阿帕替尼聯(lián)合程序性死亡受體1抑制劑治療晚期結(jié)直腸癌患者的應(yīng)用價(jià)值

胡曉彤 于泉 蔡照華

作者簡介：胡曉彤，碩士研究生，醫(yī)師，研究方向：腫瘤化療及腫瘤晚期患者的支持治療。

通信作者：蔡照華，博士研究生，副主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤化療及腫瘤晚期患者的支持治療。E-mail：1210972622@qq.com

【摘要】目的 探討阿帕替尼聯(lián)合程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑用于晚期結(jié)直腸癌（CRC）患者的治療效果，為臨床治療提供參考。方法 選取2021年1月至2023年1月北京市第二醫(yī)院收治的40例晚期CRC患者為研究對象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（采用PD-1抑制劑治療，20例）和觀察組（采用阿帕替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療，20例）。觀察兩組患者臨床療效、CD3+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值、無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）、總生存時(shí)間（OS）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者客觀緩解率高于對照組，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；觀察組患者疾病控制率高于對照組（P<0.05）。治療后，觀察組患者CD3+及CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值均高于對照組，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比低于對照組（均P<0.05）；觀察組患者PFS及OS均長于對照組（均P<0.05）。兩組患者均未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡病例，除反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（RCCEP）外，其他不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；觀察組患者RCCEP發(fā)生率低于對照組（P<0.05）。結(jié)論 阿帕替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期CRC患者效果較佳，可改善免疫微環(huán)境，延長患者生存期，無明顯不良反應(yīng)，建議臨床推廣和應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】阿帕替尼；程序性死亡受體1抑制劑；晚期結(jié)直腸癌

【中圖分類號(hào)】R735.3 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2024.05.0065.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2024.05.022

結(jié)直腸癌（colorectal cancer， CRC）是目前臨床上常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居世界范圍第3位，病死率居第4位，也是中國“五大癌癥”之一。由于其早期癥狀不明顯且腫瘤易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，多數(shù)患者確診時(shí)通常已處于中晚期，導(dǎo)致錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，嚴(yán)重影響患者生命健康[1]?，F(xiàn)階段，以程序性死亡受體1（PD-1）為主要檢查點(diǎn)分子的免疫治療藥物成為新型抗腫瘤治療方案。該方案不僅能阻斷PD-1受體與PD-L1配體的結(jié)合，消除腫瘤細(xì)胞對免疫細(xì)胞的抑制作用，還能增強(qiáng)免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的監(jiān)視作用，但在微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）的CRC中治療效果不明顯且免疫應(yīng)答低[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，血管生成在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用，阿帕替尼作為以抗血管新生為主要作用的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可通過選擇性地結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2-酪氨酸激酶，抑制腫瘤周圍血管生成[4]?；诖耍狙芯刻接懓⑴撂婺崧?lián)合PD-1抑制劑應(yīng)用于晚期CRC患者的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月至2023年1月北京市第二醫(yī)院收治的40例晚期CRC患者為研究對象，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各20例。對照組患者中男性14例，女性6例；年齡46～66歲，平均年齡（56.76±6.73）歲；體能狀態(tài)評分（ECOG）[5]：0～1分13例，2分7例；直腸癌9例，結(jié)腸癌11例；轉(zhuǎn)移情況：肝轉(zhuǎn)移12例，肺轉(zhuǎn)移8例。觀察組患者中男性12例，女性8例；年齡45～68歲，平均年齡（56.24±6.66）歲；ECOG評分：0～1分15例，2分5例；直腸癌8例，結(jié)腸癌12例；轉(zhuǎn)移情況：肝轉(zhuǎn)移11例，肺轉(zhuǎn)移9例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)北京市第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》[6]中CRC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理學(xué)檢查確診；⑵年齡≥18歲；

⑶ ECOG評分0～2分[5]且TNM分期為Ⅳ期[7]；⑷接受過二線及二線以上標(biāo)準(zhǔn)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴存在心、肝、腎等重要臟器功能障礙者；⑵存在其他惡性腫瘤或免疫性疾病者；⑶存在精神疾病或認(rèn)知障礙者。

1.2 治療方法 對照組患者接受PD-1抑制劑治療：PD-1抑制劑包含卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190027，規(guī)格：200 mg/瓶），信迪利單抗[信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：100 mg（10 mL） /瓶]，帕博利珠單抗[愛爾蘭MSD Ireland，國藥準(zhǔn)字SJ20180019，規(guī)格：100 mg∶4 mL]，靜脈滴注上述藥物，均200 mg/次、

1次/d。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕替尼片[江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：按阿帕替尼（C24H23N5O）計(jì)∶0.25 g]治療，0.5 g/次、

1次/d，溫水送服。每3周為1個(gè)療程，兩組患者均治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)為止。

1.3 觀察指標(biāo) ⑴臨床療效。依據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]評估療效，包括完全緩解（CR）：治療后患者靶病灶全部消失；部分緩解（PR）：治療后患者靶病灶直徑減少≥30%；疾病穩(wěn)定（SD）：治療后患者靶病灶直徑減少<30%或增加<20%；疾病進(jìn)展（PD）：治療后患者靶病灶直徑增加≥20%?？陀^緩解率（ORR）=[（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)]×100%；疾病控制率（DCR）=[（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。 ⑵免疫細(xì)胞水平。采集患者空腹外周靜脈血5 mL，使用離心機(jī)（北京白洋醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)：8320A），以3 000 r/min轉(zhuǎn)速、10 cm半徑，離心10 min，取血漿，置于-70 ℃冰箱凍存待測。采用流式細(xì)胞儀（美國BD公司，型號(hào)：FACS Calibur）檢測患者CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值。⑶無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）及總生存時(shí)間（overall survival，OS）。治療后對患者進(jìn)行隨訪，隨訪至患者疾病進(jìn)展或因無法耐受藥物毒性更改治療方案或死亡為止，觀察兩組患者PFS及OS。PFS為從開始治療到腫瘤發(fā)生（任何方面）進(jìn)展或（因任何原因）死亡之間的時(shí)間；OS為從開始治療至（因任何原因）死亡的時(shí)間。 ⑷不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括骨髓抑制、惡心嘔吐、腹瀉、乏力、蛋白尿、高血壓、肝功能異常、甲狀腺功能異常、手足綜合征及反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（RCCEP）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（x）表示，采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者ORR高于對照組，但組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；觀察組患者DCR高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者免疫細(xì)胞水平比較 治療前，兩組患者各免疫細(xì)胞水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；觀察組患者CD3+及CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值均高于對照組，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者PFS及OS比較 觀察組患者PFS及OS均長于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

表3 兩組患者PFS及OS比較（月，x）

組別 例數(shù) PFS OS

觀察組 20 2.71±0.24 6.82±1.05

對照組 20 2.25±0.19 5.25±0.81

t值 6.721 5.295

P值 <0.001 <0.001

注：PFS：無進(jìn)展生存時(shí)間；OS：總生存時(shí)間。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者均未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡病例，除RCCEP外其他不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）；觀察組患者RCCEP發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例（%）]

不良反應(yīng) 觀察組（20例） 對照組（20例） χ2值 P值

骨髓抑制 12（60.00） 10（50.00） 0.404 0.525

惡心嘔吐 ? 7（35.00） ? 9（45.00） 0.417 0.519

腹瀉 ? 6（30.00） ? 5（25.00） 0.125 0.723

乏力 ? 8（40.00） ? 9（45.00） 0.102 0.749

蛋白尿 ? 5（25.00） ? 7（35.00） 0.476 0.490

高血壓 ? 2（10.00） ? 3（15.00） 0.229 0.633

肝功能異常 11（55.00） 13（65.00） 0.417 0.519

甲狀腺功能異常 ? 8（40.00） ? 5（25.00） 1.026 0.311

手足綜合征 ? 3（15.00） ? 6（30.00） 1.290 0.256

RCCEP ? 4（20.00） 12（60.00） 6.667 0.010

注：RCCEP：反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥。

3 討論

CRC發(fā)病及死亡率較高，患者即使接受手術(shù)治療，仍可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[9]。近年來，免疫治療藥物在腫瘤治療中發(fā)揮重要作用，給晚期CRC患者帶來生存希望，但部分患者會(huì)對藥物出現(xiàn)原發(fā)性耐藥，甚至在治療有效后發(fā)展為獲得性耐藥，影響MSS晚期CRC患者免疫應(yīng)答效果[10]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，抗血管生成藥物和免疫療法聯(lián)合使用可緩解這一問題[11]。因此，通過聯(lián)合治療策略延長晚期CRC患者生存期成為臨床研究熱點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者DCR、OS及PFS均優(yōu)于對照組，提示阿帕替尼聯(lián)合PD-1抑制劑可有效提高晚期CRC患者療效，延長生存時(shí)間。究其原因?yàn)?，PD-1抑制劑與腫瘤細(xì)胞表面PD-L1結(jié)合，可阻止免疫抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞效應(yīng)功能，從而增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫能力[12]。阿帕替尼通過血管內(nèi)皮生長因子受體通路加速血管內(nèi)皮細(xì)胞的自噬和凋亡，阻止腫瘤血管生成，還可通過阻礙體內(nèi)惡性腫瘤血管生成或使其退化，中斷腫瘤養(yǎng)分和氧氣的供給，進(jìn)而阻礙腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[13]。二者聯(lián)用可加強(qiáng)對PD-1/PD-L1抑制劑的免疫應(yīng)答，提高抗腫瘤效果，延長患者PFS和OS。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者CD3+及CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值均高于對照組，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比低于對照組，提示阿帕替尼聯(lián)合PD-1抑制劑可改善患者免疫微環(huán)境。機(jī)體的免疫狀態(tài)與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，PD-1抑制劑可阻斷蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶去磷酸化，激活T淋巴細(xì)胞發(fā)揮免疫作用；阿帕替尼可調(diào)節(jié)腫瘤組織的微環(huán)境，通過增加T細(xì)胞浸潤和活化解除免疫抑制效應(yīng)，增強(qiáng)PD-1抑制劑效應(yīng)，同時(shí)提高T淋巴細(xì)胞水平[14]。此外，兩組患者除RCCEP外其他不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組患者RCCEP發(fā)生率低于對照組。這可能與RCCEP是卡瑞利珠單抗特有的不良反應(yīng)，而抗血管生成藥物阿帕替尼能緩解卡瑞利珠單抗所帶來的不良反應(yīng)有關(guān)[15]，與肖鵬等[16]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，采用阿帕替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期CRC患者效果更佳，能改善免疫微環(huán)境，延長患者生存期，無明顯不良反應(yīng)，值得臨床應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

劉天池， 賈為國， 趙榮華， 等. 結(jié)直腸癌免疫治療的現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)和出路[J].中國腫瘤生物治療雜志， 2018， 25（10）： 967-978.

繆康， 張力. 程序性死亡受體1及其配體1單克隆抗體抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展[J]. 中華內(nèi)科雜志， 2021， 60（11）： 1005-1009.

楊成， 閔婕， 蘇海川. 血清血管內(nèi)皮生長因子在結(jié)直腸癌診治中的研究進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2023， 20（12）： 35-39.

李寧寧， 周建鳳， 趙林， 等. 阿帕替尼治療晚期結(jié)直腸癌療效及安全性[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)， 2019， 41（2）： 170-174.

美國東部腫瘤協(xié)作組. 體能狀態(tài)評分ECOG評分法[J/CD]. 中華普通外科文獻(xiàn)（電子版）， 2012， 6（6）： 556．

孫燕， 顧晉， 汪建平. 中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）[J]. 上海醫(yī)學(xué)， 2018， 41（8）： 449-463.

姚宏偉， 劉蔭華. 第7版結(jié)直腸癌TNM分期（2010）更新內(nèi)容解讀[J]. 中華外科雜志， 2010， 48（21）： 1601-1604.

張百紅， 岳紅云. 實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)簡介[J]. 國際腫瘤學(xué)雜志， 2016， 42（11）： 845-847.

韋柳霞， 張玉梅. 晚期結(jié)直腸癌的內(nèi)科治療進(jìn)展[J]. 山東醫(yī)藥， 2019， 59（1）： 86-90.

王麗惠， 黃程輝. 免疫檢查點(diǎn)抑制劑在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用[J]. 中南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2021， 23（8）： 894-899.

劉佳程， 胡晨曦， 李玥， 等.PD-1/PD-L1單抗及聯(lián)合其他療法增強(qiáng)結(jié)直腸癌療效的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代免疫學(xué)， 2021， 41（3）： 249-254.

韓喬， 梁冠中， 鄭健， 等. 程序性死亡受體1及程序性死亡受體配體1表達(dá)在肺癌中的研究進(jìn)展[J]. 腫瘤研究與臨床， 2019， 31（5）： 354-357.

方春， 賀單雙， 康保國， 等. 阿帕替尼通過VEGFR通路促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的自噬和凋亡的相關(guān)性研究[J]. 藥物分析雜志， 2021， 41（5）： 832-838.

楊冬陽， 位俊敏， 馬冬， 等. 甲磺酸阿帕替尼在晚期結(jié)直腸癌標(biāo)準(zhǔn)二線治療失敗后三線治療的療效、安全性及療效預(yù)測分析[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2019， 35（10）： 1607-1612.

張智顯， 顧后， 林劼， 等. 阿帕替尼聯(lián)合雷替曲塞治療常規(guī)治療失敗的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效[J]. 昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2019， 40（2）： 123-127.

肖鵬， 李偉娟， 梅家轉(zhuǎn)， 等. 阿帕替尼聯(lián)合PD-1單抗后線治療晚期結(jié)直腸癌患者的療效和安全性[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志， 2023， 39（2）： 255-261.