多米諾肝移植臨床效果分析（附2例報(bào)告）

張慧　王建紅　王淑賢　馮帥　劉金泉　徐祥美　戴德淑　孫爽　許傳屾

［摘要］目的探討多米諾肝移植（DLT）的臨床療效，為肝移植手術(shù)擴(kuò)大供肝來(lái)源提供借鑒。方法收集我院2021年完成的2例DLT患者的臨床資料，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果供者1為健康人，受者1（DLT供者）為鳥(niǎo)氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥（OTCD）患者，受者2（DLT受者）為Cirgler-Najiar綜合征患者；供者2為國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化腦死亡捐獻(xiàn)者，受者3（DLT供者）為家族性高膽固醇血癥（FH）患者，受者4（DLT受者）為肝臟惡性腫瘤患者。所有患者的肝功能均于術(shù)后1周左右基本恢復(fù)正常，住院治療2～4周后均順利出院。其中受者2（DLT受者）術(shù)后第4天發(fā)現(xiàn)門(mén)靜脈左支血栓形成，行急診溶栓加藥物抗凝治療，門(mén)靜脈血流得到有效改善，未造成嚴(yán)重后果，膽紅素于術(shù)后1周恢復(fù)正常。受者4（DLT受者）術(shù)后出現(xiàn)高脂血癥，聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他?。勒埯湶颊{(diào)脂治療，隨訪至今未出現(xiàn)其他并發(fā)癥。結(jié)論采用DLT可有效擴(kuò)大肝移植手術(shù)供肝來(lái)源。

［關(guān)鍵詞］肝移植；移植受體；活體供者；治療結(jié)果；病例報(bào)告

［中圖分類(lèi)號(hào)］R617［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

Clinical efficacy of domino liver transplantation： An analysis of two casesZHANG Hui， WANG Jianhong， WANG Shuxian， FENG Shuai， LIU Jinquan， XU Xiangmei， DAI Deshu， SUN Shuang， XU Chuanshen（Organ Transplantation Center， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of domino liver transplantation （DLT） and to provide a refe-rence for expanding the sources of donor livers. MethodsThe clinical data of two cases who underwent DLT at our hospital in 2021 were collected， and a literature review was performed. ResultsDonor 1 was a healthy subject， recipient 1 （DLT donor） was a patient with ornithine transcarbamylase deficiency， and recipient 2 （DLT recipient） was a patient with Cirgler-Najiar syndrome. Donor 2 was a brain-dead donor as per the internationally standardized definitions， recipient 3 （DLT donor） was a patient with familial hypercholesterolemia， and recipient 4 （DLT recipient） was a patient with malignant liver tumor. After transplantation， all patients experienced recovery of their liver function in 1 week， and were discharged from the hospital after 2 to 4 weeks of hospitalization. Recipient 2 developed thrombosis in the left portal vein on day 4 after operation; after emergent thrombolysis and anticoagulant therapy， the blood flow of the portal vein was effectively improved， and no serious outcomes were identified; the bilirubin level of the patient returned to normal at 1 week after operation. Recipient 4 developed hyperlipidemia after operation and was treated with atorvastatin and ezetimibe for lipid regulation; the patient was followed up till now with no additional complications found. ConclusionDLT can effectively expand the sources of donor livers.

［KEY WORDS］Liver transplantation; Transplant recipients; Living donors; Treatment outcome; Case reports

肝臟移植是終末期肝病最有效的治療手段，但供肝來(lái)源短缺一直是限制肝移植發(fā)展的一個(gè)重要因素?，F(xiàn)今國(guó)內(nèi)外各大移植中心已普遍將親體肝移植和劈離式肝移植這兩種手術(shù)方式作為擴(kuò)大供肝來(lái)源的方式。此外，擴(kuò)大供肝來(lái)源尚還有多米諾肝移植（DLT）、輔助性肝移植等臨床應(yīng)用相對(duì)較少的方式。DLT是將肝移植受者的肝臟作為另一個(gè)肝移植手術(shù)供體的一種特殊肝移植方式[1]。DLT在臨床上相對(duì)應(yīng)用較少，與親體肝移植、劈離式肝移植等其他手術(shù)方式聯(lián)合進(jìn)行肝移植的報(bào)道罕見(jiàn)。本研究回顧性分析了我中心2021年完成的2例DLT患者的臨床資料，并進(jìn)行了文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以探討DLT的臨床療效?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1臨床資料

供者1：女性，28歲，系受者1的母親。術(shù)前診斷：親體供肝者。受者1（DLT供者）：男，6歲，因“反復(fù)發(fā)作意識(shí)異常3月余”入院。于2020年時(shí)通過(guò)基因檢測(cè)確診為鳥(niǎo)氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥（OTCD），給予乳清蛋白為主的低蛋白飲食及其他內(nèi)科降氨治療后仍效果不佳，多次行人工肝治療。術(shù)前診斷：OTCD。受者2（DLT受者）：男，9歲，因“皮膚、鞏膜黃染9年余，加重1月余”入院?；純荷蟪霈F(xiàn)持續(xù)黃疸，以膽紅素升高為主，內(nèi)科治療效果差。術(shù)前診斷：Cirgler-Najiar綜合征。供者1于術(shù)中劈離左外葉供肝組織，以親體肝移植方式移植給受者1，同時(shí)將受者1切除的肝臟組織于體外劈離獲取左半肝，以DLT輔助的方式移植給受者2。受者2術(shù)中首先切除了左半肝，再將多米諾供肝原位植入。將受者2的肝左靜脈、門(mén)靜脈左支及肝左動(dòng)脈與植入左半肝的肝左靜脈、門(mén)靜脈左支、肝左動(dòng)脈（帶肝中動(dòng)脈）分別吻合。膽道處理上，保留受者2右半肝的右肝管與膽總管的完整性，將多米諾供肝采用膽腸Roux-en-Y吻合重建膽道。為了更好地分配門(mén)靜脈血流，術(shù)中行門(mén)靜脈吻合時(shí)經(jīng)肝臟超聲檢查評(píng)估左右半肝門(mén)靜脈流量、流速。通過(guò)部分結(jié)扎門(mén)靜脈右支，減少右支供血量，以達(dá)到左右半肝門(mén)脈血流匹配。

供者2：男，31歲，因“突發(fā)意識(shí)不清5 d”入院。術(shù)前診斷：腦內(nèi)出血、腦疝、中樞性呼吸衰竭。受者3（DLT供者）：男，12歲，患兒10余年前查體發(fā)現(xiàn)“腹腔血管硬化、高脂血癥”，行基因檢測(cè)示家族性高膽固醇血癥（FH），純合型，給予控制飲食及口服立普妥、依折麥布等藥物降脂治療，效果差。入院診斷：FH、多發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化。受者4（DLT受者）：男，40歲，因“查體發(fā)現(xiàn)肝臟惡性腫瘤2年余”入院。2年前行腹腔鏡下肝腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理確診為肝細(xì)胞肝癌（Ⅱ～Ⅲ級(jí)），接受靶向治療。術(shù)后3個(gè)月明確肝腫瘤復(fù)發(fā)。多次行肝腫瘤微波消融聯(lián)合靶向治療。術(shù)前診斷：肝細(xì)胞癌術(shù)后、肝腫瘤復(fù)發(fā)、肝臟惡性腫瘤綜合治療后。供者2行在體肝劈離術(shù)，分別獲取左半肝（帶肝中靜脈）及右半肝（不帶肝中靜脈），經(jīng)劈離獲取的左半肝組織原位移植給受者3。同期將受者3術(shù)中切除的完整肝臟以DLT的方式移植給受者4。兩組DLT供、受者的手術(shù)均系同期進(jìn)行，兩組患者關(guān)系見(jiàn)圖1。

所有患者術(shù)后均給予預(yù)防性抗感染治療，盡早撤除呼吸機(jī)，監(jiān)測(cè)肝、腎功能及感染相關(guān)炎性指標(biāo)及血氨、血脂等重要指標(biāo)變化，行腹部超聲檢查評(píng)估移植肝臟血供等情況。上述檢驗(yàn)、檢查頻率維持在術(shù)后第1周內(nèi)每日1～2次，術(shù)后1周后按每周1～2次、2周1次、1月1次逐漸延長(zhǎng)復(fù)查時(shí)間。所有受者手術(shù)后抗排斥治療均給予他克莫司＋嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍遞減的免疫抑制方案，監(jiān)測(cè)他克莫司濃度并及時(shí)調(diào)整用藥劑量。根據(jù)手術(shù)中血管處理情況不同選擇性給予肝素＋華法林的序貫抗凝治療，監(jiān)測(cè)血凝常規(guī)，維持凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）在1.5～2.0，預(yù)防術(shù)后早期血栓形成。

受者1為OTCD患者，術(shù)前血氨136 μmol/L，于術(shù)后2周左右恢復(fù)至正常水平。受者2術(shù)后血氨未見(jiàn)明顯升高，總膽紅素水平也明顯下降，在術(shù)后1周左右由術(shù)前的233.2 μmol/L降至正常，未因植入代謝性疾病病肝引發(fā)新的代謝問(wèn)題。但受者2于術(shù)后第4天行常規(guī)超聲復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)門(mén)靜脈左支血栓形成，急診行介入溶栓治療，術(shù)后持續(xù)泵入普通肝素抗凝治療，疊加口服華法林維持抗凝治療至介入術(shù)后8個(gè)月，期間維持INR在1.5～2.5；1～2次/月復(fù)查超聲評(píng)估肝臟血流狀況。該患者介入治療后肝臟門(mén)靜脈血流得到有效改善，未造成嚴(yán)重后果。受者3原發(fā)病為FH，術(shù)后血脂代謝異常被糾正，治療效果較好。受者4植入供肝（FH病肝）后出現(xiàn)血脂水平明顯升高，TC術(shù)前正常水平3.51 mmol/L，術(shù)后2周升至11.3 mmol/L；LDL-C由1.96 mmol/L升至9.26 mmol/L。受者4出現(xiàn)血脂代謝異常以后聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀＋依折麥布降低血脂，維持TC在6～8 mmol/L，LDL-C在5～7 mmol/L，該患者隨訪至今并未出現(xiàn)高脂血癥相關(guān)并發(fā)癥。所有患者除受者2術(shù)后早期并發(fā)門(mén)靜脈血栓以外，其余均未出現(xiàn)嚴(yán)重排斥反應(yīng)、感染、血管狹窄、膽道梗阻等并發(fā)癥，肝功能均于術(shù)后1周左右基本恢復(fù)正常，平均住院治療2～4周后順利出院，隨訪至今均存活且移植肝功能良好。

2討論

DLT、親體肝移植、劈離式肝移植及輔助性肝移植等均為肝臟移植領(lǐng)域擴(kuò)大供肝來(lái)源的重要技術(shù)。自1995年FURTADO等[2]在葡萄牙首先實(shí)施了由尸體供肝的DLT以來(lái)，國(guó)內(nèi)外大多數(shù)的移植中心都有成功實(shí)施的報(bào)道[3-5]。DLT供肝多來(lái)源于一些代謝性疾病（如Crigler-Najjar綜合征Ⅰ型、糖尿病、原發(fā)性高草酸血癥、FH、OTCD、家族性淀粉樣變等）患者[6-7]。親體肝移植在兒童肝移植中應(yīng)用更為廣泛，其優(yōu)勢(shì)在于：①缺血時(shí)間短，顯著地減少了術(shù)后膽道并發(fā)癥等；②受者組織相容性好，術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生概率低，容易產(chǎn)生免疫耐受；③可擇期手術(shù)，術(shù)前準(zhǔn)備更加充足。劈離式肝移植是由德國(guó)醫(yī)生PICHLMAYR等[8]于1988年首次報(bào)道，目前在國(guó)內(nèi)外各大移植中心普遍開(kāi)展，治療遠(yuǎn)期效果與全肝移植相似[9-10]。輔助性肝移植指在保留患者全部或部分肝臟的情況下，將供肝異位或原位移植給受者，該手術(shù)方式最早用于避免術(shù)后發(fā)生小肝綜合征，近年來(lái)被擴(kuò)展應(yīng)用于治療代謝性肝病和肝癌[11-13]。

本研究中受者1和受者2分別為OTCD及FH兩種不同代謝性疾病患者。若以O(shè)TCD病肝行全肝移植，受者術(shù)后勢(shì)必會(huì)同樣發(fā)生高氨血癥，引發(fā)新的代謝問(wèn)題，嚴(yán)重者危及生命，因此OTCD病肝則更多以輔助性肝移植的方式應(yīng)用于臨床[14-15]。與OTCD的高氨血癥不同，Crigler-Najjar綜合征（Ⅰ型）主要引起患者膽紅素代謝異常，兩者對(duì)肝臟影響不同，任何一種代謝缺陷均有導(dǎo)致患者死亡的嚴(yán)重后果，但兩種病肝行輔助性移植可互相彌補(bǔ)缺陷，同時(shí)糾正兩種不同的代謝問(wèn)題，這也是輔助性肝移植治療代謝性疾病的必備前提。本研究中，對(duì)OTCD供肝的處理方式即為多米諾輔助性部分肝移植，受者2術(shù)中保留了右半肝，患者自身的肝組織具有血氨代謝的能力，通過(guò)輔助性肝移植方式植入受者1（OTCD患者）的左半肝，借助移植肝臟改善患者膽紅素的代謝障礙，患者術(shù)后取得了較好的治療效果。這意味著在不需要額外供肝的前提下，DLT的應(yīng)用增加了其他患者治療機(jī)會(huì)。與全肝移植不同，原位輔助性肝移植除了需解決術(shù)中血管、膽道的重建問(wèn)題，移植肝與自體肝組織空間位置的處理及血流量分配十分重要。受者2術(shù)中門(mén)靜脈吻合對(duì)門(mén)靜脈右支進(jìn)行了部分結(jié)扎限制血流量，解決了門(mén)脈血流分配問(wèn)題。該患者在術(shù)后半年、1年復(fù)查時(shí)見(jiàn)左右半肝體積相似，無(wú)競(jìng)爭(zhēng)生長(zhǎng)的問(wèn)題。

本研究以受者3的肝臟（FH病肝）作為受者4的供肝來(lái)源，主要原因是FH引起的血脂代謝問(wèn)題進(jìn)展緩慢，短期內(nèi)不危及生命，適用于迫切需要進(jìn)行肝移植，但無(wú)法及時(shí)獲得理想供肝的特殊疾病患者，最常是用于爆發(fā)性肝衰竭的治療。關(guān)兆杰等[16]早在2010年曾報(bào)道將3歲兒童的FH供肝移植給4個(gè)月女?huà)?，觀察到受者術(shù)后出現(xiàn)高脂血癥，該受者術(shù)后6年隨訪期間也未發(fā)現(xiàn)FH相關(guān)血管并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)。國(guó)內(nèi)外研究也均有FH病肝作為多米諾供肝的可行性報(bào)道[17-19]。對(duì)于肝癌患者，如考慮患者移植術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，且復(fù)發(fā)致死的風(fēng)險(xiǎn)高于高脂血癥相關(guān)心腦血管并發(fā)癥的死亡風(fēng)險(xiǎn)，可以考慮使用。本研究采用FH作為多米諾供肝的可行性在于：①受者3雖為少年患者，但身體發(fā)育好，體型體重已接近成人，供受體體質(zhì)量匹配。②受者4系肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者，復(fù)發(fā)后雖已經(jīng)進(jìn)行抗腫瘤綜合治療，但腫瘤控制效果差，患者有強(qiáng)烈意愿進(jìn)行挽救性肝移植以延長(zhǎng)生存期。諸多國(guó)內(nèi)外研究顯示，對(duì)于復(fù)發(fā)的肝細(xì)胞癌患者，即使已行降期治療，挽救性肝移植術(shù)后5年的總體生存率也僅僅在60%左右[20-22]。本案例受者4術(shù)后治療過(guò)程中也觀察到血脂代謝嚴(yán)重異常，因此加強(qiáng)血脂管理是此類(lèi)患者術(shù)后隨訪的重要內(nèi)容之一。

總之，DLT雖然有技術(shù)水平等諸多限制因素，但通過(guò)慎重選擇合適的供受體，足夠巧妙的手術(shù)設(shè)計(jì)方案，也可取得滿意的效果。尤其是在與其他不同手術(shù)方式結(jié)合后，可更大化節(jié)約肝源，讓更多患者獲得生存的機(jī)會(huì)。本研究?jī)山M患者通過(guò)醫(yī)師巧妙的設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)了“半肝救兩人”“一肝救三人”的效果，術(shù)后療效良好，說(shuō)明DLT能夠?yàn)閿U(kuò)大供肝來(lái)源提供新思路，臨床上值得嘗試。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)青島大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號(hào)QYFYWZLL28159）。所有試驗(yàn)過(guò)程均遵照《赫爾辛基宣言》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書(shū)。

作者聲明：張慧、馮帥、劉金泉、徐祥美、戴德淑、孫爽參與了研究設(shè)計(jì)；張慧、王淑賢、王建紅、許傳屾參與了論文的寫(xiě)作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻(xiàn)］

[1]高偉. 擴(kuò)大兒童肝臟移植供體來(lái)源途徑[J]. 臨床小兒外科雜志， 2022，21（5）：405-409.

[2]FURTADO A， TOME L， OLIVEIRA F J， et al.Sequential liver transplantation[J].Transplant Proc，1997，29（1-2）：467-468.

[3]MARQUES H P， RIBEIRO V， ALMEIDA T， et al. Long-term results of domino liver transplantation for hepatocellular carcinoma using the “double piggy-back” technique： A 13-year experience[J]. Ann Surg， 2015，262（5）：749-756.

[4]YAMAMOTO H， SAMBOMMATSU Y， ISHII M， et al. Surgical outcomes of domino liver transplantation using grafts from living donors with familial amyloid polyneuropathy[J]. Liver Transpl， 2022，28（4）：603-614.

[5]GOLLING M， SINGER R， WEISS G， et al. Sequential （do-mino） transplantation of the liver in a transthyretin-50 familial amyloid polyneuropathy. Special reference to cardiological diagnosis and complications[J]. Langenbecks Arch Surg， 2000，385（1）：21-26.

[6]曹順琪，鄭虹. 多米諾肝移植的臨床研究進(jìn)展[J]. 實(shí)用器官移植電子雜志， 2017，5（4）：298-303.

[7]蔡金貞，沈中陽(yáng). 肝移植治療肝臟相關(guān)罕見(jiàn)病的探究與思考[J]. 肝膽胰外科雜志， 2019，31（7）：392-394.

[8]PICHLMAYR R， RINGE B， GUBERNATIS G， et al. Transplantation of a donor liver to 2 recipients （splitting transplantation）：A new method in the further development of segmental liver transplantation[J]. Langenbecks Arch Chir， 1988，373（2）：127-130.

[9]孫延?xùn)|，滕大洪，王峰，等. 劈離式肝移植與全肝移植的臨床隊(duì)列研究[J]. 中華外科雜志， 2023，61（10）：856-862.

[10]周小虎，孫強(qiáng)，張啟逸，等.在體劈離式兒童肝臟移植的單中心研究.臨床小兒外科雜志， 2023，22（01）：44-47.

[11]ZHU Z J， WEI L， QU W， et al. First case of cross-auxiliary double domino donor liver transplantation[J]. World J Gast-roenterol， 2017，23（44）：7939-7944.

[12]朱志軍. 輔助性肝移植的技術(shù)思考[J]. 實(shí)用器官移植電子雜志， 2020，8（6）：433-435.

[13]呂子成，張子杰，喬子耘，等. 輔助肝移植技術(shù)創(chuàng)新與展望[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志， 2021，41（9）：1073-1077.

[14]SHANMUGAM N P， PERUMALLA R， GOPINATH R， et al. Auxiliary liver transplantation： A form of gene therapy in selective metabolic disorders[J]. J Clin Exp Hepatol， 2011，1（2）：118-120.

[15]QU W， WEI L， ZHU Z J， et al. Considerations for use of domino cross-auxiliary liver transplantation in metabolic liver diseases： A review of case studies[J]. Transplantation， 2019，103（9）：1916-1920.

[16]關(guān)兆杰，李威，臧運(yùn)金，等. 純合子家族性高膽固醇血癥作為多米諾肝移植的供體1例[J]. 武警醫(yī)學(xué)， 2010，21（3）：253-255.

[17]關(guān)兆杰，臧運(yùn)金，李威，等. 接受純合子家族性高膽固醇血癥供肝的多米諾肝移植6年隨訪研究[J]. 中華肝臟病雜志， 2012，20（11）：863-864.

[18]LIU C， NIU D M， LOONG C C， et al. Domino liver graft from a patient with homozygous familial hypercholesterolemia[J]. Pediatr Transplant， 2010，14（3）：E30-E33.

[19]ELLIS K L， PANG J， WATTS G F. Registries， codifications and cardiovascular outcomes in familial hypercholesterolaemia[J]. Eur J Prev Cardiolog， 2017，24（2）：133-136.

[20]鄒衛(wèi)龍，朱雄偉，李自強(qiáng)，等. 挽救性肝移植治療肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌臨床效果分析[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志， 2018，38（2）：200-204.

[21]GUO Y X， TAN E K， KRISHNAMOORTHY T L， et al. Outcomes of salvage liver transplant for recurrent hepatocellular carcinoma： A comparison with primary liver transplant[J]. Ann Hepatobiliary Pancreat Surg， 2019，23（1）：1-7.

[22]YADAV D K， CHEN W， BAI X L， et al. Salvage liver transplant versus primary liver transplant for patients with hepatocellular carcinoma[J]. Ann Transplant， 2018，23：524-545.

（本文編輯 范睿心 厲建強(qiáng)）