高劑量二聯療法與含鉍劑四聯療法根除幽門螺桿菌療效的Meta分析

作者簡介：張燕，大學本科，主治醫(yī)師，研究方向：消化系統疾病的診療。

【摘要】目的 探討高劑量二聯療法（HDDT）與含鉍劑四聯療法（BQT）根除幽門螺桿菌（Hp）的效果，為臨床治療提供參考。方法 篩選2002年11月1日至2022年10月31日于Embase、Pubmed、Cochrane、Library、維普、中國知網、萬方等數據庫中發(fā)表的關于HDDT和BQT治療Hp的隨機對照試驗（RCT）研究，根據納入和排除標準篩選文章并提取研究數據，根據Jadad量表評估文章質量，采用RevMan5.2軟件對入選文章進行偏倚風險評估和Meta分析。結果 共納入8例RCT研究，2 634例Hp感染患者。意向性分析（ITT）中，Meta分析結果顯示：HDDT組與BQT組患者Hp根除率比較，差異無統計學意義［RR= 1.00，95%CI（0.95，1.05），Z=0.02，P=0.99］；符合方案分析（PP）中，Meta分析結果顯示：HDDT組與BQT組患者Hp根除率比較，差異無統計學意義［RR= 1.00，95%CI（0.97，1.03），Z=0.04，P=0.97］；ITT中，HDDT組患者不良反應率較BQT組低，差異有統計學意義［RR=0.41，95%CI（0.27，0.62），Z=4.27，P<0.0001］；ITT中，HDDT組與BQT組患者依從性比較，差異無統計學意義［RR=1.01，95%CI（1.00，1.03），Z=1.51，P=0.13］。結論 HDDT與BQT 根除Hp效果相當，患者依從性無明顯差異，但與BQT相比HDDT安全性較高。

【關鍵詞】高劑量二聯療法；含鉍劑四聯療法；幽門螺桿菌；Meta分析

【中圖分類號】R573 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2024.05.0.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.05.035

感染幽門螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）后，患者胃部可發(fā)生急性炎癥反應，出現糜爛、潰瘍等癥狀，嚴重影響患者生存質量，故需積極進行根除治療。1989年，瑞典學者Unge等[1] 首次使用質子泵抑制劑+阿莫西林的雙聯方法清除Hp。隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，三聯療法、序貫療法等也逐漸應用于清除Hp。其中含鉍劑四聯療法（bismuth quadruple therapy， BQT） Hp根除效果較好，但仍存在不足（如不良反應較多、會增加患者耐藥性等）[2-3]。此外，短期內口服少量的鉍劑會引起輕度不良反應（如黑便、頭昏、嘔吐等）[4]；長期或大劑量服用鉍劑還會引起鉍性腦病、急性腎衰竭等疾病。質子泵抑制劑（PPI）-阿莫西林二聯療法常用于根除Hp，但治療效果仍存在爭議[5]。但有研究顯示，常規(guī)劑量及用藥頻次的PPI-阿莫西林二聯療法Hp根除率無法達到80%，導致清除效果不佳，幽門螺桿菌較長時間后會再次生長[6]。這會導致清除難度加大，不但增加患者經濟負擔，還不利于醫(yī)患關系的和諧發(fā)展[7]。因此，尋找副作用少、效果更好的治療方案是非常必要的。有研究結果顯示，高劑量二聯療法（high-dose dual therapy， HDDT）提供雙倍劑量PPI和≥3 g/d（分3次或以上給予）阿莫西林可提高Hp根除率[8]?；诖耍狙芯繉DDT與BQT根除Hp的效果進行Meta分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選2002年11月1日至2022年10月31日于Embase、Pubmed、Cochrane Library、維普、中國知網、萬方等數據庫中發(fā)表的關于HDDT和BQT治療幽門螺桿菌的隨機對照試驗（RCT）研究。納入標準：⑴患者年齡≥18歲，國籍中國；⑵患者初次治療幽門螺旋桿菌；⑶HDDT組患者采用雷貝拉唑/艾司奧美拉唑+阿莫西林治療14 d，阿莫西林用量≥3.0 g/d或雷貝拉唑用量>20 mg/d、艾司奧美拉唑用量>40 mg/d，BQT組患者采用雷貝拉唑/艾司奧美拉唑+阿莫西林+其他（按照《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》[9]建議用藥）治療14 d；⑷治療后4周及以上，行尿素呼氣試驗（urea breath test，UBT）、快速尿素酶試驗（rapid urease testing，RUT）；⑸有明確的Hp清除成功率、意向性分析（intention-to-treat，ITT）結果、符合方案分析（per-protocol，PP）結果。排除標準：⑴治療前28 d內服用鉍類藥物、抗生素、質子泵抑制劑，療程前14 d內服用H2受體拮抗劑，療程中服用中醫(yī)制劑等；⑵存在嚴重心、肝、腎功能障礙者；⑶妊娠或哺乳期女性；⑷存在消化性潰瘍、胃腸道惡性腫瘤、胃腸道出血者。

1.2 篩選方法 兩名研究人員通過主題詞+自由詞的形式檢索，英文數據庫檢索詞：Helicobacter pylori、drug effects、high-dose dual therapy；中文數據庫檢索詞：幽門螺桿菌、大劑量二聯、阿莫西林、幽門螺旋桿菌。提取入選文章研究數據結果，包括作者、發(fā)表日期、樣本量、患者使用藥物狀況（所用品種、用量、療程）、Hp清除率、不良事件發(fā)生率、患者依從率、復查時間等信息。

1.3 觀察指標 ⑴選用《Cochrane系統評價員手冊》[10]的Jadad量表對文章質量進行評分，1～3分：低質量分析；4～7分：高質量分析。⑵選用Cochrane中國協作網提供的RevMan5.2軟件對入選文章進行偏倚風險評估分析和Meta分析。

1.4 統計學分析 采用RevMan software version 5.2軟件進行數據分析，采用I2檢驗，I2>50%，說明異質性偏高；I2≤50%，說明異質性處于接受范圍。結合所選研究一致性程度選用隨機效應模型進行敏感性分析?？傂渴褂肸檢驗進行分析研究。 P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文章篩選結果 根據檢索策略檢索到5 783篇文章，閱讀摘要及全文，剔除內容重復、干預方法不正確、影響兒童健康、沒有全文、試驗設計不合理研究表述有歧義等5 775篇文章，共8篇文章納入本研究。8項研究患者共

2 634例，其中HDDT組1 316例，BQT組1 318例。納入文章的研究基本信息，見表1。

2.2 納入文章的質量評價及偏倚風險評估 Guan等[11]、高采平等[17]2項研究Jadad量表評分≤4分，屬于低質量研究；其余研究Jadad量表評分>4分，屬于高質量研究。高采平等[17]、黃業(yè)鴻等[18] 2項研究偏倚風險較高，其余研究偏倚風險低，見圖2、圖3。

圖2 總體偏倚比例風險圖? ? ? ?圖3 單個研究偏倚評估圖

2.3 納文文章的Meta分析結果

⑴基于ITT分析Hp根除率? 異質性檢驗：P=0.09（I2=44%<50%）。Meta分析結果：HDDT組與BQT組患者Hp根除率比較，差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.95，1.05），Z=0.02，P=0.99］，基于ITT的Hp根除率繪制森林圖，見圖4。

圖4 基于ITT分析關于Hp根除率的森林圖

⑵基于PP分析Hp根除率 異質性檢驗：P=0.24（I2=23%<50%）。Meta分析結果：HDDT組與BQT組患者根除率比較，差異無統計學意義［RR=1.00，95%CI（0.97，1.03），Z=0.04，P=0.97］，基于PP的Hp根除率繪制森林圖，見圖5。

圖5 基于PP分析關于Hp根除率的森林圖

⑶不良反應發(fā)生率的Meta分析 異質性檢驗：P=0.002（I2=70%>50%）。Meta分析結果：HDDT組與BQT組患者不良反應發(fā)生率比較，HDDT組不良反應發(fā)生率明顯較BQT組低［RR=0.41，95% CI（0.27，0.62），Z=4.27，P<0.0001］，差異有統計學意義，見圖6。

⑷患者依從性的Meta分析? 高采平等[17]、黃業(yè)鴻等[18]的研究無依從性相關數據不納入依從性比較研究，其余6篇均納入依從性比較研究。異質性檢驗：P=0.44（I2=0%<50%），在ITT基礎上采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果：HDDT組與BQT組患者依從性比較，差異無統計學意義［RR=1.01，95%CI（1.00，1.03），Z=1.51，P=0.13］，見圖7。

圖6 不良反應發(fā)生率Meta分析森林圖

圖7 依從性Meta分析森林圖

3 討論

幽門螺桿菌是螺旋狀的革蘭氏陰性菌，其對生存條件要求相當苛刻，需在氧氣含量濃度為5%～8%、33～40.5 ℃、pH值1.3～1.8的環(huán)境下存活，在室溫下（25℃）最多可存活6 d[19]。感染Hp的胃中可見胃小凹形狀粗大、拉長、迂曲、表面發(fā)紅，集合靜脈不規(guī)則或消失，胃黏膜水腫、糜爛出血、伴有滲出物[20]。因此，Hp的治療成為學者們研究的重點，京都會議建議：Hp感染者最佳的治愈窗口期為腸化生和萎縮性胃炎形成之前，因此應在Hp感染者治愈窗口期之前進行治療，使治療效果最大化[21]。

對公共衛(wèi)生政策制定者來說，尋求根除Hp更佳的治療方法是非常重要的[22]。目前疫苗、靶向治療等方案尚未能應用于臨床，仍需抗生素加質子泵抑制劑根除治療。Hp對四環(huán)素類、呋喃唑酮、阿莫西林耐藥率較低，但呋喃唑酮由于安全性無法保證不宜納入研究[23-24]。

呋喃唑酮屬于硝基呋喃類抗生素，Hp感染耐藥率低，能加快碳酸氫鹽與黏液分泌、合成，起到胃黏膜保護作用[25]。但呋喃唑酮可導致嚴重不良反應，包括發(fā)熱、頭暈、食欲缺乏、惡心、嘔吐、皮疹、溶血性貧血等[26]。國家藥品監(jiān)督管理局將呋喃唑酮適應癥調整為“僅用于難以根除的Hp感染”，并同時要求暫停生產含有呋喃唑酮的復方藥劑的產品、營銷與使用。雖然可適合用于對難治性Hp感染的根除療法，但仍需注意禁忌證、劑量及使用，并且在使用療程中也應盡量避免服用含有酪胺的食用（雞肉、乳酪、魚、蝦、蠶豆、腌制品及熏制肉類）及其他易導致敏感的飲食，并注意不良反應的報告[27]。

由于四環(huán)素可獲得性差，所以易獲得、副作用少的阿莫西林常作為研究對象。PPI不僅對基礎胃液分泌有很大的抑制作用，對組胺、五肽胃泌素所致的胃液分泌，亦有較好的控制作用[28]。另外，質子泵抑制劑也具備抗菌作用，能夠快速透過黏液薄膜和Hp表面的尿素蛋白酶結合，使尿素蛋白酶活力變低，從而達到清除Hp的效果 [29]。而PPI的代謝與CYP2C19基因型相關[30]，為最大限度地降低干擾因素，本研究選擇受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小的質子泵抑制劑雷貝拉唑、艾司奧美拉唑為研究對象。本研究結果顯示，ITT中，HDDT組與BQT組患者Hp根除率比較，差異無統計學意義，而患者依從性比較，差異亦無統計學意義。由此證明，根除幽門螺旋桿菌時可選擇以上兩種的任意一種方案進行治療，但HDDT的不良反應發(fā)生率較BQT組低，提示與BQT相比HDDT安全性更高，臨床可根據實際情況選擇治療方案。

綜上所述，HDDT與BQT 根除Hp效果相當，依從性無明顯差異，但與BQT相比HDDT安全性較高。

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