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    LC-MS/MS測定比格犬血漿中的醉茄素A及其生物利用度研究

    2020-12-17 10:19:15戴天明王敏
    藥品評價 2020年1期
    關鍵詞:比格藥代內標

    戴天明,王敏

    1.廣州市紅十字會醫(yī)院/暨南大學醫(yī)學院附屬廣州紅十字會醫(yī)院/廣州市創(chuàng)傷外科研究所,廣東 廣州 510220;2.廣州市紅十字會醫(yī)院/暨南大學醫(yī)學院附屬廣州紅十字會醫(yī)院骨科,廣東 廣州 510220

    南非醉茄是一種被民間廣泛利用的傳統(tǒng)草藥,它具有多種藥理活性,如抗腫瘤、抗氧化、抗炎和免疫調節(jié)等作用[1-3]。醉茄素A(Withaferin A,WA)是南非醉茄提取物中的主要活性成分[2]。近年來,有報道稱WA在膠質瘤小鼠模型中具有很強的抗腫瘤活性,而且WA對肥胖小鼠有強大的抗肥胖和抗糖尿病作用,因此備受關注[4,5]。雖然南非醉茄提取物的口服保健產品已上市多年,但其主要成分WA的口服生物利用度仍未知,現(xiàn)有報道僅停留在使用小鼠對WA進行初步藥代動力學研究[3]。為了探索WA的口服生物利用度,本研究利用LC-MS/MS檢測技術,采用藥物吸收行為與人體更為接近的比格犬,進行WA靜脈注射和口服灌胃的藥代動力學實驗,評估WA口服給藥的可行性,為藥物臨床前研發(fā)和臨床應用提供參考依據。

    1 材料與方法

    1.1 試劑與動物醉茄素A對照品(批號17136605,純度>99.0%)和澤瀉醇C-23-醋酸酯對照品(內標物,批號16425087,純度>99.0%)購自成都普菲德生物技術有限公司。色譜純的甲醇和乙腈購自美國Spectrum公司。其他試劑為市售分析純。超純水由Milli Q超純水系統(tǒng)制備。

    比格犬共3只,雄性,體重6.3~7.1kg,健康狀況良好,購自北京瑪斯生物技術有限公司(實驗動物生產許可證號:SCXK(京)2011-0003)。比格犬在給藥前12h開始禁食,直至給藥后4h恢復喂食。全程飲水自由。

    1.2 儀器分析方法在日本Shiseido Nanospace 1312高效液相色譜系統(tǒng)和美國AB Sciex 4000 Q Trap?質譜儀上建立高效液相色譜-串聯(lián)質譜法(LC-MS/MS)分析方法。數據采集與定量軟件為Analyst 1.6。

    WA分析的液相條件:采用Venusil MP C18(50×2.1 mm·5μm)色譜柱,流速為0.25mL/min,在室溫下分析WA。流動相A為水相(乙腈:水=5:95,V/V),流動相B為有機相(乙腈:水=95:5,V/V)。水相和有機相中均含有10mM乙酸銨。液相系統(tǒng)采用梯度洗脫,有機相的起始比例為30%(V/V),0.3min時有機相開始線性上升,0.5min時升至100%。之后保持100%至2.4min,然后開始線性下降。2.8分鐘時有機相比例回到30%,保持至4min結束洗脫流程。WA和內標物在此梯度下保留時間分別是1.9min和2.2min。

    WA分析的質譜條件:正離子模式下,離子源溫度550°C,離子噴霧電壓5500V,氣簾氣15psi,霧化氣70psi,輔助氣60psi,碰撞氣中等,入口電壓9V,駐留時間120ms。WA和內標物在多反應監(jiān)控MRM模式中,定量離子對分別為471.4~281.2m/z和529.6~451.5m/z,去簇電壓分別為100V和130V,碰撞能量分別為25eV和29eV。

    1.3 標準曲線與質控樣品制備精密稱取WA對照品兩份,甲醇溶解,兩份對照品分別制備WA的標準曲線儲備液和質控儲備液,濃度為1mg/mL。內標物澤瀉醇C-23-醋酸酯對照品用甲醇溶解配制儲備液。WA的工作液濃度范圍為1~10000ng/mL,通過從儲備液連續(xù)稀釋后獲得。WA的標準曲線和質控樣品,采用空白比格犬血漿和工作液混合制備,標準曲線最終濃度為0.2、0.4、1、5、20、100、500、1600和2000ng/mL。質控樣品最終濃度0.4、20和1600ng/mL。所有的儲備液、工作液、含血漿標準曲線和質控樣品配制后馬上儲存在4°C冰箱中待用。

    1.4 血漿樣品處理在100μL血漿樣品中,加入20μL純甲醇和50μL內標物(1μg/mL),在冰水浴中渦旋混合。然后加入1.5mL乙酸乙酯,繼續(xù)在冰水浴中振蕩萃取15min。在4°C和14000g離心力下離心5min,取出上層溶液在真空下?lián)]干。使用200μL流動相復溶,注入20μL上清到LC-MS/MS系統(tǒng)中分析。

    1.5 藥代動力學實驗WA的藥代動力學實驗分為兩周期給藥,在3只雄性比格犬進行。第一周期進行WA劑量為1mg/kg靜脈注射給藥實驗,第二周期進行WA劑量為2mg/kg口服灌胃給藥實驗,清洗期為7d。WA給藥溶液濃度為1.7mg/mL,使用乙醇-solutol HS 15-純水(10:5:85;V:V:V)的溶劑配制。靜脈給藥實驗采血時間點為:0、0.03、0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、48h;口服給藥采血時間點為:0、0.05、0.13、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24、48h。給藥前和給藥后從比格犬前肢靜脈采集血液約500μL,注入肝素鈉抗凝的離心管中,在4°C、3000g離心力離心5min,收集上層血漿,-80℃冰箱保存待用。

    1.6 藥代動力學參數計算檢測得到的血藥濃度-時間數據,采用DAS(Direct-Attached Storage,DAS)3.0軟件的統(tǒng)計矩模型計算藥代動力學參數,包括藥時曲線下面積AUC(Area Under Curve,AUC)、半衰期t1/2、平均駐留時間MRT、清除率Cl、表觀分布容積Vd等[6]。

    2 結果

    2.1 最低定量限與線性范圍通過優(yōu)化液相條件,調整流動相成分(乙酸銨和甲酸含量),以及優(yōu)化藥物萃取條件(乙酸乙酯、叔丁基甲醚、乙醚對比),WA的最低定量限為0.2ng/mL,信噪比>5。通過線性回歸擬合的標準曲線線性范圍為0.2~2000ng/mL,回歸方程y=0.0016x+0.005,相關系數r2>0.999,表明此濃度范圍內線性關系良好。

    2.2 WA在比格犬的藥代動力學參數對LC-MS/MS分析方法測得的藥物濃度數據,在DAS 3.0軟件進行處理,獲得的藥代動力學參數如下:比格犬靜脈注射1mg/kg的WA后,峰濃度為(1392±120)ng/mL,暴露水平AUC0~t為(925±136)ng/(mL·h),半衰期t1/2為(14.3±2.4)h,平均駐留時間MRT0-t為(5.8±1.6)h,清除率Cl為(1.1±0.3)L(h·kg),表觀分布容積Vd為(22.7±4.5)L/kg。比格犬口服灌胃2mg/kg的WA后,達峰時間為0.13h,峰濃度為(179±32)ng/mL,暴露水平AUC0~t為(780±197)ng/(mL·h),半衰期t1/2為(18±4.6)h,平均駐留時間MRT0~t為(12.6±3.5)h,清除率Cl為(2.6±0.7)L/(h·kg),表觀分布容積Vd為(67.5±8.9)L/kg。絕對口服生物利用度計算公式為F=[(AUC口服/AUC靜注)×(Dose靜注/Dose口服)]×100%,因此,WA在比格犬的口服生物利用度為(42.2±6.4)%。

    3 討論

    本研究建立的LC-MS/MS方法可成功地應用于WA在比格犬的藥代動力學研究。經過優(yōu)化,此方法靈敏度更高,定量下限比報道的更低,有利于更準確分析樣品在體內的消除半衰期[3]。實驗結果表明,WA在比格犬的口服生物利用度較高,吸收較快(給藥后8min達到峰值)。與嚙齒類動物對比,利用已報道的不同實驗室的WA在小鼠的藥代動力學數據,估算小鼠口服生物利用度約為9%,遠低于WA在大型動物比格犬的生物利用度42%,提示WA在大型動物中可能具有更理想的吸收程度[3,7]。此外,WA在比格犬中半衰期較長,有利于藥物長時間在體內發(fā)揮藥效。同時表觀分布容積較大,說明藥物可能較多分布在器官組織中。

    綜上所述,WA總體上具有良好的藥代動力學性質,可作為口服候選藥物,進行藥物分布、代謝、排泄、安全性等更全面的成藥性評估和臨床前開發(fā),為將來的臨床試驗或最終臨床應用提供參考依據。

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