腦梗死累及島葉預(yù)示心源性栓塞性卒中風(fēng)險(xiǎn)☆

黃寶資 黎建樂 李蘋萍 曹謖涵 陳椿勇 蔣自牧 曾進(jìn)勝

研究發(fā)現(xiàn)，島葉梗死常見于急性缺血性卒中合并卒中后心房顫動(dòng)（atrial fibrillation, AF）患者[1]。由于島葉對(duì)心臟自主神經(jīng)功能有著重要的調(diào)節(jié)作用[2]，損害會(huì)增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[3]，因此有學(xué)者認(rèn)為卒中后AF可能是島葉受累的結(jié)果[4]。然而，腦梗死累及島葉與卒中后AF 的關(guān)聯(lián)關(guān)系并不明確，心源性栓塞性卒中（cardioembolic stroke, CES）是否容易累及島葉尚缺乏相關(guān)的研究報(bào)告。有研究表明，與無島葉梗死患者相比，在島葉梗死患者中心源性栓塞的比例更高[5]。因此，本研究擬納入大腦中動(dòng)脈供血區(qū)腦梗死患者，以探討累及島葉的腦梗死與CES之間的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為橫斷面研究，選擇2020 年10 月至2023 年3 月在中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院和廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院卒中中心住院的大腦中動(dòng)脈供血區(qū)腦梗死患者。對(duì)于因腦梗死多次入院的患者只納入第一次入院時(shí)情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病至入院時(shí)間＜7 d； ②年齡＞18歲； ③經(jīng)顱腦CT/磁共振彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging,DWI）證實(shí)的大腦中動(dòng)脈供血區(qū)腦梗死；④完成12導(dǎo)聯(lián)心電圖、24 h 動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測(cè)或長程心電監(jiān)測(cè)；⑤住院期間完成腦血管影像檢查，如磁共振血管成像、CT 血管成像或腦血管造影。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前mRS（modified Rankin scale）評(píng)分≥2；②合并后循環(huán)腦梗死；③合并大腦前動(dòng)脈供血區(qū)腦梗死。

1.2 資料收集 收集的臨床資料包括性別、年齡、血管危險(xiǎn)因素、入院美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分、卒中病因分型、顱腦影像學(xué)特征、超聲心動(dòng)圖變量、靜脈溶栓/動(dòng)脈取栓和合并肺部感染等。血管危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂、冠心病、心力衰竭、既往腦梗死/短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）和AF。卒中病因分型由兩位神經(jīng)科醫(yī)生按TOAST（the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment）分型[6]進(jìn)行判斷，并分為心源性栓塞型和非心源性栓塞型，如兩者意見出現(xiàn)分歧則需討論達(dá)成一致。

顱腦影像學(xué)特征包括梗死體積、梗死后出血轉(zhuǎn)化、多發(fā)梗死、皮質(zhì)梗死以及島葉受累。病灶是否累及島葉主要通過DWI 進(jìn)行確診。當(dāng)梗死病灶累及島葉時(shí)，則認(rèn)為有島葉受累，而無論大腦其他區(qū)域是否受到影響。超聲心動(dòng)圖變量包括左心房直徑、左心室射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）和局部室壁運(yùn)動(dòng)異常。左心房直徑被歸類為性別特異性變量，因此左心房增大被定義為男性左心房直徑≥41 mm，女性≥39 mm[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)分析采用R 4.2.1 軟件（The R Foundation）進(jìn)行。計(jì)數(shù)資料如符合正態(tài)性分布，則以±s表示，采用t檢驗(yàn)；否則以M（QL，QU）表示，并采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。分類變量以例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，并采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)算優(yōu)勢(shì)比（odds ratio,OR），刻畫累及島葉的腦梗死與CES的關(guān)聯(lián)關(guān)系，并以單因素、多因素logistic 回歸檢驗(yàn)其統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 共篩查5644 例腦梗死患者，不符合標(biāo)準(zhǔn)4059 例，最終納入大腦中動(dòng)脈供血區(qū)腦梗死患者1585例，其中448例（28.3%）腦梗死累及島葉。與無島葉受累組相比，島葉受累組患者肺部感染[146（32.6%）vs. 62（5.5%）,χ2=207.570,P＜0.001]、心力衰竭[18（4.0%）vs. 11（1.0%）,χ2=16.648,P＜0.001]、AF[115（25.7%）vs. 56（4.9%）,χ2=143.690,P＜0.001]、靜脈溶栓/動(dòng)脈取栓[98（21.9%）vs. 74（6.5%）,χ2=76.863,P＜0.001]、梗死后出血轉(zhuǎn)化[73（16.3%）vs. 28（2.5%）,χ2=103.060,P＜0.001]、皮質(zhì)梗死[375（83.7%）vs. 297（26.1%）,χ2=436.350,P＜0.001]、多發(fā)梗死[443（98.9%）vs. 447（39.3%）,χ2=463.180,P＜0.001]、左心房增大[93（24.8%）vs.132（13.9%）,χ2=22.600,P＜0.001]、局部室壁運(yùn)動(dòng)異常[34（9.1%）vs. 36（3.8%）,χ2=14.926;P＜0.001]、大動(dòng)脈粥樣硬化型[237（52.9%）vs. 418（36.8%）,χ2=33.857,P＜0.001]和心源性栓塞型[135（30.1%）vs.38（3.3%）,χ2=234.490,P＜0.001]的比例更高，而高血壓[294（65.6%）vs. 875（77.0%）,χ2=21.319,P＜0.001]、血脂代謝紊亂[292（65.2%）vs. 802（70.5%）,χ2=4.315,P=0.038]以及小動(dòng)脈閉塞型[0（0.0%）vs.462（40.6%）,χ2=254.960,P＜0.001]的比例更低。同時(shí)，島葉受累組患者入院NIHSS 評(píng)分更高[8（4，13）vs. 3（2，6）,Z=-15.776,P＜0.001]以及梗死體積更大[19.4（6.2，60.3）vs. 1.4（0.6，3.4）,Z=-24.349,P＜0.001]（表1）。

Tab.1 Comparison of baseline characteristics of patients with and without insular involvement表1 腦梗死累及島葉與未累及島葉患者的基線資料對(duì)比

2.2 累及島葉的腦梗死與CES 的相關(guān)性 在未調(diào)整模型中，累及島葉的腦梗死與CES之間存在相關(guān)性（OR=12.474, 95%CI8.520～18.263，P＜0.001）。調(diào)整混雜因素后，兩者間仍存在顯著相關(guān)性，如人口學(xué)變量（模型1：OR=13.923, 95%CI9.360～20.709，P＜0.001）、臨床變量（模型2：OR=10.830, 95%CI6.923～16.940，P＜0.001）以及影像學(xué)特征（模型3：OR=6.233, 95%CI3.688～10.534，P＜0.001），見表2。

Tab.2 Logistic regression model of correlation between insular involvement and CES表2 累及島葉的腦梗死與CES相關(guān)性的logistic回歸模型

2.3 敏感性分析 只納入1324 例具有經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖變量的患者。在未調(diào)整模型中，累及島葉的腦梗死與CES 之間存在相關(guān)性（OR=11.144, 95%CI7.540～16.470，P＜0.001）。在調(diào)整人口學(xué)變量、臨床變量和影像學(xué)特征后，累及島葉的腦梗死與CES之間的相關(guān)性依舊存在（模型3:OR=5.088, 95%CI2.985～8.671，P＜0.001）。此外，調(diào)整超聲心動(dòng)圖變量后，兩者間仍存在顯著相關(guān)性（模型4:OR=4.910, 95%CI2.727～8.841，P＜0.001）（表2）。

2.4 累及不同部位島葉的腦梗死與CES 的相關(guān)性在多因素logistic回歸模型中，累及左側(cè)島葉的腦梗死與CES 存在顯著相關(guān)性（模型3:OR=4.977,95%CI2.757～8.987，P＜0.001）（表3）。此外，累及右側(cè)島葉的腦梗死與CES 之間也存在相關(guān)性（模型3:OR=4.998, 95%CI2.743～9.107，P＜0.001）（表3）。

Tab.3 Logistic regression model of correlation between the different parts of insular involvement and CES表3 累及不同部位島葉的腦梗死與CES相關(guān)性的logistic回歸模型

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，累及島葉的腦梗死與CES之間存在獨(dú)立相關(guān)性。這種相關(guān)性在累及不同部位島葉的腦梗死患者中依然存在。因此，本研究結(jié)果提示大腦中動(dòng)脈供血區(qū)腦梗死累及島葉可能是CES 的潛在影像學(xué)標(biāo)志。

島葉位于大腦半球外側(cè)裂的深部且被部分額頂顳葉所覆蓋，其血液供應(yīng)完全來源于大腦中動(dòng)脈，且主要是島葉段[8]。因此，島葉梗死可由大腦中動(dòng)脈主干嚴(yán)重狹窄或閉塞所導(dǎo)致。有研究顯示，島葉梗死與大腦中動(dòng)脈閉塞密切相關(guān)[9]。心源性腦栓塞可以發(fā)生在腦動(dòng)脈任何部位，其中以大腦中動(dòng)脈主干最為常見。當(dāng)栓子突然阻塞大腦中動(dòng)脈時(shí)，立即引起血流中斷且不能有效地建立側(cè)支循環(huán)，從而出現(xiàn)累及島葉的梗死病灶。既往研究提示，腦梗死后出血轉(zhuǎn)化、皮質(zhì)梗死以及多發(fā)梗死均是CES的影像學(xué)特征[10]。我們發(fā)現(xiàn)在調(diào)整這些因素后，累及島葉的腦梗死與CES 之間的相關(guān)性仍然存在。島葉被認(rèn)為是交感和副交感神經(jīng)的控制中心，調(diào)控著自主神經(jīng)功能和心臟功能[2,11-12]。有研究結(jié)果表明，島葉梗死與卒中后心律失常之間有密切關(guān)系[3,13]。此外，TOLEDO等[1]發(fā)現(xiàn)卒中后AF患者島葉梗死的比例明顯高于卒中前已知AF 患者（30.4%vs.9.5%,P=0.017）和竇性心律患者（30.4%vs. 7.3%,P＜0.017）。因此，SPOSATO 等[4]認(rèn)為卒中后AF可能是島葉梗死所導(dǎo)致的結(jié)果，但其并未考慮到卒中病因分型。本研究發(fā)現(xiàn)，在診斷為CES且合并島葉受累的患者中，除了小部分病因?yàn)樽渲泻驛F外，其余大部分為卒中前已知AF、卵圓孔未閉、機(jī)械心臟瓣膜、風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、感染性心內(nèi)膜炎、左心室運(yùn)動(dòng)功能減弱、擴(kuò)張性心肌病以及心房黏液瘤，而這些因素不太可能是島葉受累所導(dǎo)致的結(jié)果。此外，KANG等[5]發(fā)現(xiàn)在島葉梗死患者中心源性栓塞的比例要高于無島葉梗死患者（52.7%vs.30.4%,P＜0.001）。綜上，我們認(rèn)為島葉梗死更有可能是各種心源性栓塞病因所導(dǎo)致的結(jié)果。

本研究結(jié)果有著重要的臨床意義。首先，目前抗凝治療仍是具有心源性栓塞風(fēng)險(xiǎn)的腦梗死患者進(jìn)行二級(jí)預(yù)防的最佳選擇[14]。在臨床實(shí)踐中，如果隱源性卒中或不明原因栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source, ESUS）合并島葉受累則預(yù)示著其卒中病因分型可能為心源性栓塞型，因此這部分患者也許能從抗凝治療中獲益。雖然，NAVIGATE ESUS[15]和RE-SPECT ESUS[16]研究發(fā)現(xiàn)，與阿司匹林相比，口服抗凝治療并未降低ESUS患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。然而，NAVIGATE ESUS 研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)，在左心室收縮功能不全的ESUS 患者中，利伐沙班在降低卒中復(fù)發(fā)或全身栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于阿司匹林[17]。SEO 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，左心室收縮功能不全有助于區(qū)分隱源性卒中患者的卒中病因分型是否為心源性栓塞型。因此，我們的研究結(jié)果提示應(yīng)進(jìn)一步開展臨床研究，以探討與抗血小板藥物相比，抗凝治療是否能有效降低ESUS 合并島葉受累患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此外，本研究結(jié)果也將有助于篩選能從針對(duì)心源性栓塞病因篩查中獲益的患者。

本研究有一些不足之處。首先，15%的腦梗死是通過CT 診斷，因此很難識(shí)別一些小的島葉受累；其次，部分AF是在卒中事件后發(fā)現(xiàn)的，由于卒中前缺乏持續(xù)動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測(cè)，因此無法確定卒中后AF是否為島葉受累所導(dǎo)致。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)大腦中動(dòng)脈供血區(qū)腦梗死累及島葉可能是CES的潛在影像學(xué)標(biāo)志，因此神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)對(duì)累及島葉的腦梗死患者實(shí)施針對(duì)心源性栓塞病因篩查的最佳策略。此外，應(yīng)進(jìn)一步開展研究驗(yàn)證ESUS 合并島葉受累患者的最佳抗栓方案。