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    眼用制劑中抑菌劑的使用

    2020-12-17 10:19:15周文琛
    藥品評價(jià) 2020年1期
    關(guān)鍵詞:眼用抑菌劑眼表

    周文琛

    中國藥科大學(xué)藥學(xué)院,江蘇 南京 211198

    眼用制劑是供洗眼、滴眼用以治療或診斷眼部疾病的制劑。在2010年版的《中華人民共和國藥典》中明確指出:眼用制劑系指直接作用于眼部發(fā)揮治療作用的無菌制劑。意味著眼用制劑均需進(jìn)行無菌檢查。因此,絕大多數(shù)眼用制劑都添加了輔料抑菌劑用來防止其被微生物所污染。

    1 常用抑菌劑及作用機(jī)理

    抑菌劑無法直接殺死細(xì)菌,但有抑制細(xì)菌生長的作用。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可將抑菌劑分為有機(jī)汞類、季銨鹽類、醇類、酯類和酸類,不同抑菌劑有不同的作用機(jī)理[1]。對于抑菌劑的選擇要基于藥效、藥代動(dòng)力學(xué)、細(xì)菌特征等的考慮[2]。

    1.1 羥苯乙酯屬于酯類抑菌劑,可作用于細(xì)菌細(xì)胞膜并與其競爭細(xì)胞膜上的輔酶。其抑菌作用隨pH值升高而降低,在堿性環(huán)境下易水解而喪失作用。對眼睛有一定的刺激性。

    1.2 三氯叔丁醇醇類抑菌劑,可使細(xì)菌蛋白質(zhì)凝固。在高溫和堿性條件下易分解。

    1.3 硼酸酸類抑制劑,能夠與細(xì)菌酶系中的磷酸酶結(jié)合并抑制其活性,阻礙細(xì)菌生長。

    1.4 硫柳汞有機(jī)汞類抑制劑,抑制細(xì)菌的巰基酶系統(tǒng)使細(xì)菌蛋白凝固。有很強(qiáng)的抑菌作用,用量少,但對人體組織有一定傷害。

    1.5 季銨鹽類由多種機(jī)制共同作用:①抑制細(xì)菌在氧化分解葡萄糖過程中所需酶,阻礙細(xì)菌獲得能量;②作為表面活性劑降低膜表面張力,增加其通透性,使細(xì)菌細(xì)胞膜破裂;③使細(xì)菌蛋白質(zhì)變性。對眼角膜有一定損害。

    不同抑菌劑的效果不同,發(fā)揮抑菌作用的環(huán)境條件不同,對眼睛刺激或損傷的程度也不同。因此,若想讓抑菌劑充分發(fā)揮作用并降低其對眼睛的傷害,需要在不同的條件下選擇不同抑菌劑并控制其用量。

    2 抑菌劑在應(yīng)用中的問題

    2.1 局限性許多眼用制劑中會加入抑菌劑,但抑菌劑在不同藥物中產(chǎn)生的效應(yīng)不同,有時(shí)會出現(xiàn)抗菌能力不強(qiáng),配伍禁忌等問題。比如,部分抑菌劑在藥劑配置或者應(yīng)用過程中易被塑料瓶和輔料吸附,導(dǎo)致抑菌劑在藥劑中的濃度下降,可能會失去有效抗菌能力[3]。因此,通過實(shí)驗(yàn)所得的抗菌能力數(shù)值在實(shí)際應(yīng)用中并不能達(dá)成。如Du Bois SK以葡萄球菌為研究對象,針對葡萄球菌對硫柳汞、硝酸苯汞、氯化汞等抑菌劑的敏感性實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)中測得的敏感程度與實(shí)際敏感程度并不能達(dá)成一致[4]。國內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究者都對眼科藥物被污染的問題進(jìn)行過深入研究。經(jīng)實(shí)踐統(tǒng)計(jì),患者所使用的滴眼液污染率達(dá)到了28%[5]。而滴眼液的污染可能造成眼部感染,帶來結(jié)膜炎、眼瞼炎、眼內(nèi)炎和角膜潰瘍,進(jìn)而威脅視力[6]。

    2.2 危害性抑菌劑在實(shí)際應(yīng)用中導(dǎo)致眼表損害的問題也普遍存在。在抑菌劑導(dǎo)致眼表損害的實(shí)驗(yàn)中,使用含抑菌劑滴眼液的患者中有疼痛和不適的比例為57%,而在無抑菌劑組內(nèi)有疼痛與不適的比例則為28%;有抑菌劑組有結(jié)膜體征的比例達(dá)到了53%,無抑菌劑組為33%;點(diǎn)狀角膜炎的發(fā)生率在有抑菌劑組為14%,無抑菌劑組為6%。另有調(diào)查顯示,日本生產(chǎn)的雙氯芬酸鈉滴眼液在被患者使用后出現(xiàn)了明顯的點(diǎn)狀角膜上皮損害,調(diào)查顯示這種藥劑滴眼液含有抑菌劑硫柳汞,而美國生產(chǎn)的以山梨醇作為抑菌劑的雙氯芬酸鈉滴眼液使用后并未出現(xiàn)這種病變[5]。

    同時(shí),部分研究者對含抑菌劑和無抑菌劑滴眼液也分別進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)表明使用無抑菌劑滴眼液時(shí)眼壓、角膜觸覺、靜息心率、血壓等指標(biāo)均為出現(xiàn)明顯異常。還有研究顯示,長期使用含有抑菌劑的抗青光眼滴眼液極有可能導(dǎo)致結(jié)膜組織變化,并且可能降低青光眼的手術(shù)功效。另外,抗青光眼滴眼液還有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的結(jié)膜損害[7][14]。可以看出,抑菌劑可對眼表造成十分嚴(yán)重的損害。

    3 國產(chǎn)氧氟沙星滴眼液中抑菌劑的使用現(xiàn)狀

    在楊美琴等[8]所測試的28個(gè)氧氟沙星滴眼液生產(chǎn)處方中,4個(gè)處方(14.3%)未添加抑菌劑,16個(gè)處方(57.2%)使用季銨鹽類抑菌劑,6個(gè)處方使用尼泊金酯類抑菌劑,1個(gè)處方使用硫柳汞,1個(gè)處方使用三氯叔丁醇。其中使用季銨鹽類抑菌劑的處方中季銨鹽的濃度差異很大,最高濃度為200μg/mL,最低僅為10μg/mL。而使用硫柳汞的處方中,硫柳汞濃度達(dá)到150μg/mL,高于氯霉素滴眼液中的20~80μg/mL[9]。

    選擇添加抑菌劑的處方中抑菌劑含量最低者和未添加抑菌劑的4個(gè)處方進(jìn)行抑菌效力測試,從結(jié)果可以看出,在第七天,樣品中細(xì)菌全部死亡,而真菌數(shù)下降了約3.01g,遠(yuǎn)超過《中國藥典》二部附錄“抑菌劑效力檢查法指導(dǎo)原則”中對微生物數(shù)量下降數(shù)量級的控制要求。

    未添加抑菌劑的處方依然起到了滅菌的效果,是因?yàn)檠醴承潜旧砑从幸志哪芰?。文獻(xiàn)報(bào)道,氧氟沙星對大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌的最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration,MIC)值均為5.9mg/L[10],而在氧氟沙星滴眼液中,氧氟沙星濃度達(dá)到3mg/mL。因此,即使不添加抑菌劑,氧氟沙星滴眼液也有達(dá)標(biāo)的抑菌效能。

    由于抑菌劑本身可能造成的危害,保證抑菌能力的前提下,抑菌劑濃度應(yīng)越低越好。然而,即使氧氟沙星本身有著良好的抑菌效能,在氧氟沙星滴眼液中添加抑菌劑的現(xiàn)象依然普遍存在,并且抑菌劑濃度較高,這反映出了制作眼用制劑過程中使用抑菌劑的盲目性。

    4 無抑菌劑眼用制劑的發(fā)展

    抑菌劑各自有各自的不足之處,有的抗菌能力不強(qiáng);有的易發(fā)生配伍禁忌;有的可能被包裝瓶和輔料所吸收。同時(shí),它們對眼表的損傷問題也逐漸被關(guān)注到。因此,當(dāng)今市場對無抑菌劑眼用制劑的青睞程度可想而知[11]。如今,氧氟沙星滴眼液已有多個(gè)未添加抑菌劑的產(chǎn)品上市,而其它處方也有望實(shí)現(xiàn)去除處方中的抑菌劑[8]。

    其實(shí),許多眼用制劑的活性成分(active pharmaceutical ingredient,API)本身即有一定的抑菌能力,而低溫保存和正確的使用方法也可在一定程度上抑制微生物的污染。Gillian BO[12]等將金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、黑曲霉菌、白色念珠菌分別接種于20多種不含抑菌劑的滴眼液中,2℃~8℃保存并于不同的時(shí)間取樣培養(yǎng)記數(shù),結(jié)果微生物數(shù)量均有一定程度的下降。而在Stevens[13]的研究中,在醫(yī)院護(hù)士和醫(yī)生的操作下,滴眼液的污染率僅為2.3%和2.2%。

    作為第四代氟喹諾酮類代表藥物之一的加替沙星就有著良好的抑菌活性。馬永付等[14]制備了無抑菌劑加替沙星眼用凝膠。抑菌功效試驗(yàn)表明:無抑菌劑的加替沙星眼用凝膠對革蘭陽性菌(金黃色葡萄球菌)、革蘭陰性菌(大腸埃希菌和銅綠假單胞菌)均有抑制作用,對真菌(白色念珠菌和黑曲霉菌)也有抑制作用,符合抑菌劑抑菌效力判斷標(biāo)準(zhǔn)。可見加替沙星眼用凝膠可以不加入抑菌劑。

    5 合理使用眼用制劑

    調(diào)查顯示,多劑量藥物每天使用兩次,在1、2周內(nèi)會經(jīng)常受到細(xì)菌污染[15],這也是眼用制劑基本都會添加抑菌劑的原因。如今,大多抑菌劑的主要問題,在于其公認(rèn)的毒副作用,可能損傷和刺激眼部組織。其次則是抑菌效能不達(dá)標(biāo)。

    因此,患者在使用眼用制劑時(shí)應(yīng)掌握好用量,使用滴眼液時(shí)將1~2滴藥水滴入下眼瞼和眼白之間,不要直接滴到眼球上,降低抑菌劑對眼表的損傷。另外,在使用滴眼液前洗凈手,使用時(shí)防止手或其他物體觸及滴眼瓶嘴,使用后低溫保存。這些正確的使用方法和保存手段都可以防止滴眼液受到污染。

    一些慢性疾病如青光眼、干眼綜合癥患者,反復(fù)接觸眼用抑菌藥物會增加不良反應(yīng)可能性,如導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷、上皮細(xì)胞水腫、球狀角膜病變等,使患者面臨風(fēng)險(xiǎn)。對于青光眼患者,眼用藥物與上皮長期接觸導(dǎo)致慢性刺激和結(jié)膜下纖維化,還會增加小梁切除手術(shù)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。因此,較少的日常眼部給藥,較低的防腐劑濃度或者新的配方,都有助于減小患者的眼表損傷[16]。

    另外,即使眼用制劑中添加了抑菌劑,在使用過程中也不可避免地會受到微生物污染,對于滴眼液、滴眼膏等,一旦開封后超過一個(gè)月,要注意及時(shí)丟棄,不可長時(shí)間使用。

    6 總結(jié)

    眼用藥物中抑菌劑對患者眼部的傷害作用已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注,是否應(yīng)添加抑菌劑也受到了許多學(xué)者和專家的質(zhì)疑。如今,雖然眼用制劑的質(zhì)量在逐步提高中,但仍有潛在風(fēng)險(xiǎn)[17],如向眼用制劑中盲目添加過量抑菌劑的情況依然存在。藥學(xué)工作者繼續(xù)深入研究不同抑菌劑的作用機(jī)理和效果,嘗試無抑菌劑的眼用制劑處方,患者以正確的方式選擇和使用眼用制劑,才能使眼用制劑的使用更加安全有效。

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