脂肪酸代謝紊亂與糖尿病血管微循環(huán)障礙

宇文雅 王西強(qiáng) 劉靜 劉仲偉

【摘要】脂肪酸過氧化物、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物以及飽和脂肪酸是糖尿病脂肪酸代謝紊亂的特征性病理代謝產(chǎn)物，可通過誘導(dǎo)血小板聚集、引發(fā)血管收縮、增加血管通透性、誘發(fā)炎癥反應(yīng)等一系列機(jī)制，導(dǎo)致構(gòu)成微循環(huán)結(jié)構(gòu)的重要細(xì)胞發(fā)生功能障礙和損傷，誘發(fā)微循環(huán)障礙?，F(xiàn)對上述機(jī)制及相關(guān)新型治療策略做一綜述，為其臨床防治提供新的線索與思路。

【關(guān)鍵詞】糖尿??；脂肪酸代謝；微循環(huán)障礙

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.02.000

Fatty Acid Metabolism Disorders and

Diabetic Vascular Microcirculation Dysfunction

YU Wenya1，2，WANG Xiqiang2，3，LIU Jing2，3，LIU Zhongwei2，3

（1.School of Medicine，Xizang Minzu University，Xianyang 712082，Shaanxi，China;2.Department of Cardiology，Shaanxi Provincial Peoples Hospital，Xian 710068，Shaanxi，China;3.Integretive Traditional Chinese Medicine?and Western Medicien?Key Lab，Research?Office of Shaanxi Administration of Traditional Chinses Medicine，Xian 710068，Shaanxi，China）

【Abstract】Fatty acid peroxidation products，lipid peroxidation products，and saturated fatty acids are characteristic pathological metabolic products of fatty acid metabolic disorder in diabetes. They?can induce platelet aggregation，trigger vasoconstriction，increased vascular permeability，and provoke inflammatory responses. These mechanisms lead to dysfunction and damage of vital cells that constitute the microcirculation，thus inducing microcirculatory disorders. This review discusses the above mechanisms and related novel therapeutic strategies，providing new clues and ideas for their clinical prevention and treatment.

【Keywords】Diabetes mellitus；Fatty acid metabolism；Microcirculation dysfunction

糖尿病是一種常見的代謝性疾病，其發(fā)病率隨著西式飲食的流行和人口老齡化的加劇而不斷上升。除了血糖水平的異常外，糖尿病患者還經(jīng)常伴隨有脂代謝紊亂，特別是脂肪酸代謝的異常[1]。隨著對糖尿病微循環(huán)障礙研究的深入，越來越多的證據(jù)表明，脂肪酸代謝異常與糖尿病微循環(huán)障礙密切相關(guān)[2]。微循環(huán)障礙會導(dǎo)致組織缺血、缺氧和代謝紊亂等，嚴(yán)重時甚至?xí)鸾M織壞死和器官功能障礙[3]?，F(xiàn)探討糖尿病脂肪酸代謝異常與微循環(huán)障礙的關(guān)系，為進(jìn)一步研究提供新的線索。

1 ?糖尿病脂肪酸代謝紊亂與微循環(huán)障礙

在糖尿病中，脂肪酸代謝紊亂包括脂肪酸的合成、儲存和利用過程的異常。這些異常過程導(dǎo)致血液中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物（lipid peroxidation product，LPP）、脂肪酸過氧化物（fatty acid peroxidation product，F(xiàn)APP）和飽和脂肪酸（saturated fatty acid，SFA）含量增加[4]。這一紊亂的機(jī)制復(fù)雜，涉及脂肪組織分布和結(jié)構(gòu)的改變、胰島素抵抗以及脂肪酸氧化代謝的異常?[5]。脂肪酸代謝的異常與糖尿病微循環(huán)障礙的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物對微循環(huán)的主要構(gòu)成細(xì)胞造成直接影響，誘發(fā)細(xì)胞功能障礙、結(jié)構(gòu)損傷以及細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步加重微循環(huán)障礙。

糖尿病患者的脂肪酸代謝紊亂會產(chǎn)生一系列的過氧化脂質(zhì)，主要包括LPP和FAPP。前者包括丙二醛（malondialdehyde，MDA）、甲醛以及丙酮酸等，后者則包括如4-羥基-2-壬烯醛（4-Hydroxy-2-nonenal，4-HNE）、花生四烯酸過氧化物（hydroperoxyoctadecadienoic acid，HPODE）、丙二醛-乙醛加合物（malondialdehyde-acetaldehyde，MAA）以及脂質(zhì)過氧化物（lipid peroxide，LPO）等?[6]。這些毒性代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂，損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，參與微循環(huán)障礙的發(fā)生和發(fā)展。另外，高血糖和高胰島素水平可能會導(dǎo)致SFA的過度產(chǎn)生和堆積，包括棕櫚酸（palmitic acid，PA）、硬脂酸（stearic acid，SA）和肉豆蔻酸。這些SFA可刺激內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激和自由基，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和損傷[7]。這些效應(yīng)可能會導(dǎo)致微循環(huán)血管舒張功能異常和通透性增高，進(jìn)一步影響微循環(huán)的正常功能。

糖尿病狀態(tài)下機(jī)體微循環(huán)遭受明顯損傷，可出現(xiàn)微循環(huán)障礙，嚴(yán)重時可導(dǎo)致糖尿病患者的病殘及死亡。中國2型糖尿病微血管并發(fā)癥總體患病率為35.5%，其中糖尿病視網(wǎng)膜病變患病率為27.8%，糖尿病腎病為22.7%，糖尿病神經(jīng)病變?yōu)?6.7%[4]。糖尿病視網(wǎng)膜病變早期可能無明顯的癥狀，但隨著病情的發(fā)展，可能出現(xiàn)視力模糊、視野缺失甚至失明。眼底檢查可發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜出血、滲出、新生血管等病變。糖尿病腎病是糖尿病微血管并發(fā)癥中最主要的死亡原因。早期可能出現(xiàn)微量白蛋白尿，隨著病情的發(fā)展，可能出現(xiàn)大量蛋白尿、腎功能下降，最終導(dǎo)致尿毒癥。糖尿病神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為感覺異常、運動障礙以及自主神經(jīng)功能障礙等。

糖尿病微循環(huán)障礙的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及到多個系統(tǒng)、多種細(xì)胞類型及復(fù)雜的細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)。糖尿病患者的高血糖狀態(tài)會導(dǎo)致包括血管張力的平衡、維持血液的流動性和通透性等內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能受損，造成微循環(huán)障礙。此外，高血糖狀態(tài)會引發(fā)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，損傷線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等重要細(xì)胞結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致構(gòu)成微循環(huán)的組織損傷，進(jìn)而引發(fā)微循環(huán)障礙。糖尿病患者存在顯著的脂肪酸代謝紊亂，可通過多種機(jī)制導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，包括影響一氧化氮的產(chǎn)生、誘導(dǎo)微循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、加重加速氧化應(yīng)激以及誘導(dǎo)血小板聚集等[8]。這些機(jī)制相互作用，共同導(dǎo)致糖尿病微循環(huán)障礙的發(fā)生和發(fā)展。

2 ?LPP

LPP是糖尿病脂肪酸代謝紊亂的標(biāo)志性毒性代謝產(chǎn)物。LPP是指在脂質(zhì)過度氧化過程中生成的多種羥基化合物，其特點包括高度反應(yīng)性、易與細(xì)胞膜和蛋白質(zhì)結(jié)合、可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)部環(huán)境發(fā)生變化并影響細(xì)胞功能。在糖尿病患者中LPP主要包括MDA、丙酮酸以及甲醛等，這些產(chǎn)物可導(dǎo)致氧化應(yīng)激以及局部炎癥反應(yīng)，加速血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血小板等細(xì)胞的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致微循環(huán)障礙[9]。概括的作用機(jī)制見圖1。

圖1 ?脂肪酸代謝紊亂在微循環(huán)障礙中的作用機(jī)制

2.1 ?MDA

研究[10]表明，MDA與微循環(huán)障礙密切相關(guān)，MDA的水平可用來評估微循環(huán)功能的改變和疾病的進(jìn)展。在一項關(guān)于尿毒癥引起的血管功能障礙的研究[11]中，研究者發(fā)現(xiàn)抑制MDA的生成和代謝可改善糖尿病患者的微循環(huán)功能，減少并發(fā)癥的發(fā)生。MDA對血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接的損傷作用，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和內(nèi)皮細(xì)胞功能的異常及凋亡。其次，MDA還可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞對微循環(huán)的浸潤，產(chǎn)生包括白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致微循環(huán)血管舒張功能障礙，血流灌注下降。MDA可與氨基酸和蛋白質(zhì)反應(yīng)，形成高度不穩(wěn)定的羧基化產(chǎn)物，稱為晚期糖基化終末產(chǎn)物。在一項關(guān)于多囊卵巢綜合征病理機(jī)制的研究[12]中，研究者發(fā)現(xiàn)晚期糖基化終末產(chǎn)物可直接或間接地導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)的氧化和結(jié)構(gòu)損傷，導(dǎo)致細(xì)胞膜的通透性增加，進(jìn)而影響微循環(huán)的正常功能。此外，MDA也可誘導(dǎo)血小板激活和血栓形成。在一項關(guān)于糖尿病患者血小板功能的研究[13]中，研究者發(fā)現(xiàn)MDA可促進(jìn)血小板聚集和血栓素A2的合成與釋放，從而促進(jìn)血小板的激活和血栓形成。

2.2 ?丙酮酸

丙酮酸是一種由脂肪酸和糖分解產(chǎn)生的LPP。丙酮酸水平在糖尿病時異常升高，對血管微循環(huán)功能產(chǎn)生不良影響。丙酮酸可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管擴(kuò)張功能降低，進(jìn)而引起微循環(huán)障礙。這一觀察得到了Sun等[14]的研究支持，他們發(fā)現(xiàn)環(huán)境空氣污染物暴露的小鼠表現(xiàn)出全身胰島素抵抗、全身炎癥和內(nèi)臟脂肪增加，這些都可能與丙酮酸的作用有關(guān)。其次，丙酮酸可抑制電子傳遞鏈，影響能量代謝，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙和缺血，最終影響血管內(nèi)皮功能。Salmon等[15]的研究討論了內(nèi)皮糖皮質(zhì)在疾病中的功能障礙，包括丙酮酸可能引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和微循環(huán)障礙。此外，丙酮酸還可影響血小板功能和血液流變學(xué)，增加血栓形成風(fēng)險，也可能是導(dǎo)致微循環(huán)障礙的原因之一。Cooper等[16]的研究討論了高胰島素血癥、鎂、維生素D、血栓和COVID-19之間的關(guān)系，可能與丙酮酸引起的血小板功能障礙和血液流變學(xué)改變有關(guān)。

2.3 ?甲醛

脂質(zhì)過氧化可導(dǎo)致脂肪酸、磷脂和膽固醇的氧化分解，進(jìn)而形成一系列的活性氧自由基和反應(yīng)性代謝產(chǎn)物，其中包括甲醛。甲醛可與氨基酸、核酸等生物分子發(fā)生縮合反應(yīng)，形成穩(wěn)定的加合物，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)和核酸的功能失調(diào)。這些加合物可能會激活炎癥反應(yīng)、促進(jìn)氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等過程，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血管收縮，最終導(dǎo)致血管微循環(huán)障礙。Lozano等[17]發(fā)現(xiàn)，高脂飲食和高脂高果糖飲食8個月后大鼠的脂質(zhì)過氧化水平及甲醛水平顯著升高，導(dǎo)致了血管微循環(huán)損傷，表現(xiàn)為腸系膜動脈的內(nèi)皮源性超極化因子介導(dǎo)的松弛反應(yīng)減弱等。

3 ?FAPP

高血糖狀態(tài)下，過多的葡萄糖在線粒體中被氧化，釋放大量的氧自由基，作用于脂肪酸分子最終產(chǎn)生FAPP。FAPP是一類非?；顫姷难趸镔|(zhì)，可通過損傷膜脂、影響細(xì)胞信號傳遞和抑制酶活性等多種機(jī)制導(dǎo)致微循環(huán)障礙。典型的FAPP包括4-HNE、HPODE、MAA以及LPO等。在誘發(fā)微循環(huán)障礙中的作用機(jī)制見圖1。

3.1 ?4-HNE

4-HNE是由于脂肪酸受到氧化應(yīng)激作用后產(chǎn)生的一種反應(yīng)性代謝產(chǎn)物。研究[18]表明，糖尿病狀態(tài)是4-HNE產(chǎn)生的重要原因之一。研究[19]發(fā)現(xiàn)，4-HNE能通過抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的輔助因子BH4降低eNOS活性，使NO生成減少，進(jìn)而產(chǎn)生抑制影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，影響微循環(huán)血管張力調(diào)控。Guo等[20]的研究表明，對4-HNE的清除可有效降低腦卒中的發(fā)生概率，提示4-HNE在誘發(fā)血管損傷中扮演重要的角色。此外，既往研究[21]表明，4-HNE激活STAT3（信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3）信號通路，促進(jìn)IL6以及TNFα等炎性細(xì)胞因子的合成和釋放，增加血管壁的滲透性，導(dǎo)致微血管漏出和組織水腫，參與微循環(huán)障礙的發(fā)生發(fā)展的病理生理過程。

3.2 ?HPODE

花生四烯酸是一種多不飽和脂肪酸，是細(xì)胞膜磷脂中的一種重要成分，可被多種酶類催化氧化成為一系列生物活性物質(zhì)，包括HPODE。在糖尿病患者中，HPODE是一種常見的FAPP，也是導(dǎo)致微循環(huán)障礙的重要因素之一。Ramasamy等的研究表明，HPODE可影響細(xì)胞中eNOS的表達(dá)水平[22]，進(jìn)而引起NO合成量降低使血管舒張能力下降。Natarajan等[23]的研究表明，HPODE可通過Ras及MAPK信號通路誘發(fā)VSMCs內(nèi)多種炎癥基因表達(dá)，導(dǎo)致血管局部炎癥反應(yīng)。此外，HPODE也可通過影響主動脈內(nèi)皮細(xì)胞HO1信號通路，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和炎癥反應(yīng)的增加，從而損傷血管內(nèi)皮層，加速微循環(huán)障礙的進(jìn)程。研究[24]表明，HPODE還能通過激活NADPH氧化酶（NADPH oxidase，NOX）和誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞線粒體氧化損傷的方式，增加內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的活性氧簇生成，導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)的增強(qiáng)，損傷血管壁，從而導(dǎo)致微循環(huán)障礙的發(fā)生和發(fā)展。因此，HOPDE在糖尿病患者中的異常產(chǎn)生和積累，對于微循環(huán)障礙的發(fā)生和進(jìn)展起到了重要作用。

3.3 ?MAA

MAA是由脂肪酸過氧化產(chǎn)物與醛類物質(zhì)如MDA或丙酮反應(yīng)形成的復(fù)合物，其在糖尿病相關(guān)并發(fā)癥中發(fā)揮了重要作用。研究[25]發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食喂養(yǎng)的動脈粥樣硬化小鼠模型中，MAA能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生一系列炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起微循環(huán)的結(jié)構(gòu)性損傷。此外，MAA還能通過激活清道夫受體A1（SR-A1），影響NF-κB信號通路，促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常和微循環(huán)障礙[26]。

3.4 ?LPO

LPO是一類在脂肪酸過氧化反應(yīng)中生成的氧化產(chǎn)物。在糖尿病的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，過量的游離脂肪酸被攝入細(xì)胞，導(dǎo)致脂肪酸代謝紊亂和過氧化反應(yīng)的增加。這些反應(yīng)導(dǎo)致LPP的生成，包括LPO[27]。LPO在糖尿病中被認(rèn)為是導(dǎo)致微循環(huán)障礙的關(guān)鍵因素之一。Pavelkina等[28]在對出血熱腎病綜合征（HFRS）腎臟微循環(huán)障礙的研究中發(fā)現(xiàn)，LPO可影響微循環(huán)內(nèi)皮的細(xì)胞膜通透性，最終導(dǎo)致顯著的腎臟微循環(huán)障礙。此外，LPO被發(fā)現(xiàn)與高靜水壓誘導(dǎo)的VSMCs功能障礙密切相關(guān)[29]。LPO的水平糖尿病腎病的發(fā)生密切相關(guān)，通過補(bǔ)充銀杏葉提取物等降低LPO水平有助于改善糖尿病腎病動物的腎臟微循環(huán)[30]。

4 ?SFA

糖尿病患者體內(nèi)SFA的水平顯著升高，與胰島素抵抗、營養(yǎng)不良以及慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。胰島素抵抗的情況會導(dǎo)致脂肪酸在脂肪細(xì)胞中的儲存發(fā)生障礙，釋放進(jìn)入血液循環(huán)[31]。營養(yǎng)不良是糖尿病的常見伴隨癥狀之一，導(dǎo)致體內(nèi)蛋白質(zhì)分解代謝加快，同時也會引起脂肪酸代謝異常，導(dǎo)致水平升高[32]。糖尿病患者常伴隨有慢性低度炎癥，炎癥狀態(tài)也會刺激脂肪細(xì)胞釋放SFA[33]。參與微循環(huán)障礙的機(jī)制如圖1所示。

4.1 ?PA

近年來的研究表明，PA可能與微循環(huán)障礙存在關(guān)聯(lián)。一些研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者中，血液中PA的水平明顯升高，且這種升高與微血管并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)[34]。研究[35]還發(fā)現(xiàn)，PA可引起內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，增加內(nèi)皮細(xì)胞向白細(xì)胞的黏附，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致微循環(huán)障礙的發(fā)生和發(fā)展。PA也可能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)來促進(jìn)微循環(huán)障礙的發(fā)生。糖尿病患者常處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，而PA的過多攝入可能加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致微循環(huán)障礙的發(fā)生[36]。

4.2 ?SA

在高脂飲食或糖尿病的情況下，SA可通過增加內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)來影響微循環(huán)功能。研究[37]發(fā)現(xiàn)，SA誘發(fā)循環(huán)血管祖細(xì)胞凋亡，而后者是微循環(huán)形成中的重要細(xì)胞成分。此外，SA還可通過激活NLRP3炎癥小體來誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞并導(dǎo)致微循環(huán)障礙[38]。

5 ?治療進(jìn)展

針對糖尿病微循環(huán)障礙的發(fā)病機(jī)制，近年來，研究者們也出現(xiàn)了一些新的治療方案。一些抗氧化劑被認(rèn)為在治療糖尿病微循環(huán)障礙中有效。研究[39]表明，抗氧化劑如維生素E、維生素C、多酚等可減少LPP的生成，從而減輕糖尿病引起的微循環(huán)障礙。除此之外，一些抗氧化劑如乙酰半胱氨酸等還可降低糖尿病患者血清中的LPP水平，降低脂質(zhì)過氧化的損害[40]。研究發(fā)現(xiàn)，一些針對細(xì)胞焦亡的藥物可能對糖尿病微循環(huán)障礙有效。如caspase-1抑制劑VX-765、Gasdermin D（GSDMD）抑制劑Disulfiram以及NLRP3炎性小體抑制劑MCC950可顯著改善糖尿病腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變動物模型的微循環(huán)障礙[41]?？筕EGF藥物已被研究作為治療糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病黃斑水腫的潛在治療方法，代表性的藥物如Aflibercept及Faricimab等被證實可降低糖尿病視網(wǎng)膜病變惡化的風(fēng)險，并減少新的黃斑水腫的發(fā)生[42]。Takeda G蛋白偶聯(lián)受體5在糖尿病微循環(huán)障礙中扮演重要角色，參與調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞功能，其激動劑Compound12被認(rèn)為可改善糖尿病腎病[43]。還有一些藥物也被證明可減輕糖尿病相關(guān)的微循環(huán)障礙。例如，α-硫辛酸可減輕糖尿病引起的神經(jīng)病變和微循環(huán)障礙[44]。醛糖還原酶抑制劑也可減少脂質(zhì)過氧化的生成，從而降低糖尿病相關(guān)的微循環(huán)障礙[45]。還有一些中成藥及中藥單體，如益氣解毒化瘀湯α-藤黃酮等，也可通過作用于JNK、ERK1/2等關(guān)鍵信號通路改善糖尿病視網(wǎng)膜病變的病理變化[46]。此外，一些物理療法也被證實有效。研究[47]表明靜態(tài)磁場可增加血管擴(kuò)張劑維拉帕米的療效，對糖尿病足及糖尿病腎病有效。然而，目前這些治療方法雖然大部分都還處于臨床前的研究階段，需進(jìn)一步的臨床實驗證實其療效，但它們?yōu)榉乐翁悄虿∫鸬奈⒀h(huán)障礙提供了新的思路和希望。

6 ?展望

盡管對糖尿病相關(guān)的脂肪酸代謝紊亂和微循環(huán)障礙已有一定的理解，但仍存在許多未解決的問題和挑戰(zhàn)。首先，目前的研究大多基于動物模型和體外細(xì)胞實驗，其結(jié)果可能并不能完全反映人體內(nèi)的實際情況。因此，需更多的臨床研究來驗證這些發(fā)現(xiàn)，并探索脂肪酸代謝紊亂如何影響糖尿病患者的生活質(zhì)量和并發(fā)癥的風(fēng)險。其次，需更全面地理解脂肪酸代謝紊亂如何影響微循環(huán)。這不僅包括生物化學(xué)的機(jī)制，還包括臨床的影響，如如何影響疾病的治療和管理。此外，也需更深入地研究脂肪酸代謝紊亂與微循環(huán)障礙之間的因果關(guān)系，以及如何通過調(diào)節(jié)脂肪酸代謝來改善微循環(huán)障礙。最后，需利用新的技術(shù)和指標(biāo)來研究脂肪酸代謝紊亂和微循環(huán)障礙，如對超聲造影以及血流儲備分?jǐn)?shù)等先進(jìn)檢查手段的探索，結(jié)合新型生物標(biāo)記物的檢測，以更準(zhǔn)確地反映微循環(huán)的狀態(tài)。

7 ?小結(jié)

本綜述探討了糖尿病相關(guān)的脂肪酸代謝紊亂與微循環(huán)障礙的關(guān)系。筆者闡述了脂肪酸代謝紊亂通過生成一系列的毒性代謝產(chǎn)物，通過多種機(jī)制導(dǎo)致構(gòu)成微循環(huán)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能受損，最終引發(fā)微循環(huán)障礙。目前雖有一些針對上述病理生理過程的治療策略出現(xiàn)，但仍未能解決這一重大的臨床問題。總之，需進(jìn)一步深入研究糖尿病脂肪酸代謝紊亂對血管微循環(huán)的影響，以便開發(fā)更有效的治療策略，提高糖尿病患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。

參考文獻(xiàn)

[1] Wali?JA，Jarzebska N，Raubenheimer D，et al.?Cardio-metabolic effects of high-fat diets and their underlying mechanisms—A?narrative review[J]. Nutrients，2020，12（5）：1505.

[2] Lytrivi?M，Castell AL，Poitout V，et al.?Recent insights into mechanisms of β-cell lipo- and glucolipotoxicity in type 2 diabetes[J].?J Mol Biol，2020，432（5）：1514-1534.

[3] 中國微循環(huán)學(xué)會糖尿病與微循環(huán)專業(yè)委員會. 糖尿病微循環(huán)障礙臨床用藥專家共識（2021年版）[J]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2021，13（4）：49-57.

[4] Jaganjac M，Zarkovic N. Lipid peroxidation linking diabetes and cancer：the importance of 4-Hydroxynonenal[J]. Antioxid Redox Signal，2022，37（16-18）：1222-1233.

[5] Demir S，Nawroth PP，Hering S，et al.?Emerging targets in type 2 diabetes and diabetic complications[J]. Adv Sci （Weinh），2021，8（18）：e2100275.

[6] Ali J，Aziz MA，Rashid MMO，et al.?Propagation of age-related diseases due to the changes of lipid peroxide and antioxidant levels in elderly people：a narrative review[J]. Health Sci Rep，2022，5（3）：e650.

[7] Lovegrove JA. Dietary dilemmas over fats and cardiometabolic risk[J]. Proc Nutr Soc，2020，79（1）：11-21.

[8] Cheng YY，Qu SL，Liu YJ，et al.?Meta-analysis of the epidemiology of microvascular complications in people with type 2 diabetes in mainland China[J]. Glob J Obes Diabetes Metab Syndr，2020，7（2）：18-23.

[9]Dasu MR，Jialal I. Free fatty acids in the presence of high glucose amplify monocyte inflammation via Toll-like receptors[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab，2011，300（1）：E145-E154.

[10] Mas-Bargues C，Escrivá?C，Dromant M，et al. Lipid peroxidation as measured by chromatographic determination of malondialdehyde. Human plasma reference values in health and disease[J]. Arch Biochem Biophys，2021，709：108941.

[11] Brunet P，Gondouin B，Duval-Sabatier A，et al. Does uremia cause vascular dysfunction？[J]. Kidney Blood Press Res，2011，34（4）：248-290.

[12] Rudnicka E，Suchta K，Grymowicz M，et al. Chronic low grade inflammation in pathogenesis of PCOS[J]. Int J Mol Sci，2021，22（7）：3789.

[13] Ni H. The platelet “sugar high” in diabetes[J]. Blood，2012，119（25）：5949-5951.

[14] Sun Q，Yue P，Deiuliis JA，et al. Ambient air pollution exaggerates adipose inflammation and insulin resistance in a mouse model of diet-induced obesity[J]. Circulation，2009，119（4）：538-546.

[15] Salmon AHJ，Satchell SC. Endothelial glycocalyx dysfunction in disease：albuminuria and increased microvascular permeability[J]. J Pathol，2012，226（4）：562-574.

[16] Cooper ID，Crofts CAP，DiNicolantonio JJ，et al. Relationships between hyperinsulinaemia，magnesium，vitamin D，thrombosis and COVID-19：rationale for clinical management[J]. Open Heart，2020，7（2）：e001356.

[17] Lozano I，van der Werf R，Bietiger W，et al. High-fructose and high-fat diet-induced disorders in rats：impact on diabetes risk，hepatic and vascular complications[J]. Nutr Metab（Lond），2016，13：15.

[18] Dham D，Roy B，Gowda A，et al. 4-Hydroxy-2-nonenal，a lipid peroxidation product，as a biomarker in diabetes and its complications：challenges and opportunities[J]. Free Radic Res，2021，55（5）：547-561.

[19] Whitsett J，Picklo?MJ?Sr，Vasquez-Vivar J. 4-Hydroxy-2-nonenal increases superoxide anion radical in endothelial cells via stimulated GTP cyclohydrolase proteasomal degradation[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27（11）：2340-2347.

[20] Guo JM，Liu AJ，Zang P，et al. ALDH2 protects against stroke by clearing 4-HNE[J]. Cell Res，2013，23（7）：915-930.

[21] Hosoi T，Kuwamura A，Thon M，et al. Possible involvement of 4-hydroxy-2-nonenal in the pathogenesis of leptin resistance in obesity[J]. Am J Physiol Cell Physiol，2019，316（5）：C641-C648.

[22] Ramasamy S，Parthasarathy S，Harrison DG. Regulation of endothelial nitric oxide synthase gene expression by oxidized linoleic acid[J]. J Lipid Res，1998，39（2）：268-276.

[23] Natarajan R，Reddy MA，Malik KU，et al. Signaling mechanisms of nuclear factor-kappab-mediated activation of inflammatory genes by 13-hydroperoxyoctadecadienoic acid in cultured vascular smooth muscle cells[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21（9）：1408-1413.

[24] Biswas P，Swaroop S，Dutta N，et al. IL-13 and the hydroperoxy fatty acid 13（S）HpODE play crucial role in inducing an apoptotic pathway in cancer cells involving MAO-A/ROS/p53/p21 signaling axis[J]. Free Radic Biol Med，2023，195：309-328.

[25] Duryee MJ，Clemens DL，Opperman PJ，et al. Malondialdehyde-acetaldehyde modified （MAA） proteins differentially effect the inflammatory response in macrophage，endothelial cells and animal models of cardiovascular disease[J]. Int J Mol Sci，2021，22（23）：12948.

[26] Sapkota M，DeVasure JM，Kharbanda KK，et al. Malondialdehyde-acetaldehyde （MAA） adducted surfactant protein induced lung inflammation is mediated through scavenger receptor a （SR-A1）[J]. Respir Res，2017，18（1）：36.

[27] Lawrence JR，Campbell GR，Barrington H，et al. Clinical and biochemical determinants of plasma lipid peroxide levels in type 2 diabetes[J]. Ann Clin Biochem，1998，35（Pt3）：387-392.

[28] Pavelkina VF，Abrashina IV，Kovalenko EN，et al.?Oxidative stress and the state of antioxidant defenses in hemorrhagic fever with renal syndrome[J]. Pulse，2021，23（11）：48-50.

[29] Jin R，Yang R，Cui C，et al. Ferroptosis due to cystathionine γ lyase/hydrogen sulfide downregulation under high hydrostatic pressure exacerbates VSMC dysfunction[J]. Front Cell Dev Biol，2022，10：829316.

[30] Hidayat R，Wulandari P. Effects of andrographis paniculata （Burm. F.） extract on diabetic nephropathy in rats[J]. Rep Biochem Mol Biol，2021，10（3）：445-454.

[31] Palomer X，Pizarro-Delgado JP，Barroso E，et al. Palmitic and oleic acid：the Yin and Yang of fatty acids in type 2 diabetes mellitus[J]. Trends Endocrinol Metab，2018，29（3）：178-190.

[32] Knebel B，Müller-Wieland D，Kotzka J. Lipodystrophies—Disorders of the fatty tissue[J]. Int J Mol Sci，2020，21（22）：8778.

[33] Tang C，Deng X，Qu J，et al.?Fenofibrate attenuates renal tubular cell apoptosis by up-regulating MCAD in diabetic kidney disease[J]. Drug Des Devel Ther，2023，17：1503-1514.

[34] Pillon NJ，Azizi PM，Li YE，et al. Palmitate-induced inflammatory pathways in human adipose microvascular endothelial cells promote monocyte adhesion and impair insulin transcytosis[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab，2015，309（1）：E35-E44.

[35] Sindhu S，Akhter N，Wilson A，et al. MIP-1α expression induced by co-stimulation of human monocytic cells with palmitate and TNF-α involves the TLR4-IRF3 pathway and is amplified by oxidative stress[J].?Cells，2020，9（8）：1799.

[36] Spigoni V，F(xiàn)antuzzi F，F(xiàn)ontana A，et al. Stearic acid at physiologic concentrations induces in vitro lipotoxicity in circulating angiogenic cells[J]. Atherosclerosis，2017，265：162-171.

[37] Karasawa T，Kawashima A，Usui-Kawanishi F，et al. Saturated fatty acids undergo intracellular crystallization and activate the NLRP3 inflammasome in macrophages[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2018，38（4）：744-756.

[38] Rahimi-Madiseh M，Malekpour-Tehrani A，Bahmani M，et al. The research and development on the antioxidants in prevention of diabetic complications[J]. Asian Pac J Trop Med，2016，9（9）：825-831.

[39] Augustine J，Troendle EP，Barabas P，et al. The role of lipoxidation in the pathogenesis of diabetic retinopathy[J]. Front Endocrinol （Lausanne），2021，11：621938.

[40] Kurutas EB. The importance of antioxidants which play the role in cellular response against oxidative/nitrosative stress：current state[J]. Nutr J，2016，15（1）：71.

[41] Gu J，Geng K，Guo M，et al. Targeting pyroptosis：new insights into the treatment of diabetic microvascular complications[J]. Evid Based Complement Alternat Med，2022，2022：5277673.

[42] Bahr TA，Bakri SJ. Update on the management of diabetic retinopathy：anti-VEGF agents for the prevention of complications and progression of nonproliferative and proliferative retinopathy[J]. Life（Basel），2023，13（5）：1098

[43] Zhang M，Dong Z，Dong W，et al. Role of Takeda G protein?coupled receptor 5 in microvascular endothelial cell dysfunction in diabetic retinopathy （Review）[J]. Exp Ther Med，2022，24（5）：674.

[44] Jiao S，Dong Y，Chang X，et al. Effects of α lipoic acid combined with olmesartan medoxomil on blood glucose and oxidation indicators in patients with diabetic nephropathy：a protocol for a parallel，randomized，double-blind，controlled clinical trial[J]. Medicine（Baltimore），2022，101（17）：e29080.

[45] Thakur S，Gupta SK，Ali V，et al. Aldose reductase：a cause and a potential target for the treatment of diabetic complications[J]. Arch Pharm Res，2021，44（7）：655-667.

[46] Xuan C，Ding W，Zhan L，et al.?Potential Mechanisms of Yiqi Jiedu Huayu Decoction in the Treatment of Diabetic Microvascular Complications Based on Network Analysis，Molecular Docking，and Experimental Validation[J]. Evid Based Complement Alternat Med，2023，2023：5034687.

[47] Gmitrov J. Static Magnetic Field Versus Systemic Calcium Channel Blockade Effect on Microcirculation：Possible Mechanisms and Clinical Implementation[J]. Bioelectromagnetics，2020，41（6）：447-457.

.

稿日期：2023-06-04