季銨鹽類抑菌劑在藥物制劑中的應(yīng)用進(jìn)展

張曉琴?王靜?馬仕洪

摘要：季銨鹽類抑菌劑是一類具有廣譜抗菌活性的陽離子抑菌劑，主要包括苯扎氯銨、苯扎溴銨、聚季銨鹽-1、芐索氯銨和西曲溴銨等，被廣泛作為藥物制劑中的抑菌劑或藥品生產(chǎn)及醫(yī)療環(huán)境控制的消毒劑使用。本文對常用的季銨鹽類抑菌劑在藥物制劑中的使用劑量、應(yīng)用范圍、抑菌性能和安全性等進(jìn)行綜述，以期對該類抑菌劑的性質(zhì)有更全面的了解，為藥物制劑中合理選用季銨鹽類抑菌劑提供參考。

關(guān)鍵詞：季銨鹽類抑菌劑；滴眼液；抑菌效力；苯扎氯銨；苯扎溴銨；聚季銨鹽-1；芐索氯銨；西曲溴銨

中圖分類號：R979.7文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Application progress of quaternary ammonium antimicrobial agents? in pharmaceutical preparations

Abstract Quaternary ammonium antimicrobial agents belong to a class of cationic biocides with a broad spectrum of antimicrobial activity， including benzalkonium chloride， benzododecinium bromide， polyquaternium-1， benzethonium chloride， cetrimide， etc. They are widely used as bacteriostatic agents in pharmaceutical preparations or as disinfectants for drug production and medical environmental control. In this paper， the dosage， application range， bacteriostatic ability， and safety of commonly used quaternary ammonium antimicrobial agents in pharmaceutical preparations were summarized in order to have a more comprehensive understanding of the properties of these bacteriostatic agents and to provide a reference for rational selection of quaternary ammonium bacteriostatic agents in pharmaceutical preparations.

Key words Quaternary ammonium antimicrobial agents; Eye drops; Antimicrobial effectiveness; Benzalkonium chloride; Benzododecinium bromide; Polyquaternium-1; Benzethonium chloride; Cetrimide

季銨類化合物（quaternary ammonium compounds， QACs）是一類由帶電氮原子構(gòu)成的陽離子表面活性劑，通式為R4N+X-。QACs核心結(jié)構(gòu)的帶電氮原子可以為一個（mono-QACs）、兩個（bis-QACs）或多個（multi-QACs、poly-QACs），也可為雜環(huán)化合物（哌啶、吡啶、咪唑等）中的氮原子；并含有一個或多個取代基，取代基常為含有至少10個碳原子的脂肪族長鏈[1]。QACs為兩親化合物，易溶于水，在水中能夠形成膠束；其具有廣譜的抗菌活性，對細(xì)菌、真菌、病毒及某些原生生物均有抑制作用，如0.2%苯扎氯銨溶液可以在15 s內(nèi)將SARS-CoV-2病毒滅活[2]。QACs取代基的烷基鏈長與其抑菌活性有關(guān)：烷基鏈長為12～16時抑菌活性最強(qiáng)，烷基鏈長為4或18時抑菌活性弱。

QACs的抑菌作用機(jī)制是與微生物細(xì)胞膜相互作用，破壞膜的完整性，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物泄露。QACs結(jié)構(gòu)中的正電荷季氮與細(xì)菌細(xì)胞膜中酸性磷脂的負(fù)電荷頭部基團(tuán)作用，使其疏水尾部整合到細(xì)菌細(xì)胞膜的疏水核心區(qū)，形成混合膠束聚集體，導(dǎo)致細(xì)胞膜成分溶解，細(xì)胞內(nèi)容物流出，進(jìn)而促使菌體死亡[3-4]。

QACs因其具有抗菌譜廣、抑菌活性強(qiáng)、使用濃度低和毒副作用小等優(yōu)勢，被廣泛用作藥物液體制劑特別是滴眼液中的抑菌劑、藥品生產(chǎn)及醫(yī)療環(huán)境控制中的消毒劑，此外，在化妝品、軟化劑、染料等領(lǐng)域也有應(yīng)用[1，5]。本文對用于藥物制劑的季銨鹽類抑菌劑的理化性質(zhì)、適用范圍及添加量、抑菌性能、毒副作用等進(jìn)行綜述，為制藥企業(yè)合理選用季銨鹽類抑菌劑，規(guī)范其使用范圍，保障藥物制劑的用藥安全提供參考。

1 藥物制劑中的季銨鹽類抑菌劑

2020版《中國藥典》中收載了3種季銨鹽類化合物，分別是苯扎氯銨、苯扎溴銨和西吡氯銨[6]。西吡氯銨對牙菌斑的形成有一定的抑制作用，常作為含漱液或含片中的主藥成分，用于口腔疾病的輔助治療，一般不作為抑菌劑使用，本文不對其進(jìn)行討論。藥物制劑中常見的QACs抑菌劑除苯扎氯銨、苯扎溴銨外，還包括聚季銨鹽-1、芐索氯銨、西曲溴銨（圖1）。

1.1 苯扎氯銨和苯扎溴銨

苯扎氯銨（benzalkonium chloride）是氯化二甲基芐基烴胺的混合物（圖1a），是最早報道且應(yīng)用最多的QACs抑菌劑，其也可以作為抗氧化劑應(yīng)用[7]。苯扎溴銨（benzododecinium bromide）是溴化二甲基芐基烴銨的混合物，與苯扎氯銨的結(jié)構(gòu)和性狀相似，兩者均極易溶于水和乙醇。二者的主要區(qū)別為：①所含離子不同。氯離子比溴離子的還原性弱，且氯離子與溴離子的摩爾質(zhì)量不同，在使用時應(yīng)注意質(zhì)量濃度與摩爾濃度的換算。②解離能力不同。苯扎氯銨的解離能力比苯扎溴銨強(qiáng)，更易與微生物的細(xì)胞膜發(fā)生相互作用，因而比苯扎溴銨的抑菌活性強(qiáng)[8]。

苯扎氯銨和苯扎溴銨易被疏水性濾膜或含陰離子的濾膜吸附[9]，但聚醚砜（PES）濾膜[10]、低密度聚乙烯（LDPE）和聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）[11]對其無吸附作用，應(yīng)用中需特別注意。

1.2 聚季銨鹽-1

聚季銨鹽-1（polyquaternium-1， PQ-1）是一種陽離子聚合物（圖1b），易溶于水，不溶于乙醇，與苯扎氯銨的區(qū)別在于其沒有去垢劑的特性。PQ-1的抑菌活性不受紫外和pH的影響，但會隨溫度和鹽濃度的升高而降低[12]。

1.3 芐索氯銨

芐索氯銨（benzethonium chloride）（圖1c）同樣易溶于水和乙醇，當(dāng)濃度大于20 mg/mL時，添加無機(jī)酸和一些鹽溶液會導(dǎo)致其析出[13]。

1.4 西曲溴銨

西曲溴銨（cetrimide）又稱溴棕三甲銨（圖1d），易溶于水，雖然取代基結(jié)構(gòu)為12C、14C、16C的烷基鏈都可被稱為西曲溴銨，但其中最常用的是十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）。

2 在藥物制劑中的應(yīng)用

藥物制劑包括滴眼劑、鼻用噴霧劑、鼻用氣霧劑、滴鼻劑、洗劑和注射劑等，常添加QACs作為抑菌劑（表1），其在滴眼劑中的應(yīng)用最為常見。苯扎氯銨、苯扎溴銨和PQ-1是滴眼劑中常用的QACs抑菌劑，且前兩者比后者更為常用。對國內(nèi)滴眼液進(jìn)行調(diào)查統(tǒng)計[14]，153種滴眼液中有87種（占比56.9%）添加了QACs抑菌劑，包括苯扎氯銨、苯扎溴銨、PQ-1、西曲溴銨、溴棕三甲銨、氯芐烷銨（為苯扎氯銨的別稱）。鼻用制劑中也常見苯扎氯銨和苯扎溴銨，如鮭魚降鈣素鼻噴劑、鹽酸萘甲唑啉滴鼻液。一些洗劑如磷酸鈉鹽灌腸液、外陰洗劑、根管沖洗劑、外科傷口沖洗液中也添加QACs抑菌劑。利多卡因氯己定氣霧劑中添加苯扎溴銨作為抑菌劑。

PQ-1已廣泛用于隱形眼鏡護(hù)理液[15]及人工淚液產(chǎn)品[16]，但在滴眼劑中的應(yīng)用除曲伏前列素滴眼液外尚較少見。Rolando等[16]從作用機(jī)制、藥物代謝、抑菌作用、臨床前細(xì)胞毒性和耐受性、安全性等方面對苯扎氯銨與PQ-1進(jìn)行了全面對比，認(rèn)為PQ-1的毒副作用比苯扎氯銨更小，其安全性更高，耐受性更好。動物實驗[17]及臨床研究[18]均顯示，在眼部疾病治療過程中，相較于添加苯扎氯銨的滴眼液，添加PQ-1的滴眼液所引起的不良反應(yīng)更小。因此，PQ-1有可能逐步取代苯扎氯銨成為滴眼液中抑菌劑的首選。

3 使用劑量

藥物制劑中抑菌劑的添加應(yīng)遵循“最低有效”原則。目前《中國藥典》等法規(guī)文件尚未規(guī)定QACs抑菌劑的最大使用劑量，這可能引起該類抑菌劑的添加劑量過大、濫用等情況。藥物制劑中需添加QACs抑菌劑時，制藥企業(yè)在處方設(shè)計階段除參考原研制劑中該類抑菌劑的種類和添加量外，可查閱Handbook of Pharmaceutical Excipients[13]、美國FDA批準(zhǔn)藥物非活性成分?jǐn)?shù)據(jù)庫（https：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm）等文獻(xiàn)資料，進(jìn)行處方設(shè)計。對藥物制劑中QACs抑菌劑的常用劑量、最大使用劑量和檢測方法進(jìn)行總結(jié)（表2），可見，與傳統(tǒng)抑菌劑（如羥苯酯類抑菌劑等）對比，QACs抑菌劑具有常用劑量小，最大使用劑量低的特點。

4 抑菌特性

QACs抑菌劑對細(xì)菌、真菌、病毒均有明顯的抑制作用。該類抑菌劑不但對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、白色念珠菌等標(biāo)準(zhǔn)菌株具有良好的抑菌活性，而且對多種耐藥菌，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌[31]、耐抗生素大腸埃希菌[32]、耐萬古霉素屎腸球菌[33]同樣有良好的抑菌作用。如與其他抑菌劑或具有抑菌活性的物質(zhì)聯(lián)合使用，還可使其抑菌作用增強(qiáng)。如苯扎氯銨與乙二酸二鈉、苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇聯(lián)合使用時，會增強(qiáng)其對銅綠假單胞菌的抑菌活性[34]。隱形眼鏡護(hù)理液中，常用PQ-1與聚六亞甲基雙胍（PHMB）或肉豆蔻酰胺丙基二甲胺（myristamidopropyl dimethylamine， Aldox）聯(lián)合使用來達(dá)到更好的抑菌效果。芐索氯銨與精油[35]、PHMB[36]、乙醇[37]聯(lián)合使用，都可增強(qiáng)其抑菌活性。

抑菌劑的抑菌性能可通過抑菌效力檢查法來判定其是否符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的一般要求，也可通過抑菌劑對于某種特定菌株的最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）來評估。

4.1 抑菌效力

抑菌效力檢查法通過對藥物制劑抑菌活性的測定，評估所添加的抑菌劑在藥物制劑中能否起到防止微生物污染和繁殖的作用。目前主要在藥品研發(fā)階段用于指導(dǎo)制劑處方中抑菌劑種類和濃度的篩選[6]。統(tǒng)計近年來國內(nèi)多家檢驗機(jī)構(gòu)對我國已上市滴眼液的抑菌效力評估情況（表3）：共19種添加苯扎氯銨或苯扎溴銨的滴眼液，抑菌效力檢查結(jié)果均符合《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)要求；其中6種滴眼液符合《中國藥典》2010年版標(biāo)準(zhǔn)，其余13種符合《中國藥典》2015年版標(biāo)準(zhǔn)；其中11種滴眼液包括8種非抗生素類滴眼液，添加低劑量的苯扎氯銨或苯扎溴銨（0.001%～0.005%）即能達(dá)到《中國藥典》抑菌效力標(biāo)準(zhǔn)“A”的要求。其中拉坦前列素和氟康唑滴眼液中添加苯扎氯銨/苯扎溴銨的濃度偏高，其可能由于在滴眼液研發(fā)時，因缺乏抑菌效力相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，沒有進(jìn)行抑菌劑濃度的篩選所致。上述結(jié)果顯示，對大部分滴眼液添加低劑量的苯扎氯銨或苯扎溴銨就可使其達(dá)到《中國藥典》抑菌效力標(biāo)準(zhǔn)的要求。

4.2 MIC

MIC是評價抑菌物質(zhì)抑菌活性的一項重要指標(biāo)。綜合QACs抑菌劑對常見菌種的MIC結(jié)果（表4），不同文獻(xiàn)中相同抑菌劑對同種微生物MIC結(jié)果的不同，可理解為不同微生物來源、不同實驗菌株（同種不同株）、MIC測定方法的差異、實驗環(huán)境、實驗操作等因素導(dǎo)致的試驗偏差?？梢?，QACs抑菌劑對革蘭陽性菌的抑菌活性強(qiáng)于革蘭陰性菌，其原因是QACs陽離子表面活性劑更容易與革蘭陽性菌細(xì)胞膜上的酸性基團(tuán)結(jié)合發(fā)揮抑菌作用，這與已有資料[13]中查詢到的結(jié)論一致。其中，苯扎氯銨與PQ-1的抑菌作用相當(dāng)[56]。

5 安全性

用于藥物制劑的抑菌劑除了關(guān)注其抑菌性能外，還應(yīng)關(guān)注其安全性，一般通過細(xì)胞毒性實驗、動物實驗和臨床研究對安全性進(jìn)行評價。

細(xì)胞實驗表明，QACs抑菌劑對多種細(xì)胞均有毒性作用。已有研究表明，20 μg/mL苯扎溴銨作用于人Tenon囊成纖維細(xì)胞（human Tenons capsule fibroblasts）24 h，即可導(dǎo)致細(xì)胞幾乎全部死亡[73]，20 μmol/L芐索氯銨會加速大鼠胸腺細(xì)胞和Jurkat細(xì)胞（人外周血白血病T細(xì)胞）的凋亡[74]。實驗動物模型研究表明，12.85 mg/kg的芐索氯銨可引起家兔心臟QT間期延長、非復(fù)雜心律失常和室性心動過速[75]。臨床研究表明，患者長期使用含有QACs抑菌劑的滴眼液，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為眼表損傷[76-77]、干眼癥狀[78]，情況嚴(yán)重時可導(dǎo)致樹突狀角膜病變[79]。Dao等[80]通過142例患者對苯扎氯銨和芐索氯銨的斑片試驗結(jié)果，證實這兩種抑菌劑有罕見的致敏性。臨床病例[81]報道，足部濕疹患者在使用含0.01%芐索氯銨的洗液（每日3次，持續(xù)3個月）后，出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚潰瘍癥狀。Hrubec等[82]通過實驗確定，當(dāng)苯扎氯銨在人體血液中的暴露量為10～150 nmol/L時，在細(xì)胞培養(yǎng)模型中可以顯示出抑制線粒體、抗雌激素和抑制膽固醇生物合成的作用。

鑒于QACs抑菌劑的毒性作用，在藥物制劑中添加該類抑菌劑時，要遵循“最低有效”原則，使其既能抑制制劑中微生物的生長和繁殖，又將對人體可能產(chǎn)生的毒副作用降至最低。在臨床使用含有該類抑菌劑的藥物制劑時，要關(guān)注抑菌劑所導(dǎo)致的不良反應(yīng)，并根據(jù)患者的情況如長期用藥或特異質(zhì)反應(yīng)等，優(yōu)先選用不含該類抑菌劑的藥物。

6? ? 總結(jié)與討論

QACs抑菌劑相較于其他類抑菌劑具有抑菌譜廣、抑菌作用強(qiáng)的優(yōu)勢，但在應(yīng)用中應(yīng)關(guān)注其對耐藥菌的抑菌活性。有研究發(fā)現(xiàn)，PQ-1與Aldox聯(lián)用對黏質(zhì)沙雷菌（Serratia marcescens）標(biāo)準(zhǔn)菌株有效，但對臨床分離菌無效[83]。添加PQ-1與PHMB的隱形眼鏡護(hù)理液對棘阿米巴蟲（Acanthamoeba）無抑制效果[84-85]。Kampf[86]綜述了苯扎氯銨的MIC值和暴露于低濃度苯扎氯銨環(huán)境中微生物的適應(yīng)性反應(yīng)，表明大多數(shù)微生物可適應(yīng)低濃度的苯扎氯銨，導(dǎo)致MIC值升高。還有文獻(xiàn)[87-88]表明，細(xì)菌反復(fù)暴露于亞抑制濃度的苯扎氯銨中，可能導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生，且增加耐藥突變菌的產(chǎn)生頻率。因此，藥物制劑中添加QACs抑菌劑時，不僅要考慮其對標(biāo)準(zhǔn)菌株的抑菌活性，還應(yīng)評估其對實際生產(chǎn)、使用及儲存環(huán)境中分離得到的菌種和突變耐藥菌種的抑制能力，降低藥物制劑被耐藥菌污染的風(fēng)險。

雖然QACs抑菌劑具有毒性低、副作用小的優(yōu)勢，但長期使用仍會給用藥患者帶來一定的不良反應(yīng)。因此，應(yīng)持續(xù)關(guān)注QACs抑菌劑的安全性研究。制藥企業(yè)在將該類抑菌劑應(yīng)用于藥物制劑中時，要注意該類抑菌劑與藥物制劑包裝材料的相容性，確保添加該類抑菌劑的藥物的安全性。藥監(jiān)部門也應(yīng)對QACs抑菌劑的質(zhì)量進(jìn)行控制，從而保證藥物制劑的安全性與有效性。臨床應(yīng)用中應(yīng)針對患者的特殊情況選擇合適的藥品，并在治療過程中持續(xù)關(guān)注含QACs抑菌劑的藥品引起的不良反應(yīng)。

鑒于國內(nèi)尚未對QACs抑菌劑的最大使用劑量進(jìn)行規(guī)定，且存在不同廠家生產(chǎn)的同種滴眼液中該類抑菌劑的添加量存在較大差別問題，適時開展滴眼劑等的一致性評價工作，在充分調(diào)研抑菌劑的抑菌活性及安全性的基礎(chǔ)上，科學(xué)合理地進(jìn)行抑菌劑的篩選工作是當(dāng)前滴眼劑的研發(fā)關(guān)鍵。除此之外，由于QACs抑菌劑的名稱多且極易混淆，單獨給出中文名稱有時并不能確定其到底是哪種抑菌劑，給該類抑菌劑的科學(xué)合理應(yīng)用帶來困難。因而，建議規(guī)范QACs抑菌劑的名稱，必要時給出對應(yīng)準(zhǔn)確的化學(xué)結(jié)構(gòu)式或CAS號，為應(yīng)用該類抑菌劑的藥企、藥監(jiān)部門提供明確信息。

參 考 文 獻(xiàn)

Vereshchagin A N， Frolov N A， Egorova K S， et al. Quaternary ammonium compounds （QACs） and ionic liquids （ILs） as biocides： From simple antiseptics to tunable antimicrobials[J]. Int J Mol Sci， 2021， 22（13）： 6793.

Ogilvie B H， Solis-Leal A， Lopez J B， et al. Alcohol-free hand sanitizer and other quaternary ammonium disinfectants quickly and effectively inactivate SARS-CoV-2[J]. J Hosp Infect， 2021， 108： 142-145.

Gerba C P. Quaternary ammonium biocides： Efficacy in application[J]. Appl Environ Microbiol， 2015， 81（2）： 464-469.

Buffet-Bataillon S， Tattevin P， Bonnaure-Mallet M， et al. Emergence of resistance to antibacterial agents： The role of quaternary ammonium compounds--a critical review[J]. Int J Antimicrob Agents， 2012， 39（5）： 381-389.

Bure? F. Quaternary ammonium compounds： Simple in structure， complex in application[J]. Top Curr Chem （Cham）， 2019， 377（3）： 14.

中國藥典委員會. 中華人民共和國藥典[S]. （2020年版）. 北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2020.

高夢林， 李軼昳， 沈堯， 等. 苯扎氯銨對玫瑰紅酸鈉試劑的影響研究[J]. 應(yīng)用化工， 2022， 51（6）：1655-1659.

劉曉玲， 吳燕燕. 添加季銨鹽類防腐劑的加替沙星滴眼液抑菌效力的檢測與評價[J]. 海峽藥學(xué)， 2017， 29（2）： 66-70.

Bin T， Kulshreshtha A K， al-Shakhshir R， et al. Adsorption of benzalkonium chloride by filter membranes： Mechanisms and effect of formulation and processing parameters[J]. Pharm Dev Technol， 1999， 4（2）： 151-165.

覃輝， 張茜倩. 不同材質(zhì)濾膜對于加替沙星滴眼液中抑菌劑的吸附性研究[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志， 2017， 37（14）： 1379-1382.

張莉， 楊柏濤， 田洪斌， 等. 鹽酸左氧氟沙星滴眼液抑菌劑添加及包裝材料相容性研究[J]. 中國藥事， 2014， 28（5）： 479-484.

賈瑞， 賀艷麗. 聚季銨鹽-1的抑菌活性及其穩(wěn)定性研究[J]. 中國生化藥物雜志， 2012， 33（6）： 782-785.

Sheskey P J， Cook W G， Cable C G. Handbook of Pharmaceutical Excipients， 8th Edition[M]. London： Pharmaceutical Press， 2017.

洪滿珠， 黃瑩， 李利， 等. 滴眼劑中防腐劑成分分析及選用[J]. 眼科學(xué)報， 2019， 34（2）： 90-94.

Bradley C S， Sicks L A， Pucker A D. Common ophthalmic preservatives in soft contact lens care products： Benefits， complications， and a comparison to non-preserved solutions[J]. Clin Optom （Auckl）， 2021， 2021（13）： 271-285.

Rolando M， Crider J Y， Kahook M Y. Ophthalmic preservatives： Focus on polyquaternium-1[J]. Expert Opin Drug Deliv， 2011， 8（11）： 1425-1438.

Liang H， Brignole-Baudouin F， Pauly A， et al. Polyquad-preserved travoprost/timolol， benzalkonium chloride （BAK）-preserved travoprost/timolol， and latanoprost/timolol in fixed combinations： A rabbit ocular surface study[J]. Adv Ther， 2011， 28（4）： 311-325.

Kumar S， Singh T， Ichhpujani P， et al. Ocular surface disease with BAK preserved travoprost and polyquaternium 1（polyquad） preserved travoprost[J]. Rom J Ophthalmol， 2019， 63（3）： 249-256.

周朝東， 黃哲甦. 高效液相色譜法測定鮭魚降鈣素鼻噴劑中苯扎氯銨的含量[J]. 天津藥學(xué)， 2018， 30（5）： 1-4.

楊園， 谷亦平， 李苗， 等. HPLC同時測定鹽酸萘甲唑啉滴鼻液中9種抑菌劑[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)， 2019， 36（20）： 2552-2556.

傅素華， 葉興法， 韓鵬， 等. HPLC法測定磷酸鈉鹽灌腸液中防腐劑苯扎氯銨的含量[J]. 海峽藥學(xué)， 2015， 27（5）： 63-65.

劉靜靜. 苯扎氯銨陰道沖洗在子宮頸癌同步放化療患者中的應(yīng)用[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究， 2022， 20（14）： 111-114.

錢忠義， 蔡鵬， 吳珺. 離子色譜法測定利多卡因氯己定氣霧劑中的苯扎溴銨[J]. 華西藥學(xué)雜志， 2020， 35（1）： 88-90.

裴琳， 盧京光， 陳濤， 等. HPLC法同時測定酒石酸布托啡諾注射液中酒石酸布托啡諾和芐索氯銨的含量[J]. 藥物分析雜志， 2013， 33（9）： 1624-1627.

Zhang R， Chen M， Lu Y， et al. Antibacterial and residual antimicrobial activities against Enterococcus faecalis biofilm： A comparison between EDTA， chlorhexidine， cetrimide， MTAD and QMix[J]. Sci Rep， 2015， 5： 12944. DOI： 10.1038/srep12944.

楊梅， 李欣， 陳紅. HPLC同時測定萘敏維滴眼液中的9種抑菌劑[J]. 華西藥學(xué)雜志， 2017， 32（5）： 533-537.

王本玲， 羅兆亮. 拉坦前列素滴眼液中苯扎氯銨3種取代同系物的HPLC法測定[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2017， 48（9）： 1364-1367.

葛薇薇， 吳珺， 朱瓊. 建立電感耦合等離子體質(zhì)譜分析法測定滴眼液中的苯扎溴銨[J]. 中國藥品標(biāo)準(zhǔn)， 2021， 22（1）： 19-25.

賈瑞， 賀艷麗， 夏爾寧. 差示分光光度法測定眼用制劑抑菌劑聚季銨鹽-1的含量[J]. 藥物分析雜志， 2012， 32（8）： 1465-1467.

Wang H， Del Grosso A V， May J C. Determination of benzethonium chloride in anthrax vaccine adsorbed by HPLC[J]. Biologicals， 2006， 34（4）： 257-263.

Taheri N， Ardebili A， Amouzandeh-Nobaveh A， et al. Frequency of antiseptic resistance among staphylococcus aureus and coagulase-negative staphylococci isolated from a university hospital in central iran[J]. Oman Med J， 2016， 31（6）： 426-432.

Deo A A， Kulkarni A S， Meshram S U. Monocationic surfactant induced ultra structural changes in antibiotic resistant Escherichia coli[J]. Indian J Med Res， 2010， 131（6）： 825-828.

Alotaibi S M I， Ayibiekea A， Pedersen A F， et al. Susceptibility of vancomycin-resistant and -sensitive Enterococcus faecium obtained from danish hospitals to benzalkonium chloride， chlorhexidine and hydrogen peroxide biocides[J]. J Med Microbiol， 2017， 66（12）： 1744-1751.

Richards R M， McBride R J. Enhancement of benzalkonium chloride and chlorhexidine acetate activity against Pseudomonas aeruginosa by aromatic alcohols[J]. J Pharm Sci， 1973， 62（12）： 2035-2037.

Deyno S， Mtewa A G， Abebe A， et al. Essential oils as topical anti-infective agents： A systematic review and meta-analysis[J]. Complement Ther Med， 2019， 47： 102224.

王丹鋒， 柴欣生. 芐索氯銨與聚六亞甲基雙胍協(xié)同殺菌效果的評價[J]. 造紙科學(xué)與技術(shù)， 2018， 37（5）： 43-47.

梁玉運(yùn)， 何世海， 伍錦玲， 等. 一種復(fù)配消毒劑的殺菌效果研究[J]. 廣東化工， 2021， 48（18）： 52-54.

程龍， 毛騰霄， 陳霞， 等. 雙氯芬酸鈉滴眼液抑菌劑劑量篩選及抑菌效力考察[J]. 中國藥學(xué)雜志， 2020， 55（5）： 396-401.

錢凌， 王銀環(huán)， 李小玲， 等. 鹽酸卡替洛爾滴眼液中抑菌劑最適濃度考察及抑菌效力評價[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)， 2020， 37（16）： 1977-1981.

趙麗元， 李寅生， 張興哲， 等. 鹽酸奧洛他定滴眼液中抑菌劑的評價[J]. 藥物分析雜志， 2019， 39（11）： 2081-2089.

劉廣文， 丁勃. 溴芬酸鈉滴眼液抑菌效力研究[J]. 中國醫(yī)藥科學(xué)， 2016， 6（9）： 45-49.

常寧寧， 林鵬， 邱元素， 等. 依諾沙星滴眼液處方中抑菌劑含量的合理性分析[J]. 海峽藥學(xué)， 2019， 31（2）： 96-97.

毛騰霄， 程龍， 張聰聰， 等. 萘敏維滴眼液抑菌效力評價及抑菌劑最適濃度考察[J]. 藥物分析雜志， 2018， 38（2）： 319-325.

史春輝， 肖宇， 于琦， 等. 國產(chǎn)乳酸環(huán)丙沙星滴眼液中抑菌劑使用合理性分析[J]. 中國抗生素雜志， 2020， 45（3）： 311-315.

李偉棟， 苑艷飛， 王維欣， 等. 酒石酸溴莫尼定滴眼液抑菌劑苯扎溴銨劑量篩選研究[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2019， 50（11）： 1324-1328.

易巧， 劉緒平， 劉荷英. 國產(chǎn)馬來酸噻嗎洛爾滴眼液抑菌效力研究[J]. 中國藥學(xué)雜志， 2019， 54（15）： 1263-1267.

楊玲玲， 張明君， 李海芳. 色甘酸鈉滴眼液中苯扎溴銨抑菌劑量篩選研究[J]. 中國抗生素雜志， 2018， 43（3）： 319-323.

孟蕾蕾. 拉坦前列素滴眼液抑菌劑抑菌效力研究[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)， 2017， 34（5）： 715-718.

劉峰， 孟蕾蕾， 王國平， 等. 氟康唑滴眼液抑菌劑濃度篩選和抑菌效力研究[J]. 中國藥師， 2017， 20（2）： 362-364.

丁勃， 鞏麗萍， 謝元超. 阿奇霉素滴眼液抑菌劑篩選與抑菌效力研究[J]. 中國藥品標(biāo)準(zhǔn)， 2012， 13（4）： 281-284.

傅蓉， 王超， 趙曉冬， 等. 左氧氟沙星滴眼液抑菌劑劑量篩選與抑菌效力研究[J]. 藥物分析雜志， 2013， 33（12）： 2056-2060.

趙曉冬， 齊曉飛， 傅蓉， 等. 鹽酸環(huán)丙沙星滴眼液中抑菌劑劑量篩選與抑菌效力研究[J]. 中國藥師， 2013， 16（7）： 1090-1093.

夏曉君， 董愛梅， 張建強(qiáng). 0.1%玻璃酸鈉滴眼液的抑菌效力研究[J]. 藥學(xué)研究， 2015， 34（8）： 455-457.

顧珉， 扈春萍. 貝美前列素滴眼液的抑菌效力研究[J]. 中國藥品標(biāo)準(zhǔn)， 2014， 15（6）： 442-445.

王虎斌， 韋超， 趙日秋， 等. 拉坦前列素滴眼液的抑菌效力研究[J]. 中國藥房， 2013， 24（1）： 42-44.

陳偉翰， 譚佳佳， 黃鴻章， 等. 新型眼用抑菌劑聚季銨鹽-1的研究進(jìn)展[J]. 今日藥學(xué)， 2020， 30（7）： 498-500.

Shahzadi I， Jalil A， Asim M H， et al. Lipophilic arginine esters： The gateway to preservatives without side effects[J]. Mol Pharm， 2020， 17（8）： 3129-3139.

Qian Y， Zhang L， Gu X， et al. Biological synergy and antimicrobial mechanism of hydroxypropyltrimethyl ammonium chloride chitosan with benzalkonium chloride[J]. Chem Pharm Bull （Tokyo）， 2021， 69（7）： 612-619.

Rodríguez-Melcón C， Alonso-Calleja C， García-Fernández C， et al. Minimum inhibitory concentration （MIC） and minimum bactericidal concentration （MBC） for twelve antimicrobials （biocides and antibiotics） in eight strains of Listeria monocytogenes[J]. Biology （Basel）， 2021， 11（1）： 46.

Lee J， Iwasaki T， Ohtani S， et al. Benzalkonium chloride resistance in Staphylococcus epidermidis on the ocular surface of glaucoma patients under long-term administration of eye drops[J]. Transl Vis Sci Technol， 2020， 9（8）： 9.

Vijayakumar R， Sandle T， Al-Aboody M S， et al. Distribution of biocide resistant genes and biocides susceptibility in multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae， Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii - A first report from the Kingdom of Saudi Arabia[J]. J Infect Public Health， 2018， 11（6）： 812-816.

Khosravi A D， Montazeri E A， Maki S R. Antibacterial effects of octenicept， and benzalkonium chloride on Acinetobacter baumannii strains isolated from clinical samples and determination of genetic diversity of isolates by RAPD-PCR method[J]. Mol Biol Rep， 2021， 48（11）： 7423-7431.

吳上， 楊陽， 孫嘉笛， 等. 消毒劑脅迫鼠傷寒沙門氏菌ATCC 14028s的抗性及耐藥性測定[J]. 山東農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版）， 2021， 52（1）： 13-18.

Xu Y， He Y， Li X， et al. Antifungal effect of ophthalmic preservatives phenylmercuric nitrate and benzalkonium chloride on ocular pathogenic filamentous fungi[J]. Diagn Microbiol Infect Dis， 2013， 75（1）： 64-67.

Sandle T， Vijayakumar R， Saleh Al Aboody M， et al. In vitro fungicidal activity of biocides against pharmaceutical environmental fungal isolates[J]. J Appl Microbiol， 2014， 117（5）： 1267-1273.

賈瑞. 聚季銨鹽-1作為眼用制劑抑菌劑的應(yīng)用研究[D]. 山東大學(xué)， 2013.

Khan M， Stapleton F， Willcox M D P. Susceptibility of contact lens-related Pseudomonas aeruginosa keratitis isolates to multipurpose disinfecting solutions， disinfectants， and antibiotics[J]. Transl Vis Sci Technol， 2020， 9（5）： 2.

Nor A' shimi M H， Alattraqchi A G， Mohd Rani F， et al. Biocide susceptibilities and biofilm-forming capacities of Acinetobacter baumannii clinical isolates from Malaysia[J]. J Infect Dev Ctries， 2019， 13（7）： 626-633.

Naz F， Mashkoor M， Sharma P， et al. Drug repurposing approach to target FtsZ cell division protein from Salmonella typhi[J]. Int J Biol Macromol， 2020， 159： 1073-1083.

Garrido A M， Burgos M J， Márquez M L， et al. Biocide tolerance in Salmonella from meats in southern Spain[J]. Braz J Microbiol， 2015， 46（4）： 1177-1181.

Iyamba J L， Okombe D T， Zakanda F N， et al. Adherence of Staphylococcus aureus to catheter tubing inhibition by quaternary ammonium compounds[J]. Pan Afr Med J， 2016， 25： 50.

Meretoudi A， Banti C N， Siafarika P， et al. Tetracycline water soluble formulations with enhanced antimicrobial activity[J]. Antibiotics （Basel）， 2020， 9（12）： 845.

陳宇虹， 孫興懷. 苯扎氯銨對人Tenon囊成纖維細(xì)胞增殖的影響[J]. 復(fù)旦學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）， 2005， （6）： 88-91.

Enomoto R， Suzuki C， Ohno M， et al. Cationic surfactants induce apoptosis in normal and cancer cells[J]. Ann N Y Acad Sci， 2007， 1095（1）： 1-6.

Long Y， Hou J， Tang F， et al. Proarrhythmic effects induced by benzethonium chloride and domiphen bromide in vitro and in vivo[J]. Toxicol Appl Pharmacol， 2021， 431： 115731.

黃彩虹. 苯扎氯銨致結(jié)膜下組織纖維化機(jī)制的研究[D]. 廈門： 廈門大學(xué)， 2014.

歐陽維杰. 局部應(yīng)用苯扎氯銨誘導(dǎo)小鼠眼表CD4+ T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[D]. 廈門： 廈門大學(xué)， 2019.

徐樞樞， 鐘一聲. 局部抗青光眼藥物中苯扎氯胺導(dǎo)致干眼癥的研究進(jìn)展[J]. 國際眼科縱覽， 2021， 45（5）： 420-425.

Verkade A， Matoba A Y. Polyquaternium-1-associated dendritiform keratopathy[J]. Cornea， 2019， 38（4）： 502-503.

Dao H Jr， Fricker C， Nedorost S T. Sensitization prevalence for benzalkonium chloride and benzethonium chloride[J]. Dermatitis， 2012， 23（4）： 162-166.

Hirata Y， Yanagi T， Yamaguchi Y， et al. Ulcerative contact dermatitis caused by benzethonium chloride[J]. Contact Dermatitis， 2017， 76（3）： 188-190.

Hrubec T C， Seguin R P， Xu L， et al. Altered toxicological endpoints in humans from common quaternary ammonium compound disinfectant exposure[J]. Toxicol Rep， 2021， 8： 646-656.

Hume E B， Zhu H， Cole N， et al. Efficacy of contact lens multipurpose solutions against Serratia marcescens[J]. Optom Vis Sci， 2007， 84（4）： 316-320.

Abjani F， Khan N A， Jung S Y， et al. Status of the effectiveness of contact lens disinfectants in Malaysia against keratitis-causing pathogens[J]. Exp Parasitol， 2017， 183： 187-193.

Kolar S S， Manarang J C， Burns A R， et al. Contact lens care solution killing efficacy against Acanthamoeba castellanii by in vitro testing and live-imaging[J]. Cont Lens Anterior Eye， 2015， 38（6）： 442-450.

Kampf G. Adaptive microbial response to low-level benzalkonium chloride exposure[J]. J Hosp Infect， 2018， 100（3）： e1-e22.

梁媛， 董瑞， 史賢明. 亞抑制濃度苯扎氯銨消毒劑促進(jìn)沙門氏菌耐藥性的產(chǎn)生[C]//中國食品科學(xué)技術(shù)學(xué)會. 中國食品科學(xué)技術(shù)學(xué)會第十八屆年會摘要集. 上海交通大學(xué)農(nóng)業(yè)與生物學(xué)院， 2022： 65-66.

Short F L， Lee V， Mamun R， et al. Benzalkonium chloride antagonises aminoglycoside antibiotics and promotes evolution of resistance[J]. EBioMedicine， 2021， 73： 103653.