肥厚型心肌病的藥物治療進展

普露桐 陳玉成

【摘要】肥厚型心肌?。℉CM）是最常見的遺傳性心肌病，特點是左心室肥厚、心肌過度收縮及舒張功能障礙。HCM的治療藥物選擇有限，包括β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑。這些藥物不能阻止自然病程進展，也不能有效降低并發(fā)癥的發(fā)生率。近年來，對HCM遺傳基礎(chǔ)和病理生理機制的了解不斷加深，開發(fā)了靶向的、可能改善疾病的療法。現(xiàn)結(jié)合最新研究進展，系統(tǒng)地闡述了該病的藥物治療。

【關(guān)鍵詞】肥厚型心肌??；藥物治療；肌球蛋白抑制

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是由編碼肌節(jié)蛋白或肌節(jié)蛋白相關(guān)基因變異引起最常見的遺傳性心肌病，發(fā)病率為0.2%～0.5%[1-2]，疾病相關(guān)死亡率為每年0.5%[3]。其特點為左心室肥厚、過度收縮和心臟舒張功能受損。該病根據(jù)左心室流出道是否梗阻，分為梗阻性和非梗阻性。當(dāng)左心室流出道壓力階差在靜息時≥30 mm?Hg（1 mm Hg＝0.133 3 kPa）或運動負荷下≥50 mm?Hg，被稱為梗阻性肥厚型心?。╫bstructive hypertrophic cardiomyopathy，OHCM）。OHCM患者除胸痛、暈厥等癥狀外，常出現(xiàn)運動不耐受，心力衰竭、心律失常及心源性猝死等風(fēng)險升高。

HCM患者的主要藥物治療方式是β受體阻滯劑和/或鈣通道阻滯劑。應(yīng)用這些藥物的主要目的是減緩心率，降低心臟收縮力，減輕收縮期左心室流出道梗阻，改善左心室舒張充盈，改善癥狀及患者生活質(zhì)量。然而，它們并不是專門針對HCM病因及其病理生理機制的藥物，不能阻止疾病自然進展，對降低心律失常及心源性猝死等的發(fā)生率方面并不有效。近年來分子靶向藥物的出現(xiàn)、基因治療研究的不斷深入使HCM患者的治療有了突破性進展，現(xiàn)就HCM的藥物治療進展進行綜述。

1??傳統(tǒng)藥物治療

β受體阻滯劑被認為是HCM患者的一線治療方案，《2020年AHA/ACC肥厚型心肌病診斷及治療指南》[4]推薦其用于有癥狀的梗阻性心肌病患者（I類）。然而部分臨床證據(jù)表明β受體阻滯劑在一定的條件下可能對HCM患者產(chǎn)生不利影響。β受體阻滯劑不僅會降低靜息心率，還會減弱心率對運動的反應(yīng)，通常被稱為變時性功能不全，可能會限制運動能力。此外，β受體阻滯劑使心臟舒張期延長的同時可能提高左心室充盈壓，這是出現(xiàn)心力衰竭癥狀的主要原因之一。β受體阻滯劑上述的這些影響可能在HCM患者中更加明顯[5]。非選擇性β受體阻滯劑卡維地洛可能為HCM患者的藥物治療提供一個新的選擇，特別是可能有益于非梗阻的患者其在體內(nèi)抑制α1受體而不選擇性阻斷β受體作用，抑制心臟收縮，但不降低心率和心輸出量，同時有助于降低HCM患者室性心律失常及心源性猝死的發(fā)生[6]。

既往指南[4，7]推薦β受體阻滯劑無效或不耐受的患者，使用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（如維拉帕米、地爾硫?）替代。對服用β受體阻滯劑和/或鈣通道阻滯劑，但仍有持續(xù)嚴(yán)重癥狀的患者，可考慮加用丙吡胺或行室間隔減容治療。

2??血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑

轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）的激活參與觸發(fā)心肌肥厚纖維化，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可抑制TGF-β的激活。動物實驗[8]表明，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑可阻止亞臨床HCM轉(zhuǎn)基因小鼠心肌肥厚的進展，防止非心肌細胞增殖和纖維化的出現(xiàn)，而對已肥厚的心室無作用。VANISH試驗是纈沙坦的Ⅱ期臨床試驗，該實驗納入攜帶致病基因、紐約心功能分級Ⅰ/Ⅱ級、左室射血分?jǐn)?shù)保留的非梗阻性患者共有178例，受試者1：1隨機分組接受纈沙坦或安慰劑治療2年[9]。研究證實與安慰劑相比，使用纈沙坦的患者綜合Z評分改善[評價指標(biāo)包括：左心房體積、最大左心室壁厚、左心室質(zhì)量、左心室舒張末期和收縮末期容積、組織多普勒舒張（E'）和收縮（S'）速度、肌鈣蛋白T及尿鈉素水平][9]。表明纈沙坦不僅可穩(wěn)定疾病進展，還可能促進病情改善。而在VANISH試驗[10]進一步的亞臨床期探索隊列中，納入存在HCM早期臨床表現(xiàn)，但左心室肥厚者未符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的34例基因攜帶者，結(jié)果表明纈沙坦未能在減緩疾病進展中顯示出益處。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑對治療HCM患者，阻止其病理進展存在爭議，使用仍需進一步的研究驗證。

3??分子靶向藥物

心肌的收縮和舒張由含有肌動蛋白的細肌絲和含有肌球蛋白的粗肌絲之間的分子交叉橋所驅(qū)動，肌球蛋白的構(gòu)象決定其與肌動蛋白相互作用的位點數(shù)量。在人體心肌中含有MYH6基因編碼的α-肌球蛋白和由MYH7基因編碼的β-肌球蛋白，均通過相同的基本步驟將化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機械運動，即與腺苷三磷酸結(jié)合后水解釋放能量使肌球蛋白頭部重構(gòu)以便與肌動蛋白相互作用。肌球蛋白頭部以兩種狀態(tài)存在，一種為無序松弛的結(jié)構(gòu)開放構(gòu)型，可與肌動蛋白相互作用；另一種為封閉構(gòu)型，具遠離肌動蛋白作為儲備狀態(tài)。肌球蛋白在不同的構(gòu)型間不斷轉(zhuǎn)換完成能量轉(zhuǎn)化，實現(xiàn)心肌收縮與舒張。

絕大多數(shù)導(dǎo)致HCM的基因突變發(fā)生在編碼人類β-肌球蛋白的MYH7或編碼肌球蛋白結(jié)合蛋白C的MYBPC3基因中，這些肌球蛋白的相關(guān)突變導(dǎo)致肌動蛋白-肌球蛋白相互作用增加而使心肌過度收縮。心肌肌球蛋白抑制劑可減少肌球蛋白-肌動蛋白作用位點的數(shù)量，降低左心室的高動力狀態(tài)，改善收縮期間造成的左心室流出道梗阻。目前兩種肌球蛋白抑制劑，Mavacamten和Aficamten已進入臨床評估。

Mavacamten是一種肌球蛋白的小分子變構(gòu)抑制劑，可選擇性地抑制心肌肌球蛋白腺苷三磷酸酶活性，并將肌球蛋白穩(wěn)定為更緊湊的形式，處于不利于與肌動蛋白相互作用的狀態(tài)中[11]。Mavacamten可糾正突變所帶來的心肌過度收縮及舒張受損，對HCM具有巨大的治療潛力。早期動物實驗[12]表明，Mavacamten可抑制心肌肥厚、心肌細胞紊亂及纖維化的發(fā)展，并可減少雜合突變的小鼠中肥大及促纖維化基因的表達。

Mavacamten在OHCM患者中的進一步試驗中已顯示出臨床益處。PIONEER-HCMⅡ期臨床試驗[13]共納入21例癥狀性梗阻性患者，研究證實Mavacamten可減輕左心室流出道梗阻、緩解癥狀、改善患者運動能力。EXPLORER-HCM研究[14]為Ⅲ期臨床試驗，在13個國家68個臨床心血管中心進行，共納入251例紐約心功能分級Ⅱ/Ⅲ級的梗阻性患者，研究結(jié)果與PIONEER-HCMⅠ試驗一致。Mavacamten治療減輕了左心室流出道梗阻，改善了患者運動能力及心功能，且安全性和耐受性良好。而在美國進行另一項的VALOR-HCMⅢ期試驗[15]中，112例癥狀嚴(yán)重的梗阻性患者接受治療16周后，Mavacamten組僅有17.9%符合2011年ACCF/AHA指南[16]推薦的室間隔減容治療標(biāo)準(zhǔn)，而安慰劑組推薦治療比例為76.8%。后續(xù)兩組患者均接受Mavacamten治療至32周[17]及56周[18]，延期隨訪結(jié)果證明Mavacamten治療可減少外科室間隔減容術(shù)需求。上述研究隨訪周期均較短，具有一定的局限性，MAVA-LTE研究[19]是正在進行的為期5年的EXPLORER-HCM延長研究，以評估Mavacamten的長期安全性及有效性。研究的中期分析結(jié)果顯示，Mavacamten治療84周左心室流出道壓力階差、N末端腦鈉肽前體、紐約心功能分級持續(xù)改善，且未發(fā)現(xiàn)新的治療相關(guān)不良反應(yīng)。上述研究均為歐美人群多中心的臨床試驗，在亞洲人群中代表性不足。一項在中國12家醫(yī)院進行的MavacamtenⅢ期臨床試驗[20]結(jié)果表明，接受Mavacamten治療30周的患者負荷下左心室流出道壓力平均階差從基線時的106.8?mm?Hg下降至48.9?mm?Hg，患者臨床癥狀、紐約心功能分級及心臟生物標(biāo)志物等顯著改善。此外，基于心臟核磁共振成像的左心室質(zhì)量也顯著降低，表明Mavacamten可能有利于心臟重構(gòu)。

Mavacamten作為HCM患者治療的新選擇，結(jié)合患者既往藥物治療背景，研究證實無論是否使用β受體阻滯劑，Mavacamten均可改善患者的運動能力和癥狀，并Mavacamten的綜合影響在未接受β受體阻滯劑的患者組更大[21]。然而Mavacamten的臨床應(yīng)用仍具有挑戰(zhàn)性，它的半衰期較長，且主要通過CYP2C19、CYP3A4和CYP2C9酶家族進行廣泛的代謝，使用時避免使用強CYP2C19或CYP3A4抑制劑[22]。此外，上述臨床研究多排除了嚴(yán)重心力衰竭癥狀患者，且隨訪周期較短、臨床終點事件均為替代終點事件，臨床療效及安全性需進一步驗證。

Aficamten是心肌肌球蛋白的另一類小分子抑制劑，作用機制與Mavacamten相似，可降低HCM患者的病理性高收縮，且半衰期較短，無顯著的藥物間相互作用。REDWOOD-HCM是在北美和歐洲30個心血管中心進行的AficamtenⅡ期臨床試驗[23]。在已完成研究的前兩個隊列中，與安慰劑相比，Aficamten有助于降低左心室流出道壓力階差，改善心力衰竭癥狀，且患者耐受良好，無治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件[23]。第三個研究隊列，REDWOOD-HCM納入13例接受β受體阻滯劑和/或鈣通道阻滯劑聯(lián)合丙吡胺治療的梗阻性患者，結(jié)果表明11例（85%）患者癥狀有所改善，10例（77%）患者梗阻程度有所改善[24]。該研究證實標(biāo)準(zhǔn)治療背景下Aficamten的有效性以及聯(lián)合用藥的安全性，表明對于頑固性患者Aficamten可能是一種全新的、安全有效的輔助治療方法。SEQUOIA-HCM試驗[25]是正在進行的Ⅲ期臨床試驗，以心肺運動試驗評估的峰值攝氧量變化為主要終點，以患者癥狀、紐約心功能分級、左心室流出道壓力階差及是否符合指南推薦的室間隔減容治療標(biāo)準(zhǔn)為次要終點，該試驗正在進行。

近年來分子靶向藥物的出現(xiàn)使HCM的治療有了突破性進展。這些藥物可通過干預(yù)疾病的病理生理過程，改善心肌高收縮性，改變疾病自然進程?！?023?ESC心肌病管理指南》[7]已推薦，當(dāng)使用β受體阻滯劑和/或鈣通道阻滯劑行最佳藥物治療療效不佳或不能耐受時，可考慮將用作二線治療。然而，這些藥物的臨床研究僅在相對較小的隊列中進行，隨訪時間較短，納入人群多僅為梗阻性患者，缺乏對左心室重塑的評價，對長期療效及并發(fā)癥的影響尚不明確，臨床應(yīng)用仍需謹(jǐn)慎。未來研究應(yīng)在更大的隊列中進行，并延長隨訪評估時間，此外可考慮增加非梗阻患者的評估，以及對臨床表型陰性的基因攜帶患者的預(yù)防療效評估。

4??基因治療

近年來對HCM遺傳基礎(chǔ)的了解不斷增加，以基因型為指導(dǎo)的靶向治療不斷進展，為精準(zhǔn)治療提供了新見解。HCM涉及15種不同基因，超過1 500多種已知突變，然而70%的突變集中于MYH7及MYBPC3，而基因治療也多鎖定于二者。廣義上講，HCM基因治療主要為3種途徑：干擾缺陷蛋白質(zhì)合成的基因沉默、糾正潛在遺傳缺陷的基因組編輯以及替換突變基因以表達正常蛋白質(zhì)的基因置換。

反義寡核苷酸介導(dǎo)的外顯子跳躍是治療遺傳疾病的新技術(shù)，研究證實反義寡核苷酸介導(dǎo)的外顯子跳躍在MYBPC3靶向敲除小鼠模型中可抑制異常信使核糖核酸的表達[26]。盡管治療效果短暫，但提供了HCM基因治療新的可能性。

基因組編輯可能有針對性地糾正基因突變。既往研究[27]通過規(guī)律成簇間隔短回文重復(fù)關(guān)聯(lián)基因9在1例MYBPC3基因突變患者的生殖細胞中，激活特異性DNA修復(fù)反應(yīng)，靶向準(zhǔn)確地修復(fù)了突變。進一步的動物研究中證實，體內(nèi)基因組編輯可預(yù)防HCM。一項研究[28]在小鼠模型中沉默致病基因后，用載體遞送的基因組編輯器實現(xiàn)DNA修飾，糾正了心肌細胞≥70%的致病性變異，保持了小鼠持久、正常的心臟結(jié)構(gòu)和功能；另一項在MYH7突變的小鼠模型中進行的研究[29]也證實，基于腺嘌呤堿基編輯器的基因組編輯可有效糾正MYH7致病性變異，阻止HCM表型的發(fā)生。

基因置換將有功能的基因整合到細胞基因組內(nèi)，表達正?；虼x產(chǎn)物，以代償缺陷基因的功能。既往研究[30]在攜帶MYBPC3突變的異常心肌細胞中通過反式剪接和基因替換方式恢復(fù)部分基因表達水平，抑制了心肌肥厚的發(fā)生。

基因療法，特別是基因編輯的潛在益處是巨大的，有望預(yù)防、治愈疾病?；蛑委熜逻M展不僅為HCM的治療提供了新的思路，也提高對疾病病理生理過程的認識。然而基因治療仍面臨挑戰(zhàn)，治療效率、安全性、經(jīng)濟性等問題有待未來進一步探索。

5??小結(jié)

目前，HCM以保守治療為主，藥物療效不佳或不耐受者可通過外科手術(shù)或介入手術(shù)治療?，F(xiàn)有治療手段較為成熟，但仍不能阻止疾病進展，徹底治愈疾病。分子靶向藥物研究已表明其治療可減輕患者癥狀、改善運動耐量、減少手術(shù)干預(yù)，然而遠期療效以及對長期生存率、并發(fā)癥的影響仍不明確。隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，HCM基因治療的研究已得到了很大的進展，理論上可實現(xiàn)根本性治療，而將研究成果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用仍需更大的技術(shù)突破。

參 考 文 獻

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收稿日期：2023-12-29