基于腸道菌群探討心脾同治法治療缺血性心臟病的機(jī)制

孫立瑩，韓卓君，王培利

摘要缺血性心臟病的發(fā)生發(fā)展嚴(yán)重影響人民的生命健康。心脾同治法，即益氣活血健脾法，作為治療缺血性心臟病的重要方法，符合缺血性心臟病氣虛血瘀的本質(zhì)。腸道菌群的生理功能與中醫(yī)的脾臟關(guān)系密切，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物影響缺血性心臟病的發(fā)生發(fā)展，心脾同治類中藥通過(guò)腸道菌群改善缺血性心臟病的預(yù)后。本研究探討心脾同治類中藥通過(guò)抑制不良產(chǎn)物、促進(jìn)血管新生、抗炎等方面改善心肌缺血缺氧的機(jī)制。

關(guān)鍵詞缺血性心臟病；心脾同治；腸道菌群；中藥

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.04.037

心血管疾病是威脅我國(guó)居民生命和健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，每年死亡人數(shù)達(dá)400萬(wàn)人，占總死亡人數(shù)的40%以上，也是傷殘和壽命縮短的重要原因［1］。缺血性心臟病是全球的主要死亡原因之一，研究顯示，預(yù)計(jì)全球每年有約900萬(wàn)人死于缺血性心臟?。?］。缺血性心臟病指冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死引起的心臟病。因此，積極尋求改善缺血心肌血流灌注、促進(jìn)缺血心肌損傷修復(fù)的治療策略，是提高心血管疾病病人生存質(zhì)量的重要舉措。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》［3］中明確提出：“元?dú)饧刺摚夭荒苓_(dá)于血管。血管無(wú)氣，必停留而瘀”，創(chuàng)立氣虛血瘀學(xué)說(shuō)之先河。心脾同治法即益氣活血健脾法。益氣活血為中醫(yī)藥治療心血管疾病的常用方法，而健脾主要有以下兩個(gè)目的：一是脾胃為宗氣與營(yíng)血生化之源，脾旺則營(yíng)血充盈，宗氣充盛；二是心為脾之母，脾為心之子，補(bǔ)脾亦可助心。

1腸道菌群與缺血性心臟病

腸道菌群與缺血性心臟病的相關(guān)性是心血管研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)所產(chǎn)生的代謝物可能會(huì)促進(jìn)或防止缺血性心臟病的發(fā)生，同時(shí)，益生菌、飲食、運(yùn)動(dòng)等方法可通過(guò)改變腸道菌群發(fā)揮心血管保護(hù)作用［4］。

1.1腸道菌群

寄居人體胃腸道的細(xì)菌、古細(xì)菌和真核生物的集合被稱為腸道菌群，與人體形成了復(fù)雜的互利共生關(guān)系［5-6］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，生活在胃腸道的細(xì)菌細(xì)胞數(shù)量是人類細(xì)胞數(shù)量的10倍，基因組內(nèi)容的數(shù)量更是人類基因組的100多倍［7］。腸道菌群作為腸道的重要屏障［8］，從很多角度影響宿主的生命活動(dòng)，包括能量代謝［9］、防御病原體的入侵［10］、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)［11］等。

1.2腸道菌群對(duì)缺血性心臟病的有利影響

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)益生元/益生菌、飲食、運(yùn)動(dòng)、糞菌移植等方式，可以改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響心血管疾病的發(fā)生發(fā)展［3］。研究顯示，益生菌可降低低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）水平，改善LDL/高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）比率，并降低血壓、血糖水平和體質(zhì)指數(shù)［12］。益生菌可以通過(guò)控制心血管危險(xiǎn)因素如高膽固醇血癥、高血壓、肥胖和2型糖尿病等影響心血管疾病的發(fā)生發(fā)展［13］。除此之外，益生菌還可以降低腸道內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)毒素的致病菌數(shù)量，從而預(yù)防心血管疾病的發(fā)生［14］。研究發(fā)現(xiàn)，糞菌移植可有效改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，重建生物群平衡，維持生物群的穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而控制心血管疾病的危險(xiǎn)因素，如肥胖等［15］。

通過(guò)各種手段適當(dāng)改變體內(nèi)腸道菌群結(jié)構(gòu)，調(diào)整體內(nèi)菌群比例，增加相對(duì)有益菌，減少有害菌，通過(guò)調(diào)節(jié)病人的代謝減緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，防止疾病惡化，有益于缺血性心臟病的預(yù)后。

1.3腸道菌群對(duì)缺血性心臟病的不利影響

腸道菌群代謝所產(chǎn)生的三甲胺（trimethylamine，TMA）、氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide，TMAO）、膽汁酸（bile acid，BAs）、短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）和芳香族氨基酸（aromatic amino acid，AAAs）與心血管疾病的發(fā)病密切相關(guān)［16-18］。

在腸道中，膽堿、磷脂酰膽堿和肉毒堿被腸道菌群代謝為TMA，在肝臟中的黃素單加氧酶3（flavin monooxygenase 3，F(xiàn)MO3）的作用下，TMA轉(zhuǎn)變?yōu)門MAO，TMAO通過(guò)對(duì)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化［19］，研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的代謝產(chǎn)物TMAO通過(guò)血管緊張素Ⅱ可能激活相關(guān)通路，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移［20］。游離膽汁酸可以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡，激活法尼類X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）和半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-9/Caspase-3通路，引起線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷［21］。

色氨酸（來(lái)自芳香族氨基酸的代謝物）在吲哚胺2，3-雙加氧酶作用下響應(yīng)炎癥刺激，從而促進(jìn)色氨酸的降解；然而，當(dāng)吲哚胺2，3-雙加氧酶的活性高時(shí)，其可能會(huì)加速血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化，使心血管疾病惡化［22］。有研究顯示，急性冠脈綜合征病人在血清代謝組學(xué)和腸道微生物組學(xué)上較正常人有顯著差異，如缺乏梭狀芽孢桿菌科細(xì)菌，并影響了血清中多種代謝物的水平，這可能與發(fā)生冠狀動(dòng)脈疾病的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［23］。

2心脾同治與腸道菌群的內(nèi)在聯(lián)系

2.1心脾同治的內(nèi)涵

心脾同治法，即益氣活血健脾法。心脾兩臟，在生理上密切相關(guān)，病理上相互影響。在生理上，心脾兩臟通過(guò)經(jīng)絡(luò)相互關(guān)聯(lián)，此外，心血源于脾土?！堆C論》云：“脾經(jīng)化汁，上奉心火，心火得之，變化而赤是為血”［24］。在病理上，心主血，心病則血行不暢，易致血瘀，累及脾臟之經(jīng)絡(luò)血行；脾失健運(yùn)則易導(dǎo)致痰濁，水飲停滯，從而痹阻心脈，影響血液運(yùn)行。脾胃又為氣血生化之源，脾失健運(yùn)則氣血虧虛，導(dǎo)致氣虛血瘀之證。由此可見(jiàn)，心脾兩臟關(guān)系十分密切。

2.2心脾同治與腸道菌群

《素問(wèn)·經(jīng)脈別論》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺”。［25］“脾主運(yùn)化，胃主受納腐熟”是對(duì)脾胃為后天之本的生理功能的高度概括?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胃腸道是消化系統(tǒng)的重要組成部分，是人體吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的主要途徑，而腸道菌群主要定植于胃腸，腸道微生物是人體吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的重要影響因素。研究顯示，腸道菌群通過(guò)協(xié)助脂肪酸的轉(zhuǎn)化，參與膽固醇的代謝吸收［26］。在膽汁酸代謝的替代途徑中，?；悄懰嵩谀c道細(xì)菌的作用下形成去氧膽酸［27］。此外，腸道微生物也參與多種來(lái)自飲食的碳水化合物的降解，如抗性淀粉、纖維素等［28］。這與中醫(yī)學(xué)說(shuō)對(duì)于脾的定義相符合，《素問(wèn)·玉機(jī)真藏論》云：“脾為孤臟，中央土以灌四旁”［25］，《中藏經(jīng)》亦云：“脾者，土也，諫議之官……消磨五谷，寄在其中，養(yǎng)于四旁”［29］。

2.3心脾同治類中藥對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

心脾同治類中藥主要包括了黃芪、白術(shù)等益氣健脾藥，以及當(dāng)歸、丹參等活血藥，這些中藥均有調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。研究表明，黃芪甲苷可以正向調(diào)節(jié)2型糖尿病模型小鼠腸道菌群的豐度和多樣性［30］。黃芪與丹參合用，改善了自發(fā)性高血壓大鼠中的腸道菌群平衡，并降低了菌絲與擬桿菌占比，此外，還改善了血清代謝模式，與炎癥、氧化應(yīng)激等相關(guān)的潛在生物標(biāo)志物發(fā)生了顯著變化［31］。白術(shù)多糖有助于恢復(fù)被疾病破壞的腸道菌群，廣泛調(diào)節(jié)腸道菌群和宿主代謝［32］。研究顯示，當(dāng)歸多糖通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群和基因表達(dá)，可以改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎小鼠的關(guān)節(jié)腫脹［33］。

3心脾同治類中藥通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療缺血性心臟病的可能機(jī)制

3.1抑制不良代謝產(chǎn)物

磷脂酰膽堿、肉堿、甜菜堿等營(yíng)養(yǎng)底物在腸道中被腸道菌群代謝為TMA，TMA吸收入血，經(jīng)過(guò)肝黃素單加氧酶（hepatic flavin monooxygenases，F(xiàn)AMO），轉(zhuǎn)化為TMAO［34］。TMAO的濃度升高可能會(huì)增加心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、代謝綜合征等疾病的風(fēng)險(xiǎn)［35］。而胸痛病人的血漿TMAO水平可以預(yù)測(cè)心血管事件的近期和遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)疑似急性冠脈綜合征病人的危險(xiǎn)分層［36］。有研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血降濁方可以通過(guò)下調(diào)外周血中TMAO水平，從而有效保護(hù)慢性腎功能不全小鼠的心功能，預(yù)防心血管并發(fā)癥［37］。由白術(shù)、澤瀉和鹿銜草組成的澤瀉飲，可以有效降低高脂飼養(yǎng)小鼠血清中的TMAO濃度，從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用［38］。研究顯示，由人參、丹參、桂枝、枳實(shí)、澤瀉組成的養(yǎng)心通脈方，治療冠心病血瘀證大鼠時(shí)，可有效抑制TMA的產(chǎn)生［39］。血府逐瘀湯作為活血名方，通過(guò)抑制FMO3，減少了TMA向TMAO的轉(zhuǎn)化［40］。

3.2促進(jìn)心肌血管生成

腸道菌群的代謝產(chǎn)物對(duì)血管新生具有雙相調(diào)節(jié)作用。腸道菌群通過(guò)影響免疫系統(tǒng)，促進(jìn)血管生成因子的釋放；同時(shí)腸道菌群的產(chǎn)物不飽和脂肪酸可以降低腸微血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成［41］。腸道內(nèi)的潘氏細(xì)胞可在腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的影響下，分泌促血管生成信號(hào)因子，從而促進(jìn)腸道和腸系膜血管生成［42］。研究證實(shí)，腸道細(xì)菌誘導(dǎo)人腸微血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血管生成因子，促進(jìn)血管出芽和體內(nèi)血管生成［43］。

除了影響腸內(nèi)血管生成外，腸道菌群還能直接干預(yù)某些靶器官的血管新生過(guò)程。研究表明，含有黃芪、丹參等益氣活血中藥的方劑，通過(guò)重塑腸道微生物結(jié)構(gòu)，可能調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號(hào)通路，從而改善糖尿病導(dǎo)致的下肢缺血［44］。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，促進(jìn)脈絡(luò)膜血管新生，導(dǎo)致黃斑變性的發(fā)生［45-46］。

3.3抗炎等作用

中藥調(diào)整腸道菌群及其代謝物可能還存在抗炎的作用。腸道菌群的組成影響腸道屏障的完整性，腸內(nèi)通透性增加導(dǎo)致細(xì)菌結(jié)構(gòu)物質(zhì)（如脂多糖、鞭毛蛋白等）易位，誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生［47］。此外，微生物的代謝產(chǎn)物（如對(duì)甲酚硫酸鹽、吲哚酚硫酸鹽等）還可能加劇機(jī)體原有的炎癥［48］。

心脾同治類中藥可通過(guò)影響腸道菌群來(lái)減輕炎癥作用。通心絡(luò)膠囊有益氣活血的功效，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)膠囊影響腸道菌群和腸道代謝產(chǎn)物，從而抑制血管組織中核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（nucleotide binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）及其下游炎性因子白細(xì)胞介素-1β和白細(xì)胞介素-18的表達(dá)，改善動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性［49］。研究顯示，用乳桿菌發(fā)酵后的白術(shù)可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群和腸道通透性降低白細(xì)胞介素-6等炎性因子水平［50］。四君子湯作為益氣的重要方劑，其提取的多糖在體外發(fā)酵中，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的豐度發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能［51］。參苓白術(shù)散作為補(bǔ)脾氣的代表方劑，對(duì)非酒精性肝病大鼠有抗炎作用，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，進(jìn)而調(diào)節(jié)短鏈脂肪酸的含量實(shí)現(xiàn)［52］。活血類中藥也有類似的作用，丹皮中含有的丹皮多糖改善了腸道屏障功能，調(diào)節(jié)腸道菌群，并減輕了糖尿病腎病大鼠的全身炎癥反應(yīng)［53］。

以上3種假設(shè)均基于現(xiàn)有研究提出的。許多研究均報(bào)道了中藥可改善疾病及調(diào)整腸道菌群，但較少有研究將調(diào)整腸道菌群與疾病相關(guān)通路相關(guān)聯(lián)。換言之，對(duì)于中藥通過(guò)腸道菌群改善疾病的研究有待進(jìn)一步完善。

4小結(jié)

腸道菌群作為人體中重要的組成部分，參與疾病的發(fā)生發(fā)展，腸道菌群與中醫(yī)中“脾”的概念密切相關(guān)。心脾同治作為治療缺血性心臟病的重要治療方法，心脾同治類中藥可能通過(guò)改變腸道菌群進(jìn)而改善缺血性心臟病的預(yù)后，這其中的具體分子通路還有待于進(jìn)一步探索。

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（收稿日期：2023-07-12）

（本文編輯鄒麗）