失血性休克后腎臟保護(hù)的研究進(jìn)展

劉潔　李珺　張晶玉

［摘要］失血性抗休克是一種由于創(chuàng)傷等原因引起的臨床常見的急危重癥。尤其是腎臟在缺血缺氧后引起的局部組織灌注不足和細(xì)胞缺氧，極易導(dǎo)致急性腎損傷。臨床上在不斷探尋患者失血性休克后更安全、實(shí)用和有效的復(fù)蘇方法，如從晶膠液體到高滲液體、從常壓復(fù)蘇到低壓復(fù)蘇、從糾正血壓到恢復(fù)組織細(xì)胞的氧供、從維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定到抑制細(xì)胞凋亡、從血管活性藥到中藥再到酶抑制劑的應(yīng)用等等，以達(dá)到更好地保護(hù)腎臟的目的。本文就近年來關(guān)于失血性休克患者腎臟的保護(hù)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

［關(guān)鍵詞］休克，出血性；腎臟；再灌注損傷；病因?qū)W；補(bǔ)液療法；藥物療法；綜述

［中圖分類號(hào)］R692.5［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

Research progress of kidney protection after hemorrhagic shockLIU Jie， LI Jun， ZHANG Jingyu （Department of Anesthesiology， The Second Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730050， China）

［ABSTRACT］Hemorrhagic shock is a common acute and critical disease caused by trauma in clinic. In particular， local tissue hypoperfusion and cell hypoxia caused by renal ischemia and hypoxia can easily lead to acute kidney injury. In clinical practice， safer， practical， and effective resuscitation methods for patients with hemorrhagic shock are constantly explored to achieve the purpose of better protection of the kidney， such as the applications from colloidal crystal liquid to hypertonic fluid， from normal-pressure resuscitation to low-pressure resuscitation， from correcting blood pressure to restoring oxygen supply to tissue cells， from maintaining hemodynamic stability to inhibiting apoptosis， and from vasoactive drugs to Chinese traditional medicines to enzyme inhibitors. This article reviews the research progress of kidney protection for patients with hemorrhagic shock in recent years.

［KEY WORDS］Shock， hemorrhagic; Kidney; Reperfusion injury; Etiology; Rehydration therapy; Drug therapy; Review

腎臟是一個(gè)高灌注器官，具有多種功能，對(duì)于維持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定有著重要的意義。失血性休克早期的液體藥物復(fù)蘇可以在一定程度上恢復(fù)機(jī)體組織的灌注，但常難以扭轉(zhuǎn)腎臟損傷的發(fā)生發(fā)展[1]。失血性休克是否引起臟器的損傷，取決于臟器對(duì)于缺血的耐受程度，腎臟對(duì)缺血、缺氧十分敏感，是失血性休克中最容易受到損傷的器官之一。機(jī)體受到失血等急性創(chuàng)傷性刺激時(shí)使腎臟處于低灌注狀態(tài)，會(huì)誘發(fā)腎小管的損傷。失血性休克導(dǎo)致微循環(huán)紊亂，致使腎臟內(nèi)皮細(xì)胞和實(shí)質(zhì)細(xì)胞破壞，最終腎功能出現(xiàn)急性進(jìn)行性減退。傳統(tǒng)的復(fù)蘇手段（大量的液體藥物）能夠在一定程度上完成對(duì)腎臟的再灌注，但由于藥物會(huì)改變腎臟原有的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)[2]，引起腎臟血管收縮，導(dǎo)致腎皮質(zhì)到腎髓質(zhì)不可逆的損傷，最終發(fā)展為腎衰竭。缺血、缺氧、再灌注引起的交感腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的興奮和多種炎性因子的釋放，如細(xì)胞因子、黏附因子以及趨化因子等，也均會(huì)導(dǎo)致腎臟的損傷。

1腎臟缺血缺氧后的病理生理改變

目前理論認(rèn)為，腎臟缺血缺氧后最先受到損傷的細(xì)胞是腎小管上皮細(xì)胞，失血、再灌注等因素啟動(dòng)了腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而增加了促炎性細(xì)胞因子在腎臟組織中的表達(dá)。在缺血缺氧后，腎臟尤其是腎小管上皮細(xì)胞極易失去極性，從而導(dǎo)致細(xì)胞變性、壞死和凋亡，腎小管被脫落的上皮細(xì)胞堵塞，腎血管內(nèi)皮處的細(xì)胞間黏附因子表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞產(chǎn)生活性氧（ROS），ROS調(diào)節(jié)基因編碼的趨化因子和黏附因子通過受損的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入腎間質(zhì)，從而激活炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致腎衰竭。大量炎癥細(xì)胞通過呼吸爆發(fā)等機(jī)制引起氧自由基增多，從而造成細(xì)胞凋亡，引發(fā)氧化應(yīng)激等惡性循環(huán)，再次加重腎臟損傷[3]。因此導(dǎo)致急性腎損傷的因素主要是失血、炎癥及腎臟細(xì)胞的凋亡。目前對(duì)失血性休克的腎臟保護(hù)研究主要是針對(duì)經(jīng)液體和藥物治療后腎臟所產(chǎn)生的自由基、鈣超載及細(xì)胞凋亡等幾個(gè)方面。

2液體復(fù)蘇對(duì)于失血性休克后腎臟的影響

傳統(tǒng)的對(duì)于失血性休克一般建議給予大量的液體進(jìn)行復(fù)蘇，在短時(shí)間內(nèi)通過大量輸液維持機(jī)體循環(huán)的相對(duì)穩(wěn)定并改善組織的灌注，這種治療措施也被稱為充分或是積極液體復(fù)蘇。前期相關(guān)研究證實(shí)，在出血未得到有效控制前給予大量的液體進(jìn)行復(fù)蘇可增加組織水腫，并影響細(xì)胞代謝和免疫功能。大量的液體復(fù)蘇也會(huì)導(dǎo)致稀釋性凝血功能障礙，增加出血量[4]，減少組織供氧，加重酸中毒，導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率增加，致使患者病死率上升。其次大量輸液后可以導(dǎo)致機(jī)體體溫降低，低體溫又增加彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、酸中毒和多器官功能障礙綜合征（MODS）的發(fā)生。再次輸入大量液體（給予3倍失血量的液體）后會(huì)致血管內(nèi)皮損傷，腎臟屏障功能減弱[5-6]。綜上所述，傳統(tǒng)意義的液體復(fù)蘇在一定程度上加重了失血性休克后腎臟細(xì)胞的損傷，因此大量液體復(fù)蘇并不是治療失血性休克最理想的選擇。

2.1限制性液體復(fù)蘇對(duì)失血性休克后腎臟損傷的保護(hù)作用

失血性休克后的液體復(fù)蘇對(duì)組織器官是缺血再灌注損傷過程，從現(xiàn)有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床資料來看，大部分前期研究表明，失血性休克后早期采取限制性液體復(fù)蘇的策略，可在一定程度避免機(jī)體出現(xiàn)內(nèi)環(huán)境紊亂，降低并發(fā)癥的發(fā)生，改善預(yù)后。腎臟在缺血缺氧后Na+K+-ATP酶活性降低、自由基的脂質(zhì)過氧化損傷與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。早期限制性液體復(fù)蘇即可增加組織氧供和血液灌注；也可在一定程度上減輕缺血再灌注后Na+K+-ATP酶活性降低程度。

既往有研究發(fā)現(xiàn)，限制性液體復(fù)蘇不僅可以增加失血性休克后組織器官的血液灌注和組織氧供，逐漸建立機(jī)體的有效循環(huán)，還可有效降低非控制性失血休克的死亡風(fēng)險(xiǎn) [7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，早期限制性液體復(fù)蘇不僅能逐漸建立重要臟器的血液循環(huán)，降低組織灌注壓，而且可減少氧自由基的產(chǎn)生[8]，這種復(fù)蘇策略雖然不能完全避免缺血再灌注損傷，但損傷程度較早期大量液體復(fù)蘇明顯減輕[9]。同時(shí)大鼠失血性休克后采取限制性液體復(fù)蘇能夠減少缺血再灌注時(shí)炎癥因子釋放，減少腎臟尤其是腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，從而達(dá)到對(duì)腎臟的保護(hù)作用，并有助于改善預(yù)后。

2.2高滲性溶液對(duì)于失血性休克后腎臟的保護(hù)作用

失血、再灌注等因素啟動(dòng)了細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而增加了促炎性細(xì)胞因子在腎臟組織中的表達(dá)，產(chǎn)生趨化因子和黏附因子，最終導(dǎo)致了急性腎損傷，該過程主要是通過核因子κB（NF-κB）家族轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)的[10]。相關(guān)研究表明高滲性溶液復(fù)蘇主要是通過改善微循環(huán)和滅活氧自由基[11]，從而抑制了NF-κB的激活和黏附因子的表達(dá)，使多形性白細(xì)胞（PMN）的黏附、浸潤(rùn)減少，減輕了中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的腎臟損傷。腎臟中的Toll樣受體細(xì)胞免疫反應(yīng)通路在缺血缺氧后被激活，樹突細(xì)胞釋放TNF-α、IL-12以及IL-Iβ等促炎因子[12]。高滲鹽溶液能阻止PMN的活化，降低PMN的黏著、激活，減少氧自由基的產(chǎn)生等一系列免疫調(diào)節(jié)作用，并能使促炎細(xì)胞因子釋放，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和炎癥反應(yīng)，從而起到對(duì)失血后腎臟的保護(hù)作用[13-14]。

2.3醋酸鹽膠體平衡液對(duì)于失血性休克后腎臟的保護(hù)作用

醋酸鹽膠體平衡液是目前臨床上較常用的一種晶體液。其代謝速度快，可全身代謝，可在肝臟以外的組織器官（如腎臟、肌肉等）進(jìn)行代謝，且不含乳酸鹽[15]。ALMAC等[16]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在機(jī)體大量失血后采用醋酸鹽膠體平衡液的復(fù)蘇策略，其結(jié)果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)復(fù)蘇策略，不僅可以恢復(fù)失血后腎臟的血流量（最高可達(dá)80%），而且可明顯改善腎臟微循環(huán)內(nèi)氧合作用，從而起到對(duì)腎臟的保護(hù)。

3藥物復(fù)蘇對(duì)于失血性休克后腎臟的保護(hù)作用

由于腎小管存在離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，極易導(dǎo)致藥物在腎小管內(nèi)積聚。傳統(tǒng)的藥物復(fù)蘇不僅不能起到腎臟的保護(hù)作用，可能還會(huì)導(dǎo)致腎小管的進(jìn)一步損傷[17]。現(xiàn)階段失血性休克后臨床常用的復(fù)蘇藥物主要是以腎上腺素、去甲腎上腺素等為主的血管活性藥物，其主要通過收縮血管、直接刺激平滑肌受體而發(fā)揮作用。

3.1中藥對(duì)于失血性休克后腎臟的保護(hù)作用

腎臟缺血再灌注后，丹參可以抑制p-選擇素和ICAM-1的表達(dá)，并降低腎組織髓過氧化物酶活性，減少白細(xì)胞浸潤(rùn)，改善腎功能。p-選擇素在炎癥早期存在于血管內(nèi)皮中，是血小板活化的重要因素，而ICAM-1則促進(jìn)白細(xì)胞的黏附和活化浸潤(rùn)。這些結(jié)果表明丹參在腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)調(diào)節(jié)中具有潛力，可能通過抑制白細(xì)胞浸潤(rùn)和腎衰竭的發(fā)生發(fā)揮重要作用[18]。紅景天中富含的人參皂甙能同時(shí)增加超氧化物歧化酶和過氧化氫酶在血液中的含量。番紅花、黃芪、當(dāng)歸、益母草等中藥提取物也能增加超氧化物歧化酶和過氧化氫酶在血液中的含量，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有較好的保護(hù)作用，對(duì)自由基有較強(qiáng)的清除能力，并可改善腎臟的血液灌注，減輕腎小管間質(zhì)的損傷，對(duì)大量失血后的腎臟起到保護(hù)作用[19-23]。

3.2組蛋白去酰化酶抑制劑（HDACI）對(duì)于失血性休克后腎臟的保護(hù)作用

近年來研究表明，HDACI對(duì)腎臟有著明顯的保護(hù)作用，可以抑制腎臟組織因失血、再灌注等因素造成缺氧而產(chǎn)生的細(xì)胞凋亡，阻斷病情向急性腎衰竭發(fā)展。既往有研究表明，HDACI通過阻斷NF-κB途徑，糾正重要臟器在失血性休克后功能的異常改變，改善全身低血壓狀況，緩解心血管系統(tǒng)失衡，抑制多種炎癥基因表達(dá)，防止血管內(nèi)凝血，減少組織內(nèi)中性粒細(xì)胞聚積。其次HDACI可顯著降低MAP激酶（磷酸化P38、磷酸化ERK）及IL-6相關(guān)因子的表達(dá)，增強(qiáng)抗炎因子IL-10的活性，從而阻斷病情向嚴(yán)重的腎損傷甚至是腎衰竭演變[24]。嚴(yán)重失血后HDACI能促使PI3K發(fā)生乙?；?，激活PI3K-AKT生存途徑，促使多種細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[24]。在腎小管上皮細(xì)胞中活化后的AKT能夠使促凋亡蛋白BAD（Bcl-2家族中與Bel-2和Bcl-xL相關(guān)的促凋亡蛋白）發(fā)生磷酸化，磷酸化的BAD激活A(yù)KT的下游蛋白，例如GSK-3β等蛋白，磷酸化的GSK-3β處于失活狀態(tài)，導(dǎo)致β-catenin降解減少，通過增加抗凋亡蛋白Bcl-2生成促進(jìn)細(xì)胞生存。研究發(fā)現(xiàn)，HDACI通過AKT/PKB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮其抗凋亡作用，其首先促進(jìn)H3K9乙?；磉_(dá)，進(jìn)而乙酰化形式的H3K9進(jìn)一步促進(jìn)β-catenin與核染色質(zhì)結(jié)合，導(dǎo)致Bcl-2轉(zhuǎn)錄表達(dá)[25]，還可減少促凋亡蛋白BAD生成，抑制失血性休克誘發(fā)的腎細(xì)胞凋亡。

3.3其他藥物對(duì)于失血性休克后的腎臟保護(hù)作用

鈣超載是失血性休克后腎臟損傷的重要原因之一，研究顯示，腎臟缺血過程中Ca2＋-ATP酶活性受抑制，細(xì)胞內(nèi)的Ca2＋外排障礙，造成細(xì)胞內(nèi)鈣超載。缺血過程中，細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化水平降低，ATP合成減少及分解增多，引起細(xì)胞器膜結(jié)構(gòu)破壞，致Ca2＋-ATP酶活性下降，發(fā)生鈣超載[26]。相關(guān)實(shí)驗(yàn)顯示，使用瑞芬太尼后腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)Ca2＋-ATP酶活性均升高，提示阿片類藥物尤其是注射用瑞芬太尼可通過提高Ca2＋-ATP酶活性來減輕鈣超載，從而減輕失血性休克后腎臟的損傷。最近的研究認(rèn)為，促紅細(xì)胞生成素Erythropoietin（EPO）是一種由缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）家族誘導(dǎo)產(chǎn)生的多功能細(xì)胞因子超家族成員，在腎缺血再灌注模型中能夠改善腎臟的功能[27]，也可以通過腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)鈣通道和JAK2介導(dǎo)的信號(hào)通路發(fā)揮一系列的生理作用。通過去極化抑制Ca2＋內(nèi)流以及使JAK2磷酸化，下調(diào)促炎因子，起到抗氧化的作用[28-29]。研究表明EPO能通過降低MDA、IL-6水平，增加SOD水平，從而發(fā)揮對(duì)失血性休克后腎臟的保護(hù)作用。

4其他治療手段對(duì)于失血性休克腎臟的保護(hù)作用

失血性休克后常用的液體復(fù)蘇可導(dǎo)致腎臟的低灌流缺血，最終導(dǎo)致急性腎衰竭。針對(duì)這種病理改變近年來有學(xué)者提出一種新方法——腹腔復(fù)蘇。腹腔復(fù)蘇也被稱為腹膜透析液腹腔復(fù)蘇，是一種能夠有效逆轉(zhuǎn)失血性休克液體復(fù)蘇后導(dǎo)致持續(xù)性內(nèi)臟微循環(huán)灌流不良的新方法。已有研究證明，腹腔復(fù)蘇能夠保護(hù)或減輕內(nèi)臟器官損傷，從而預(yù)防MODS的發(fā)生。研究表明，新型丙酮酸鹽溶液具有降低臟器缺血再灌注損傷的作用，并具有細(xì)胞保護(hù)的功能。在一定程度上能減輕酸性和高糖環(huán)境對(duì)細(xì)胞的毒性作用。應(yīng)用丙酮酸進(jìn)行腹腔復(fù)蘇相關(guān)研究證實(shí)，其能夠發(fā)揮特殊的抗氧化應(yīng)激作用，從而減輕失血性休克家兔的重要臟器的損傷[30]。在靜脈補(bǔ)液難以及時(shí)實(shí)施的情況下，選擇口服或胃腸道補(bǔ)充新型丙酮酸鹽溶液能達(dá)到液體復(fù)蘇相近或相同的作用[31]，對(duì)于延長(zhǎng)生命、為后續(xù)治療爭(zhēng)取時(shí)間具有積極意義。相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，大鼠失血40%時(shí)口服補(bǔ)液組與無補(bǔ)液組相比，腎臟組織內(nèi)MAP激酶升高、血細(xì)胞比容明顯降低，臟器功能指標(biāo)顯著改善[32]。充分證明口服補(bǔ)液不僅能有效恢復(fù)內(nèi)臟器官的灌流，還能顯著增加組織內(nèi)MAP，維持組織器官的血漿滲透壓和有效血容量，能夠在一定程度減輕失血性休克對(duì)腎臟的損傷。

綜上所述，隨著研究的深入，失血性休克中對(duì)腎臟的保護(hù)研究不僅局限在恢復(fù)腎臟的血流灌注和血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定方面，在腎臟細(xì)胞分子機(jī)制及相關(guān)信號(hào)通路領(lǐng)域的研究也越來越深入。其中高滲鹽溶液相對(duì)于傳統(tǒng)的復(fù)蘇液體，具有較強(qiáng)的攜氧能力，在一定程度上可有效改善機(jī)體的微循環(huán)，并具有易儲(chǔ)存、易運(yùn)輸、價(jià)格低等優(yōu)點(diǎn)。HDACI不僅具有抑制促炎因子和減少細(xì)胞凋亡的功能，且具有質(zhì)量輕、體積小、用量少且便于攜帶管理等優(yōu)點(diǎn)，更有利于在臨床推廣應(yīng)用。高滲鹽復(fù)合HDACI是否對(duì)于失血性休克后的腎臟具有保護(hù)作用，還有待進(jìn)一步研究探討。

作者聲明：劉潔、李珺、張晶玉參與了研究設(shè)計(jì)；劉潔、張晶玉參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波 厲建強(qiáng)）