拉考沙胺聯(lián)合左乙拉西坦治療局灶性癲癇患兒的療效及對(duì)認(rèn)知功能的影響

曹志偉，張淑敏，董琰，張文娟，李婷婷

摘要 目的：探究拉考沙胺聯(lián)合左乙拉西坦治療兒童局灶性癲癇的療效及對(duì)認(rèn)知功能的影響。方法：選取2020年3月—2022年3月于本院接受治療的50例局灶性癲癇患兒作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組（25例）和聯(lián)合組（25例）。對(duì)照組給予左乙拉西坦治療，聯(lián)合組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用拉考沙胺聯(lián)治療。比較兩組癲癇發(fā)作頻率、血清神經(jīng)遞質(zhì)水平［去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）］、血清神經(jīng)損傷指標(biāo)［髓鞘堿性蛋白（MBP）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S-100β蛋白（S-100β）］、認(rèn)知功能［韋氏兒童智力量表第四版（WISC-Ⅳ）］及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：與治療前比較，兩組治療后復(fù)雜部分發(fā)作及簡(jiǎn)單部分發(fā)作次數(shù)、MBP、GFAP、NSE、S-100β水平均降低（P＜0.05），且與對(duì)照組治療后比較，聯(lián)合組復(fù)雜部分發(fā)作及簡(jiǎn)單部分發(fā)作次數(shù)、MBP、GFAP、NSE、S-100β水平明顯降低（P＜0.05）；兩組治療后血清NE、DA、5-HT水平均明顯升高（P＜0.05），且與對(duì)照組治療后比較，聯(lián)合組上述指標(biāo)變化更明顯（P＜0.05）。兩組治療前后總智商、語(yǔ)言智商、操作智商比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率（20.00%與12.00%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：拉考沙胺聯(lián)合左乙拉西坦治療局灶性癲癇患兒可有效減少癲癇發(fā)作頻率，調(diào)節(jié)血清因子水平，減輕神經(jīng)損傷，對(duì)認(rèn)知功能無(wú)較大影響，且有一定安全性。

關(guān)鍵詞局灶性癲癇；左乙拉西坦；拉考沙胺；認(rèn)知功能；療效

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.04.035

癲癇是一種因腦內(nèi)神經(jīng)元群過(guò)度、反復(fù)放電導(dǎo)致的短暫性、突發(fā)性腦功能失常癥，易反復(fù)發(fā)作，可影響患兒的生長(zhǎng)發(fā)育［1-2］。目前，臨床多采用手術(shù)及藥物治療癲癇，但尚無(wú)特效藥，仍有部分病人無(wú)法完全控制癲癇發(fā)作。左乙拉西坦能夠通過(guò)與突觸囊泡蛋白2A結(jié)合，調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)釋放，對(duì)癲癇樣突發(fā)放電同步性傳播進(jìn)行選擇性地抑制，進(jìn)而控制癲癇［3-4］。拉考沙胺作為治療癲癇的一種藥物，已被批準(zhǔn)用于局灶性癲癇輔助及單藥治療，其可通過(guò)減少去極化的鈉通道比例發(fā)揮抗癲癇作用［5-6］。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究顯示，拉考沙胺治療兒童局灶性癲癇的耐受性較好［7］。本研究探討拉考沙胺聯(lián)合左乙拉西坦治療兒童局灶性癲癇的療效及對(duì)認(rèn)知功能的影響。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2020年3月—2022年3月于本院接受治療的50例局灶性癲癇患兒作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組（25例）和聯(lián)合組（25例）。對(duì)照組，年齡4～10（7.21±1.25）歲；男13例，女12例；病程6個(gè)月至2年（1.39±0.45）年；病因：結(jié)構(gòu)性6例，代謝性5例，遺傳性3例，未知病因11例。聯(lián)合組，年齡4～10（7.42±1.31）歲；男14例，女11例；病程6個(gè)月至2年（1.47±0.38）年；病因：結(jié)構(gòu)性7例，代謝性5例，遺傳性4例，未知病因9例。兩組基本資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)、臨床癥狀及腦電圖檢查符合《實(shí)用神經(jīng)病學(xué)》［8］中局灶性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)；前期在本院接受正規(guī)的抗癲癇藥物治療；經(jīng)奧卡西平、丙戊酸鈉、拉莫三嗪等一線抗癲癇藥物治療且劑量到達(dá)最大耐受量，而血藥濃度在有效范圍內(nèi)仍未有效控制癲癇發(fā)作的患兒；家屬自愿簽署知情同意書(shū)；依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并重要器官功能障礙的患兒；存在凝血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病的患兒；入組前接受左乙拉西坦治療的患兒；合并嚴(yán)重全身感染性疾病的患兒；對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏的患兒。

1.3方法

對(duì)照組給予左乙拉西坦（國(guó)藥準(zhǔn)字H20143177，生產(chǎn)批號(hào)：20140606，浙江京新藥業(yè)股份有限公司）口服，初始劑量為10 mg/（kg·d），每周增加10 mg/（kg·d）劑量，最高可加至60 mg/（kg·d）。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用拉考沙胺（注冊(cè)證號(hào)：H20191025，生產(chǎn)批號(hào)：20190916，UCB Pharma SA公司）口服，起始劑量為2 mg/（kg·d），1周后可增加至4 mg/（kg·d），若患兒癥狀控制尚可，則維持劑量，若控制不佳，每周可增加至2～6 mg/（kg·d）。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)

1）癲癇發(fā)作頻率，記錄并比較兩組復(fù)雜部分發(fā)作及簡(jiǎn)單部分發(fā)作次數(shù)。2）血清神經(jīng)遞質(zhì)水平，分別于治療前及治療后采集患兒空腹靜脈血4 mL，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）水平。3）血清神經(jīng)損傷指標(biāo)，取上述血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清髓鞘堿性蛋白（MBP）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S-100β蛋白（S-100β）水平。4）認(rèn)知功能，分別于治療前后采用韋氏兒童智力量表第四版（WISC-Ⅳ）評(píng)估患兒認(rèn)知功能，包括總智商（FIQ）、語(yǔ)言智商（VIQ）、操作智商（PIQ），根據(jù)FIQ劃分等級(jí)：≥130分為極超高常，120～129分為超高常，110～119分為高常，90～109分為平常，80～89分為低常，70～79分為臨界，＜70分為智力低下。5）不良反應(yīng)發(fā)生情況，記錄并比較兩組頭痛、嗜睡、胃腸道反應(yīng)、輕微皮疹、粒細(xì)胞缺乏、肝功能損害、房室傳導(dǎo)阻滯等發(fā)生情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本或配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)或百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組癲癇發(fā)作頻率比較

與治療前比較，兩組治療后復(fù)雜部分發(fā)作及簡(jiǎn)單部分發(fā)作次數(shù)均降低（P＜0.05），且與對(duì)照組治療后比較，聯(lián)合組復(fù)雜部分發(fā)作及簡(jiǎn)單部分發(fā)作次數(shù)明顯降低（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.2兩組血清神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

與治療前比較，兩組治療后血清NE、DA、5-HT水平均明顯升高（P＜0.05）；且與對(duì)照組治療后比較，聯(lián)合組血清NE、DA、5-HT水平明顯升高（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.3兩組血清神經(jīng)損傷指標(biāo)比較

與治療前比較，兩組治療后血清MBP、GFAP、NSE、S-100β水平均明顯降低（P＜0.05），且與對(duì)照組比較，聯(lián)合組血清MBP、GFAP、NSE、S-100β水平明顯降低（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

2.4兩組認(rèn)知功能比較

兩組治療前后FIQ、VIQ、PIQ比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表4。

2.5兩組不良反應(yīng)比較

兩組治療期間未發(fā)生肝功能損害、房室傳導(dǎo)阻滯等，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率（20.00%與12.00%）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表5。

3討論

小兒癲癇主要表現(xiàn)為局灶性發(fā)作、失張力發(fā)作、陣攣性發(fā)作及短暫性強(qiáng)直發(fā)作等，如面肌、口咽肌、口唇短暫的強(qiáng)制性抽動(dòng)或陣攣性抽動(dòng)，部分患兒還可發(fā)展為強(qiáng)制性陣攣發(fā)作，可對(duì)患兒身心健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響［9-10］。目前，多認(rèn)為小兒癲癇與興奮性及抑制性神經(jīng)元失調(diào)導(dǎo)致的機(jī)體異常放電有關(guān)，尚不明確其具體作用機(jī)制。

藥物治療為臨床主要治療方式，其中左乙拉西坦具有血藥濃度好、吸收迅速且生物利用度高等優(yōu)勢(shì)，能有效改善癲癇患兒癇樣放電，對(duì)認(rèn)知功能的負(fù)面影響較小，用于治療小兒癲癇較為安全［11-12］。拉考沙胺能夠通過(guò)阻滯持續(xù)性的鈉電流，對(duì)癲癇長(zhǎng)時(shí)程、高頻放電進(jìn)行抑制，但是對(duì)正常腦功能放電幾乎無(wú)影響，可促使其穩(wěn)定過(guò)度興奮的神經(jīng)元細(xì)胞膜，對(duì)癲癇放電進(jìn)行控制的同時(shí)不影響生理功能［13］。因此，本研究采用拉考沙胺聯(lián)合左乙拉西坦治療小兒癲癇，結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組治療后復(fù)雜部分發(fā)作及簡(jiǎn)單部分發(fā)作次數(shù)均降低，且與對(duì)照組比較，聯(lián)合組明顯降低，提示拉考沙胺聯(lián)合左乙拉西坦治療小兒癲癇可有效減少癲癇發(fā)作次數(shù)，效果較好。分析其原因，可能因?yàn)樽笠依魈箍膳c腦中突觸囊泡蛋白2A結(jié)合，對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)釋放水平起調(diào)節(jié)作用，從而抑制神經(jīng)元放電；還可使γ-氨基丁酸（GABA）大腦皮層受體水平降低，促進(jìn)其停留在海馬區(qū)，使GABA抑制神經(jīng)回路的效果增強(qiáng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)元穩(wěn)定性，進(jìn)而改善患兒癥狀，減少癲癇發(fā)作次數(shù)［14］。而拉考沙胺能夠使鈉通道選擇性慢失活，對(duì)腦衰反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白2起抑制作用；亦能夠使海馬神經(jīng)元丟失，預(yù)防苔蘚纖維發(fā)芽；還能夠抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放谷氨酸及ATP，進(jìn)而抑制癲癇發(fā)作［15-16］。

癲癇發(fā)作后還可對(duì)神經(jīng)組織產(chǎn)生損傷，導(dǎo)致特異性因子釋放到血液中，血清MBP、GFAP、NSE、S-100β均可反映神經(jīng)損傷程度［17-18］。此外，神經(jīng)遞質(zhì)可參與癲癇發(fā)作，可調(diào)節(jié)注意力、記憶力、反應(yīng)能力等大腦功能，其中NE、DA、5-HT即為重要的調(diào)節(jié)物質(zhì)，其水平越低表示神經(jīng)遞質(zhì)失衡越嚴(yán)重，癲癇發(fā)作越嚴(yán)重［19-20］。本研究結(jié)果顯示，與治療前比較，兩組治療后血清NE、DA、5-HT水平均明顯升高，且與對(duì)照組比較，聯(lián)合組明顯升高；兩組治療后血清MBP、GFAP、NSE、S-100β水平均明顯降低，且與對(duì)照組比較，聯(lián)合組明顯降低，提示拉考沙胺聯(lián)合左乙拉西坦可有效調(diào)節(jié)上述血清指標(biāo)，減輕神經(jīng)損傷?？赡苁且?yàn)閮伤幝?lián)合能夠通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)分泌，利于恢復(fù)神經(jīng)功能，控制癲癇發(fā)作，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組治療前后FIQ、VIQ、PIQ比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明兩藥聯(lián)合使用對(duì)患兒認(rèn)知功能的負(fù)面影響較小，有望作為臨床治療的有效方式。另外，本研究還統(tǒng)計(jì)了兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果顯示拉考沙胺聯(lián)合左乙拉西坦治療兒童局灶性癲癇有一定的安全性。

綜上所述，拉考沙胺聯(lián)合左乙拉西坦治療兒童局灶性癲癇效果較好，可減少癲癇發(fā)作頻率，調(diào)節(jié)血清因子水平，減輕神經(jīng)損傷，對(duì)認(rèn)知功能無(wú)較大影響，且有一定的安全性。但是本研究樣本量少，兩藥物聯(lián)合的療效還需在以后的研究中增加樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

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（收稿日期：2023-02-27）

（本文編輯鄒麗）