肝素結(jié)合蛋白與降鈣素原及C反應(yīng)蛋白對(duì)兒童膿毒癥早期診斷價(jià)值的比較

孫平平　馬少春　蔣玉紅　李德華

［摘要］目的研究血液中肝素結(jié)合蛋白（HBP）與降鈣素原（PCT）及C反應(yīng)蛋白（CRP）在兒童膿毒癥早期診斷中的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法采用回顧性研究，選取2017年11月—2019年5月在我院兒童重癥監(jiān)護(hù)室和新生兒重癥監(jiān)護(hù)室住院的20例一般膿毒癥患兒（一般膿毒癥組）、16例嚴(yán)重膿毒癥患兒（嚴(yán)重膿毒癥組）及12例膿毒性休克患兒（膿毒性休克組）作為試驗(yàn)組，選取同期在普通病房住院的局部感染非膿毒癥患兒22例（局部感染對(duì)照組）和非感染性疾病患兒18例（非感染對(duì)照組）作為對(duì)照組。分別測定各組患兒血液中HBP、PCT、CRP水平并進(jìn)行比較，通過受試者工作特性曲線（ROC）分析比較各檢測指標(biāo)對(duì)膿毒癥的早期診斷價(jià)值。結(jié)果膿毒性休克組患兒血液中HBP、PCT明顯高于嚴(yán)重、一般膿毒癥組（P＜0.05），嚴(yán)重、一般膿毒癥組患兒血液中HBP、PCT明顯高于局部感染、非感染對(duì)照組（P＜0.05）。膿毒性休克組、嚴(yán)重膿毒癥組、一般膿毒癥組患兒之間血液中CRP水平比較差異無顯著性（P＞0.05），但均顯著高于非感染對(duì)照組（P＜0.05）。HBP診斷兒童膿毒癥的ROC曲線下面積（AUC）最大（AUC=0.984），大于PCT（AUC=0.954）和CRP（AUC=0.897）；當(dāng)HBP取臨界值28.225 μg/L時(shí)，其診斷效能最佳，診斷的靈敏度為94.4%，特異度為96.9%。結(jié)論HBP早期診斷兒童膿毒癥的應(yīng)用價(jià)值高于PCT和CRP，在臨床分級(jí)方面的價(jià)值與PCT相同，可用于指導(dǎo)臨床。

［關(guān)鍵詞］膿毒癥；肝素結(jié)合蛋白；降鈣素原；C反應(yīng)蛋白質(zhì)；早期診斷；兒童

［中圖分類號(hào)］R726.31［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

Value of heparin-binding protein versus procalcitonin and C-reactive protein in the early diagnosis of childhood sepsisSUN Pingping， MA Shaochun， JIANG Yuhong， LI Dehua （Department of Pediatrics， Women and Childrens Hospital， Qingdao University， Qingdao 266034， China）

［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the clinical application value of blood heparin-binding protein （HBP）， procalcitonin （PCT）， and C-reactive protein（CRP） in the early diagnosis of childhood sepsis. MethodsA retrospective analysis was performed for 20 children with general sepsis （general sepsis group）， 16 children with severe sepsis （severe sepsis group）， and 12 children with septic shock （septic shock group） who were admitted to the pediatric intensive care unit and the neonatal intensive care unit of our hospital from November 2017 to May 2019， and 22 non-sepsis children with local infection （local infection control group） and 18 children with non-infectious disease （non-infection control group） who were admitted to the general ward during the same period of time were enrolled as control group. The levels of blood HBP， PCT， and CRP were measured and compared between groups， and the receiver operating characteristic （ROC） curve was used to investigate the value of each index in the early diagnosis of sepsis. ResultsThe septic shock group had significantly higher levels of blood HBP and PCT than the severe sepsis group and the general sepsis group （P<0.05）， and the severe sepsis group and the general sepsis group had significantly higher levels of blood HBP and PCT than the local infection control group and the non-infection control group （P<0.05）. There was no significant diffe-rence in blood CRP between the septic shock group， the severe sepsis group， and the general sepsis group （P>0.05）， but all these three groups had a significantly higher level of blood CRP than the non-infection control group （P<0.05）. HBP had a significantly larger area under the ROC curve than PCT and CRP in the diagnosis of childhood sepsis （0.984 vs 0.954/0.897）， and HBP had the best diagnostic performance at the cut-off value of 28.225 μg/L， with a sensitivity of 94.4% and a specificity of 96.9%. ConclusionHBP has a higher application value than PCT and CRP in the early diagnosis of childhood sepsis and has a similar value to PCT in terms of clinical classification， and therefore， it can be used to guide clinical practice.

［KEY WORDS］Sepsis; Heparin binding protein; Procalcitonin; C-reactive protein; Early diagnosis; Child

膿毒癥是由感染引起的一種全身炎癥反應(yīng)綜合征，可發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥，乃至膿毒性休克。受多種因素影響，近幾年膿毒癥發(fā)病率不斷攀升，每年全球新增膿毒癥患者數(shù)百萬例，其中有超過25%的患者死亡[1]。兒童膿毒癥病情進(jìn)展相對(duì)迅速，更容易進(jìn)展成重癥或休克，危及生命。因此，及早診斷并在第一時(shí)間采取有效的治療方法是減少患兒病死的重要措施[2]。但是，目前臨床上還缺乏準(zhǔn)確、靈敏的生物學(xué)標(biāo)志物用于兒童膿毒癥的早期診斷。肝素結(jié)合蛋白（HBP）是一種新發(fā)現(xiàn)的與感染有關(guān)的多功能蛋白，具有殺菌作用和趨化性能，在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用，并且與膿毒癥嚴(yán)重程度相關(guān)[3]。目前針對(duì)HBP和膿毒癥的相關(guān)性的研究對(duì)象多為成年人，在兒童膿毒癥方面的研究相對(duì)較少。本研究通過比較不同分級(jí)膿毒癥患兒及非膿毒癥患兒血液中HBP、降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，探究它們?cè)谀摱景Y早期診斷和分級(jí)中的應(yīng)用價(jià)值，以便篩選出用于兒童膿毒癥早期診斷和分級(jí)的最有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2017年11月—2019年5月在我院兒童和新生兒重癥監(jiān)護(hù)室住院的膿毒癥患兒48例。依照2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)共同制定的《兒童膿毒性休克（感染性休克）診治專家共識(shí)》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷。其中一般膿毒癥患兒（一般膿毒癥組）20例，男12例，女8例，年齡1 d～8歲，中位年齡為2歲3個(gè)月；嚴(yán)重膿毒癥患兒（嚴(yán)重膿毒癥組）16例，男10例，女6例，年齡1 d～6歲5個(gè)月，中位年齡為3歲4個(gè)月；膿毒性休克患兒（膿毒性休克組）12例，男7例，女5例，年齡1 d～4歲2個(gè)月，中位年齡為1歲1個(gè)月。選取同期在普通病房住院的局部感染非膿毒癥患兒（局部感染對(duì)照組）22例（肺炎11例，扁桃體炎3例，泌尿道感染6例，頸部淋巴結(jié)炎2例），男10例，女12例，年齡為10 d～9歲，中位年齡為3歲3個(gè)月；非感染性疾病患兒（非感染對(duì)照組）18例（新生兒ABO溶血病7例，癲癇5例，多指畸形4例，閉合性骨折2例），男9例，女9例，年齡為1 d～7歲，中位年齡為3歲1個(gè)月。各組患兒的年齡、性別構(gòu)成比比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2方法

所有患兒于入院2 h內(nèi)采集靜脈血3.0 mL，其中1.5 mL靜脈血置于裝有枸櫞酸鈉的抗凝真空采血管中，靜置20 min后，3 000 r/min離心10 min，留取上層血漿，放于－70 ℃冰箱凍存?zhèn)溆?，?yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法分批測定血漿HBP水平（HBP試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，酶標(biāo)儀型號(hào)為Thermo MK3）；另外1.0 mL靜脈血置于有促凝劑的真空采血管中，靜置20 min后，以3 000 r/min離心10 min，分離血清，應(yīng)用羅氏cobas e6000分析儀及配套試劑測定血清PCT的水平；另外0.5 mL靜脈血置于有乙二胺四乙酸抗凝劑的真空采血管內(nèi)，以上海奧普生物醫(yī)藥有限公司的Ottoman全自動(dòng)特定蛋白檢測分析儀及配套試劑進(jìn)行CRP測定。所有的操作均由本院檢驗(yàn)科專業(yè)人員嚴(yán)格按照試劑廠商提供的說明書完成。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，HBP、PCT及CRP計(jì)量資料均呈偏態(tài)分布，故以M（P₂₅，P₇₅）表示；各組數(shù)據(jù)總體比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Bonferroni校正法。用受試者工作特性曲線（ROC）計(jì)算各指標(biāo)的診斷效能，計(jì)算約登指數(shù)以確定最佳臨界值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1各組患兒血液中HBP、PCT及CRP水平比較

各組患兒入院第1天血液中的HBP、PCT及CRP水平組間總體比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（H=44.907～53.672，P＜0.05）。各組間兩兩比較結(jié)果顯示，膿毒性休克組患兒血液中HBP、PCT水平明顯高于嚴(yán)重、一般膿毒癥組（P＜0.05），嚴(yán)重、一般膿毒癥組患兒血液中HBP、PCT水平明顯高于局部感染、非感染對(duì)照組（P＜0.05）；膿毒性休克組、嚴(yán)重膿毒癥組、一般膿毒癥組患兒血液中CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但顯著高于非感染對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

2.2血液中HBP、PCT及CRP對(duì)兒童膿毒癥的診斷價(jià)值比較

根據(jù)繪制的ROC曲線結(jié)果顯示，血液中HBP、PCT和CRP診斷兒童膿毒癥的ROC曲線下面積（AUC）分別為0.984、0.954和0.897，其約登指數(shù)最大且取臨界值分別為28.225 μg/L、2.985 μg/L和12.840 mg/L時(shí)診斷效能最佳，診斷的靈敏度分別為94.4%、83.3%和94.4%，特異度分別為96.9%、96.9%和71.9%。見表2、圖1。

3討論

當(dāng)人體對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)并引起嚴(yán)重的器官功能障礙時(shí)，就會(huì)發(fā)生膿毒癥，如果診治不及時(shí)，病情可迅速進(jìn)展、持續(xù)惡化，病死率極高，這也一直是重癥醫(yī)學(xué)科面臨的難題之一。目前已證實(shí)，早期快速識(shí)別膿毒癥并盡早使用抗生素、改善微循環(huán)等治療手段，可以降低患者病死率，提高生存率[5-6]。兒童這一特殊人群，其器官系統(tǒng)處于發(fā)育過程中，尚未完全發(fā)成熟，機(jī)體抵抗力低，易罹患各種感染性疾病，且兒童膿毒癥起病早期隱匿性強(qiáng)，很容易導(dǎo)致死亡。因此，早期診斷兒童膿毒癥并明確其分級(jí)對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要。

目前診斷兒童膿毒癥最常用的炎性指標(biāo)有血液中的白細(xì)胞、CRP和PCT[4]。但膿毒癥患兒的血液中白細(xì)胞水平不穩(wěn)定，受機(jī)體免疫力、疾病類型、應(yīng)激反應(yīng)、治療方式和患者年齡等諸多因素的影響，因此僅檢測血液中的白細(xì)胞無法精確判斷患兒感染的程度，對(duì)兒童膿毒癥診斷的臨床應(yīng)用價(jià)值不大[7]。CRP也是較早被發(fā)現(xiàn)的與感染有關(guān)的炎性因子，當(dāng)機(jī)體受到感染或損傷時(shí)，血漿中CRP濃度迅速提升，一般6～12 h開始升高，24～48 h達(dá)高峰[2]。國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)，血漿中CRP對(duì)診斷新生兒膿毒癥有較高的特異度，但診斷的靈敏度較低，在早發(fā)型新生兒膿毒癥中診斷的靈敏度更低，從而限制了其在臨床中的應(yīng)用[2，8-9]。另有研究顯示，除膿毒癥以外，手術(shù)、外傷、急性排斥反應(yīng)、心血管系統(tǒng)疾病等均可導(dǎo)致血漿中CRP水平升高，因此血漿中CRP水平對(duì)膿毒癥的早期診斷亦缺乏一定的特異性[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患兒（包括膿毒性休克、嚴(yán)重膿毒癥、一般膿毒癥）組間比較及與局部感染患兒比較，血漿中CRP水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明血漿中CRP無法用于區(qū)分膿毒癥和普通感染，亦不能辨別膿毒癥分級(jí)。另外，從ROC曲線可以看出，血漿中CRP水平對(duì)兒童膿毒癥早期診斷的效能最差，特異度較低，因此亦不能單獨(dú)作為早期診斷兒童膿毒癥的炎性指標(biāo)。

PCT是人體在全身炎癥反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的一種急性免疫活性蛋白，具有調(diào)節(jié)免疫和調(diào)節(jié)血管收縮的作用。近幾年，血清PCT作為嚴(yán)重細(xì)菌感染和早期診斷膿毒癥的標(biāo)志物，已廣泛應(yīng)用于感染性疾病的診斷和病情變化的監(jiān)測，并獲得世界范圍認(rèn)同[11]。目前有研究發(fā)現(xiàn)，重癥監(jiān)護(hù)室患兒入院第1天血清PCT水平越高，發(fā)生多臟器功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)越高，病死率越高；當(dāng)血清PCT水平達(dá)到2.00 μg/L時(shí)，提示為嚴(yán)重膿毒癥，升高至10.00 μg/L時(shí)，常發(fā)生膿毒性休克，因此根據(jù)血漿PCT水平能客觀判斷病情嚴(yán)重程度及預(yù)后[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，血液培養(yǎng)細(xì)菌陽性的重癥患兒PCT水平明顯高于血液培養(yǎng)細(xì)菌陰性的患兒[13]，PCT對(duì)早期診斷膿毒癥具有較高的靈敏度，尤其是對(duì)血液培養(yǎng)細(xì)菌陽性的膿毒癥患兒[9]。本研究結(jié)果顯示，與局部感染和非感染患兒相比，膿毒癥患兒PCT水平明顯升高，因此提示血清中PCT水平可用于早期診斷膿毒癥。進(jìn)一步比較發(fā)現(xiàn)，發(fā)生休克的膿毒癥患兒血清中PCT水平明顯高于非休克患兒，說明血清PCT可用于辨別膿毒性休克，但無法區(qū)分嚴(yán)重膿毒癥和一般膿毒癥，這與錢定良等[14]的研究結(jié)果一致。當(dāng)取最佳診斷界值時(shí)，血清PCT診斷該病具有較高的特異度，但靈敏度稍差。因此，血清PCT在兒童膿毒癥臨床應(yīng)用方面的價(jià)值明顯優(yōu)于血漿CRP和白細(xì)胞。

HBP也稱為天青殺素或CAP37，被儲(chǔ)存在中性粒細(xì)胞的分泌囊泡和嗜酸性顆粒中。當(dāng)人體發(fā)生感染時(shí)，中性粒細(xì)胞被激活，可分泌大量HBP[15]。HBP進(jìn)入血液后可引起趨化因子和促炎遞質(zhì)的釋放，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)改變，屏障功能破壞，血管滲透性增強(qiáng)，大分子物質(zhì)流出，是引起急性臟器損傷的潛在因素[16]。目前已經(jīng)證實(shí)，膿毒癥患者在發(fā)展為低血壓或器官功能障礙前數(shù)小時(shí)，血漿中HBP水平已經(jīng)明顯升高，是早期預(yù)測性標(biāo)志物的良好候選者[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)，血漿HBP水平升高與膿毒血癥患者的器官功能障礙和死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，也與休克的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[18-20]。本研究發(fā)現(xiàn)，HBP在膿毒癥患兒血漿中明顯升高，可以作為早期診斷兒童膿毒癥的炎性標(biāo)志物之一。繪制的ROC曲線顯示，HBP的AUC最大，對(duì)膿毒癥最具診斷意義。當(dāng)血漿HBP取臨界值為28.225 μg/L時(shí)，診斷兒童膿毒癥的靈敏度和特異度最高，分別為94.4%和96.9%，明顯優(yōu)于PCT和CRP。因此，與膿毒癥的傳統(tǒng)炎性指標(biāo)CRP和PCT相比，血漿中的HBP具有更好的診斷效能。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，與一般膿毒癥和嚴(yán)重膿毒癥患兒相比，膿毒性休克組血漿中HBP水平明顯升高，說明血漿中HBP水平對(duì)膿毒癥患兒進(jìn)展為休克具有較好的預(yù)警作用，但無法用于區(qū)分嚴(yán)重膿毒癥和一般膿毒癥。因此，血漿中HBP水平在膿毒癥分級(jí)方面的臨床應(yīng)用價(jià)值與血清中PCT相同，并未發(fā)現(xiàn)HBP比PCT更具優(yōu)勢。

綜上所述，與傳統(tǒng)炎性指標(biāo)，即白細(xì)胞、CRP和PCT相比，血漿中HBP對(duì)兒童膿毒癥的早期診斷效能最佳，當(dāng)其取最佳診斷界值時(shí)診斷的靈敏度和特異度均較高，可以作為兒童膿毒癥早期診斷的炎性標(biāo)志物之一。血漿中HBP在膿毒癥分級(jí)方面的臨床應(yīng)用價(jià)值與血清中的PCT相同，并未發(fā)現(xiàn)血漿中的HBP更具優(yōu)勢。但是，由于本研究的樣本量較小，結(jié)果可能會(huì)存在一些偏差，故本研究的結(jié)論仍需要更多大樣本、多中心的研究來進(jìn)一步證實(shí)。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（文件號(hào)QFELL-YJ-2021-16）。所有試驗(yàn)過程均遵照《人體醫(yī)學(xué)研究的倫理準(zhǔn)則》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書。

作者聲明：孫平平、馬少春、蔣玉紅參與了研究設(shè)計(jì)；孫平平、馬少春、李德華參與了論文寫作修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 范睿心 耿波 厲建強(qiáng)）