素泵等植入術(shù)后；（2）35～75 周歲，受教育年限不少于6年；（3）右利手；（4）符合PDM 診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱腦外傷、顱內(nèi)出血、腦梗死及精神分裂癥、抑郁癥、焦慮癥等神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病病史；（2）甲狀腺功能障礙、心血管或腦血管疾病、類固醇治療史；（3）磁共振圖像信息缺失；（4）根據(jù)2006年世界衛(wèi)生組織修訂的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為T2DM的患者。

1.1.2 T2DM組入排標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2006年世界衛(wèi)生組織修訂的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，即典型糖尿病癥狀（多飲、多尿和不明原因的體質(zhì)量下降）加上以下3 條中之一即診斷為T2DM：（1）隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L；（2）空腹血糖≥7.0 mmol/L；（3）糖耐量測(cè)試后2小時(shí)血糖≥11.1 mmol/L；T2DM 組納入標(biāo)準(zhǔn)：同PDM 組納入標(biāo)準(zhǔn)所述（1）到（3）且符合T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：同PDM 組排除標(biāo)準(zhǔn)所述（1）～（3）。

1.1.3 NC組入排標(biāo)準(zhǔn)

NC 組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡、性別及受教育年限與PDM 組及T2DM 組相匹配；（2）右利手；（3）身體健康；（4）無磁共振掃描禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：神經(jīng)精神系統(tǒng)病史。

本研究遵守《赫爾辛基宣言》，經(jīng)南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：NCT02738671），全體受試者均簽署了知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料

年齡、性別、受教育年限、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、血壓。BMI 為身體質(zhì)量除以身高的平方（kg/m2）；所有的臨床資料均來自標(biāo)準(zhǔn)化的臨床測(cè)量。

1.2.2 臨床與生化指標(biāo)

收集T2DM 患者的病程、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c, HbA1c）、空腹血糖、餐后2 h 血糖、空腹胰島素、餐后2 h 胰島素、空腹C 肽、餐后2 h C 肽、甘油三酯及總膽固醇，根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型（homeostasis model assessment, HOMA）（https://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/）計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA2-B）、穩(wěn)態(tài)模型胰島素敏感指數(shù)（HOMA 2-S）、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA2-IR）。

1.2.3 神經(jīng)心理學(xué)認(rèn)知量表評(píng)估

經(jīng)過培訓(xùn)的測(cè)試者對(duì)被試進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估。認(rèn)知功能測(cè)試包括簡易精神狀態(tài)量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）、連線測(cè)試（Trail Making Test, TMT）A（TMT-A）和 B（TMT-B）、數(shù)字廣度順背、數(shù)字廣度倒背、動(dòng)物命名測(cè)試和Stroop 色詞測(cè)試（Stroop Color and Word Test, SCWT；包括顏色、詞語及顏色和詞語）。MMSE 及MoCA 用于評(píng)價(jià)整體認(rèn)知能力。TMT-A、TMT-B 評(píng)估視覺注意力與處理時(shí)間，數(shù)字廣度順背及數(shù)字廣度倒背用于評(píng)估工作記憶，動(dòng)物命名測(cè)試用于評(píng)估語言能力，Stroop 色詞測(cè)試用于評(píng)估執(zhí)行功能。其中TMT-A、TMT-B 和SCWT 是計(jì)時(shí)測(cè)試，分?jǐn)?shù)越高表示完成耗時(shí)越久、成績?cè)讲睢?/p>

1.2.4 MRI圖像采集與分析

1.2.4.1 MRI圖像采集

采用飛利浦Achieva TX 3.0 T 磁共振設(shè)備及8通道頭線圈進(jìn)行磁共振圖像采集。所有被試均進(jìn)行了高分辨率結(jié)構(gòu)像3D-T1WI掃描，采用T1加權(quán)3D快速回波（turbo field echo, 3D-TFE）序列，掃描參數(shù)：TR 9.7 ms；TE 4.6 ms；TI 900 ms；FA 8°；FOV 256 mm×256 mm；體素大小1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm；采集層數(shù)192。

1.2.4.2 基于體素的形態(tài)學(xué)分析

使用 CAT12 軟件（http://dbm.neuro.uni-jena.de/cat/）對(duì)全腦灰質(zhì)體積進(jìn)行基于體素的形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphometry, VBM），主要預(yù)處理步驟包括：（1）數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換，將數(shù)據(jù)從原始的DICOM 格式轉(zhuǎn)換為NIFTI格式；（2）圖像分割，將結(jié)構(gòu)像分割為灰質(zhì)（grey matter, GM）、白質(zhì)（white matter, WM）及腦脊液（cerebrospinal fluid, CSF）；（3）空間配準(zhǔn)以及標(biāo)準(zhǔn)化，使用T1方法進(jìn)行空間配準(zhǔn)，并標(biāo)準(zhǔn)化至蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所（Montreal Neurological Institute,MNI）解剖空間；（4）平滑，應(yīng)用6 mm 半高全寬平滑核進(jìn)行圖像平滑，平滑后的圖像用于下一步統(tǒng)計(jì)分析。全腦總體積（intracranial volume, ICV）為GM、WM及CSF體積之和。

1.2.4.3 基于表面的形態(tài)學(xué)分析

使用CAT12 進(jìn)行基于表面的形態(tài)學(xué)分析（surface-based morphometry, SBM）。采用CAT12 軟件的默認(rèn)設(shè)置，平滑處理時(shí)全腦皮層厚度采用12 mm高斯平滑核，皮層復(fù)雜度、局部回指數(shù)及腦溝深度采用20 mm 平滑核，計(jì)算全腦皮層厚度、皮層復(fù)雜度、局部回指數(shù)和腦溝深度。

臨床資料、神經(jīng)心理認(rèn)知量表及MRI 掃描數(shù)據(jù)在一周內(nèi)完成收集。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行人口學(xué)、臨床生化數(shù)據(jù)和認(rèn)知量表的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中連續(xù)變量三組間比較采用單因素方差分析（one-way analysis of variance,ANOVA），采用事后檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較。分類變量采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。結(jié)果均以均值±標(biāo)準(zhǔn)差或例（%）表示，P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

采用SPM12工具箱的統(tǒng)計(jì)模塊進(jìn)行組間全腦灰質(zhì)體積比較，采用 CAT12 工具箱的統(tǒng)計(jì)分析模塊進(jìn)行全腦形態(tài)學(xué)參數(shù)比較，控制性別、年齡、受教育年限及收縮壓，采用單因素協(xié)方差分析（one-way analysis of covariance, ANCOVA）和事后檢驗(yàn)進(jìn)行比較，結(jié)果均使用P＜0.05 的閾值和FWE 校正進(jìn)行多重比較校正。進(jìn)一步提取組間具有顯著性差異的參數(shù)，與臨床生化指標(biāo)及認(rèn)知量表得分進(jìn)行相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)與臨床特征比較

本研究共納入了174 名被試，包含48 例NC、30例PDM 被試及96例T2DM 患者。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床特征及認(rèn)知量表結(jié)果詳見表1。年齡、性別及受教育年限在三組間均未見顯著差異（P＞0.05）。三組間收縮壓、HbA1c、空腹血糖、餐后2 h血糖、餐后2 h胰島素、餐后2 h C肽、HOMA2-B及HOMA2-IR差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。事后檢驗(yàn)分析顯示NC組與T2DM組比較及PDM組與T2DM組比較，收縮壓、HbA1c、空腹血糖、餐后2 h 血糖、餐后2 h 胰島素、餐后2 h C 肽、HOMA2-B 及HOMA2-IR 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。另外PDM組比NC組HbA1c更高（P＜0.05）。

表1 NC組、PDM組及T2DM組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)與臨床特征比較Tab.1 Comparison of demographic and clinical characteristics between NC, PDM and T2DM groups

2.2 大腦皮層影像指標(biāo)比較

2.2.1 VBM分析結(jié)果

性別、年齡、受教育年限及收縮壓作為協(xié)變量，三組間ANOVA 的VBM 分析顯示右側(cè)顳上回[峰值坐標(biāo)（MNI）：X=39，Y=12，Z=-30，體素大小1231；F=12.692，P＜0.05，F(xiàn)WE 校正]、右側(cè)額下回眶部[峰值坐標(biāo)（MNI）：X=41，Y=39，Z=-14，體素大小1551；F=19.155，P＜0.05，F(xiàn)WE 校正]、右側(cè)顳中回[峰值坐標(biāo)（MNI）：X=60，Y=-54，Z=18，體素大小836；F=15.702，P＜0.05，F(xiàn)WE 校正]及左側(cè)中央后回[峰值坐標(biāo)（MNI）：X=-45，Y=-13.5，Z=50，體素大小807；F=16.833，P＜0.05，F(xiàn)WE 校正]差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，事后檢驗(yàn)結(jié)果顯示T2DM 組較NC 組相比上述腦區(qū)萎縮（P＜0.001），T2DM 組較PDM 組右側(cè)顳上回萎縮（P＜0.001），PDM 組較NC 組右側(cè)額下回眶部（P=0.001）及左側(cè)中央后回萎縮（P=0.031）（圖1，表2）。

圖1 PDM組、T2DM組及NC組腦區(qū)灰質(zhì)體積比較結(jié)果（P＜0.05，F(xiàn)WE校正），控制性別、年齡、受教育年限及收縮壓。1A：三組VBM分析ANOVA結(jié)果；1B：三組間四個(gè)腦區(qū)的兩兩組間灰質(zhì)體積比較。PDM：糖尿病前期；T2DM：2型糖尿??；NC：正常對(duì)照；VBM：基于體素的形態(tài)學(xué)分析。Fig.1 Comparison of gray matter volume in brain regions between three groups (P＜0.05, FWE corrected).The results were adjusted for sex, age,education level, and systolic blood pressure.1A: ANOVA results of VBM;1B: Comparison of gray matter volume between two groups in four brain regions among three groups.PDM: pre-diabetes mellitus; T2DM: type 2 diabetes mellitus; NC: normal control; VBM: voxel-based morphometry.

表2 腦區(qū)灰質(zhì)體積與皮層厚度三組間比較結(jié)果Tab.2 Comparison of gray matter volume and cortical thickness between three groups.

另外全腦灰質(zhì)體積及灰質(zhì)全腦占比（全腦灰質(zhì)體積/總體積，GMV/ICV）差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），事后檢驗(yàn)分析顯示T2DM組全腦灰質(zhì)體積（P＜0.001）及灰質(zhì)全腦占比（P=0.007）較NC 組減?。ū?）。PDM 組與NC組及PDM 組與T2DM 組相比差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 全腦灰質(zhì)體積、總體積及全腦灰質(zhì)體積/總體積組間比較Tab.3 Comparison of whole brain gray matter volume, intracranial volume and whole brain gray matter volume/ intracranial volume between three groups

2.2.2 SBM分析結(jié)果

控制性別、年齡、受教育年限及收縮壓，三組間ANOVA 的SBM 分析結(jié)果顯示，右側(cè)前額葉皮層厚度差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（體素大小322，F(xiàn)=14.25，P＜0.05，F(xiàn)WE 校正）（圖2，表2）。事后檢驗(yàn)分析顯示T2DM 組右側(cè)前額葉皮層厚度分別較PDM 組及NC組減?。≒＜0.001），PDM 組與NC 組未見明顯組間差異。三組間局部回指數(shù)、皮層復(fù)雜度及腦溝深度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 PDM組、T2DM組及對(duì)照組皮層厚度比較結(jié)果（F=14.25，P＜0.05，F(xiàn)WE 校正），控制性別、年齡、受教育年限及收縮壓。PDM：糖尿病前期；T2DM：2型糖尿??；NC：正常對(duì)照。Fig.2 Comparison of cortical thickness in brain regions between three groups (P＜0.05, FWE corrected).The results were adjusted for sex, age,education level, and systolic blood pressure.PDM: pre-diabetes mellitus;T2DM: type 2 diabetes mellitus; NC: normal control.

2.3 神經(jīng)心理學(xué)認(rèn)知量表比較

在認(rèn)知功能方面，PDM 組及T2DM 組總體認(rèn)知功能、視覺注意力、語言能力及執(zhí)行功能等各項(xiàng)認(rèn)知水平均較 NC 組有下降趨勢(shì)，其中MoCA、數(shù)字廣度-順背及數(shù)字廣度-倒背得分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。事后檢驗(yàn)分析顯示T2DM 組（P＜0.001）及PDM 組（P=0.037）較NC 組MoCA 得分下降，PDM 組與T2DM 組MoCA 得分未見明顯組間差異（P＞0.05）。T2DM 組較PDM 組（P=0.037）及NC 組（P=0.024）相比數(shù)字廣度-順背得分均下降，PDM組與NC組間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。T2DM 組較NC 組相比數(shù)字廣度-倒背得分下降（P=0.009）。

表4 三組被試神經(jīng)心理學(xué)認(rèn)知量表比較Tab.4 Comparison of neuropsychological scale scores between three groups

2.4 影像指標(biāo)與生化指標(biāo)、神經(jīng)心理學(xué)認(rèn)知量表相關(guān)性

對(duì)血糖代謝異常被試（PDM 與T2DM，n=126）具有組間差異的灰質(zhì)體積、灰質(zhì)全腦占比及皮層厚度與臨床生化指標(biāo)及認(rèn)知量表評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析（表5）。相關(guān)分析結(jié)果顯示，ICV 與HOMA2-S 呈正相關(guān)（r=0.222，P=0.030，未校正），GMV 與HOMA2-S呈正相關(guān)（r=0.226，P=0.013，未校正）、與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.227，P=0.012，未校正）、與TMT-A 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.250，P=0.001，F(xiàn)DR 校正）、與數(shù)字廣度-倒背得分呈正相關(guān)（r=0.267，P=0.003，F(xiàn)DR 校正）。另外大腦皮層厚度與HbA1c呈負(fù)相關(guān)（r=-0.181，P=0.040，未校正）、與餐后2 h 血糖呈負(fù)相關(guān)（r=-0.272，P=0.020，未校正）、與餐后2 h 胰島素呈正相關(guān)（r=0.236，P=0.010，未校正）、與HOMA2-B 呈正相關(guān)（r=0.207，P=0.022，未校正）。腦區(qū)的灰質(zhì)體積與臨床生化指標(biāo)及認(rèn)知量表評(píng)分間未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性（P＞0.05）。對(duì)T2DM組具有組間差異的灰質(zhì)體積、全腦灰質(zhì)體積/總體積及皮層厚度與糖尿病病程、臨床生化指標(biāo)及認(rèn)知量表評(píng)分進(jìn)行相關(guān)分析，相關(guān)結(jié)果與血糖代謝異常被試基本一致。另外在T2DM 組GMV/ICV與病程呈負(fù)相關(guān)（r=-0.249，P=0.015）。

表5 126例血糖代謝異常被試大腦影像指標(biāo)與臨床生化及認(rèn)知量表的相關(guān)性Tab.5 Correlations between brain imaging biomarkers,clinical measures, and cognitive scores in subjects with abnormal glucose metabolism (n=126)

3 討論

本研究結(jié)合VBM 和SBM 評(píng)估了PDM 與T2DM的大腦灰質(zhì)體積、皮層厚度等皮層指標(biāo)及其與認(rèn)知功能的關(guān)系，旨在探尋糖代謝異常被試早期腦損害的影像標(biāo)志物。結(jié)果表明PDM右側(cè)額下回眶部及左側(cè)中央后回灰質(zhì)體積減小，T2DM出現(xiàn)更多的灰質(zhì)萎縮，特別是右側(cè)顳上回、右側(cè)額下回眶部、右側(cè)顳中回及左側(cè)中央后回，右側(cè)前額葉皮層厚度減小。在血糖代謝異常被試中全腦灰質(zhì)體積與HOMA-IR 及TMT-A 呈負(fù)相關(guān)，與數(shù)字廣度-倒背得分呈正相關(guān)；皮層厚度與HbA1c及餐后2 h 血糖呈負(fù)相關(guān)，與餐后2 h 胰島素及HOMA2-B呈正相關(guān)。本研究結(jié)果揭示了大腦皮層萎縮有可能是糖尿病相關(guān)腦損傷早期的影像標(biāo)志物。

3.1 PDM皮層結(jié)構(gòu)與認(rèn)知功能改變

本研究發(fā)現(xiàn)PDM 組總體認(rèn)知功能較正常對(duì)照組變差，基于VBM 分析發(fā)現(xiàn)右側(cè)額下回眶部及左側(cè)中央后回灰質(zhì)體積減小，部分研究也支持這一結(jié)果[16]?；赟BM 分析未發(fā)現(xiàn)PDM 組出現(xiàn)皮層厚度等皮層指標(biāo)的改變。研究顯示灰質(zhì)體積由皮層厚度和表面積決定[17-18]，灰質(zhì)體積減小可能是皮層厚度變薄和（或）表面積減小引起。另外，厚度和表面積變化之間具有復(fù)雜的區(qū)域模式和拓?fù)淠Ｊ絒19]，灰質(zhì)體積的改變不一定都對(duì)應(yīng)了差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的厚度和表面積的改變，因此VBM結(jié)合SBM能更全面地評(píng)估腦結(jié)構(gòu)的改變[18]。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)PDM 與腦梗死和腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加以及GMV 和WMV 下降有關(guān)[20]。然而這篇文章包括了一些與神經(jīng)功能下降（如卒中）相關(guān)的臨床共病的研究。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述認(rèn)為PDM可能與大腦結(jié)構(gòu)受損有關(guān)，但有些研究反駁了這一結(jié)論[14,21]。研究結(jié)果各異可能有以下解釋：PDM診斷標(biāo)準(zhǔn)不同、被試的年齡分布各異、病情的嚴(yán)重程度差異和持續(xù)時(shí)間長短不同?；诒狙芯康慕Y(jié)果表明PDM 可能會(huì)加速不可逆轉(zhuǎn)性神經(jīng)退化，這可能與更高的Aβ 蛋白沉積有關(guān)[22]。因?yàn)镻DM 階段已經(jīng)出現(xiàn)胰島素抵抗導(dǎo)致的糖代謝異常，腦局部葡萄糖代謝異常會(huì)影響淀粉樣蛋白的細(xì)胞內(nèi)釋放和細(xì)胞外清除，從而導(dǎo)致神經(jīng)退行性變和腦萎縮。

3.2 T2DM皮層結(jié)構(gòu)與認(rèn)知功能改變

本研究發(fā)現(xiàn)T2DM 總體認(rèn)知功能及工作記憶較正常對(duì)照組變差、灰質(zhì)萎縮，特別是右側(cè)顳上回、右側(cè)額下回眶部、右側(cè)顳中回及左側(cè)中央后回，右側(cè)前額葉皮層變薄。盡管VBM 和SBM 結(jié)果腦區(qū)沒有完全重疊，但其有相同的變化腦區(qū)（額葉）和相同的變化趨勢(shì)（灰質(zhì)萎縮）。糖尿病是癡呆特別是阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的高危因素，腦萎縮是AD 的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)。本研究顯示與認(rèn)知障礙相關(guān)的腦區(qū)（顳上回、顳下回、額下回眶部及前額葉）皮層萎縮。顳上回參與聽覺處理和理解，包括語言，并涉及社會(huì)認(rèn)知[23]。顳下回負(fù)責(zé)語義記憶處理、視覺知覺和多模態(tài)感覺整合[24]。額下回眶部和前額葉參與部分記憶功能（工作記憶等），主要負(fù)責(zé)高級(jí)認(rèn)知功能，比如注意、情緒、推理、決策、執(zhí)行任務(wù)[25]。糖尿病相關(guān)的腦區(qū)萎縮可能與腦功能喪失的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。先前研究顯示T2DM 顳上回、顳中回、額中回、中央旁小葉、島葉及丘腦等多個(gè)腦區(qū)皮層萎縮[26-28]，本研究與先前的研究結(jié)果具有一致性。

3.3 影像指標(biāo)與臨床參數(shù)及認(rèn)知評(píng)分的相關(guān)性

目前糖尿病相關(guān)腦損傷的病理生理機(jī)制尚不清晰，可能與高血糖毒性、胰島素抵抗及微血管功能等有關(guān)[29-30]。先前研究表明胰島素抵抗與糖尿病腦病和AD 密切相關(guān)，其共同的病理改變?yōu)锳β 的沉積和Tau 蛋白過度磷酸化[31-32]。本研究發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)萎縮與胰島素抵抗指數(shù)相關(guān)，進(jìn)一步驗(yàn)證了胰島素抵抗與腦損傷有關(guān)，這有可能是導(dǎo)致認(rèn)知功能減退的原因。血糖代謝異常被試的灰質(zhì)體積與TMT-A 評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，與數(shù)字廣度-倒背評(píng)分呈正相關(guān)，表明大腦皮層萎縮越明顯，認(rèn)知功能越差。另外GMV/ICV 與病程呈負(fù)相關(guān)，說明腦萎縮與長期暴露于糖尿病的狀態(tài)有關(guān)。

3.4 創(chuàng)新性與局限性

本研究的創(chuàng)新性是結(jié)合VBM 和SBM 兩種形態(tài)學(xué)分析方法從T2DM更早期的PDM探討糖代謝異常與認(rèn)知功能的關(guān)系；但仍存在一定的局限性：（1）由于公眾對(duì)PDM關(guān)注度不高，本研究中PDM組樣本量偏??；（2）本研究為橫斷面研究，不能動(dòng)態(tài)觀察T2DM大腦結(jié)構(gòu)的變化過程；（3）出于倫理角度，部分T2DM被試在研究前服用過降糖藥物，雖然藥物對(duì)大腦結(jié)構(gòu)的影響機(jī)制尚不清楚，但我們無法消除這種藥物效應(yīng)。

4 結(jié)論

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)PDM 人群已存在腦區(qū)灰質(zhì)萎縮，T2DM 出現(xiàn)更多的灰質(zhì)萎縮，且與注意和工作記憶功能相關(guān)，因此皮層萎縮有可能是糖尿病相關(guān)腦損傷早期的影像標(biāo)志物。另外本研究結(jié)果提示處于PDM 的被試也應(yīng)該嚴(yán)格控制血糖，早期干預(yù)可能有利于預(yù)防認(rèn)知損害及改善預(yù)后。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張冰設(shè)計(jì)本研究的方案，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了科技創(chuàng)新2030—“腦科學(xué)與類腦研究”重大項(xiàng)目和南京鼓樓醫(yī)院臨床研究專項(xiàng)資金的資助；李欣起草和撰寫稿件，獲取、分析和解釋本研究的數(shù)據(jù)；張雯、傅琳清、繆應(yīng)雯、張鑫、陳玖、畢艷獲取、分析或解釋本研究的文獻(xiàn)/數(shù)據(jù)，對(duì)稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，其中張雯獲得了國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目和南京鼓樓醫(yī)院臨床研究專項(xiàng)資金的資助；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對(duì)本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。