息痛貼劑治療偏頭痛瘀血阻絡(luò)證的臨床研究*

黃劍濤，龔秋玲，陳心怡，車雄宇

（常德市第一中醫(yī)醫(yī)院，湖南 常德 415000）

偏頭痛臨床癥狀為搏動(dòng)樣的中-重度脹痛，呈反復(fù)發(fā)作，伴或不伴有先兆癥狀，常常伴有畏聲、畏光、惡心等神經(jīng)功能紊亂癥狀，是臨床上最常見的原發(fā)性頭痛之一[1-3]。偏頭痛是全球疾病負(fù)擔(dān)中第二常見的神經(jīng)系統(tǒng)失能性疾病[4]。目前治療偏頭痛的西藥常伴有各種不同程度的不良反應(yīng)，因此，積極尋找一種簡(jiǎn)、便、廉、驗(yàn)的綠色療法，降低西藥給患者帶來的不良影響具有重要意義。中醫(yī)外治法因藥物無需通過胃腸道吸收，不會(huì)出現(xiàn)藥物影響胃腸道與肝腎功能問題，在治療上具一定安全性。本研究基于中醫(yī)辨證施治思維，創(chuàng)制息痛貼劑治療偏頭痛瘀血阻絡(luò)證，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《頭痛的診斷與方法——〈國(guó)際頭痛分類第三版〉的應(yīng)用》[5]及《中國(guó)偏頭痛防治指南》[6]擬定。（1）至少滿足下列3項(xiàng)的頭痛發(fā)作5次。（2）頭痛發(fā)作持續(xù)4 h至3 d（未行干預(yù)或干預(yù)未見效）。（3）頭痛應(yīng)滿足以下4個(gè)特征中的任意2個(gè)或以上：①偏側(cè)分布；②疼痛為中度或重度；③搏動(dòng)性；④日?；顒?dòng)導(dǎo)致頭痛加重或頭痛導(dǎo)致日?；顒?dòng)受限（如行走或登樓）。（4）頭痛發(fā)作時(shí)至少有下列1項(xiàng)：①惡心和/或嘔吐；②畏光和畏聲。（5）有或無，至少發(fā)作2次完全可逆的1個(gè)或多個(gè)先兆癥狀：①視覺；②感覺；③言語與/或語言；④腦干；⑤視網(wǎng)膜；⑥運(yùn)動(dòng)。（6）有或無，以下4項(xiàng)特征中滿足2項(xiàng)或2項(xiàng)以上≥2次發(fā)作：①1種或1種以上先兆癥狀逐步進(jìn)展≥5 min與/或2種或若干種癥狀先后發(fā)生；②各先兆癥狀持續(xù)時(shí)間達(dá)5 min至1 h；③1種或1種以上先兆癥狀為單側(cè)；④先兆合并頭痛或在先兆顯示1 h內(nèi)出現(xiàn)頭痛。（7）《國(guó)際頭痛分類第三版》中無相關(guān)內(nèi)容可給予更好闡釋，頭痛非其他疾病引發(fā)。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]擬定偏頭痛瘀血阻絡(luò)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（1）疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。常以一側(cè)頭痛暴作為特點(diǎn)，痛勢(shì)劇烈，頻發(fā)反復(fù)，至少發(fā)作5次，可伴有畏光懼聲、惡心欲吐。（2）辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：偏側(cè)頭痛，反復(fù)頻發(fā)，纏綿難愈；次癥：疼痛如錐刺，痛處多固定，夜間為甚；舌脈：脈澀或細(xì)或沉，舌紅紫兼暗，常見瘀點(diǎn)、瘀斑分布，苔薄白或薄黃。主癥聯(lián)合1項(xiàng)或1項(xiàng)以上的次癥，結(jié)合舌脈，即可辨證為瘀血阻絡(luò)證。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的急性發(fā)作期患者；（2）偏頭痛疼痛強(qiáng)度評(píng)分≥4分，同時(shí)應(yīng)行藥物干預(yù)；（3）年齡16～70歲；（4）無心、腎、肝、腦功能重度障礙；（5）無認(rèn)知功能異常，能夠正常闡述自身病情，臨床觀察期間可積極配合，且可對(duì)自身疼痛程度做出準(zhǔn)確評(píng)價(jià)等；（6）不存在藥物濫用經(jīng)歷；（7）磁共振檢查（MR）或顱腦CT未檢出和頭痛有關(guān)的病灶；（8）自愿接受該臨床試驗(yàn)，簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）近7 d內(nèi)進(jìn)行中藥、止痛藥治療；（2）精神、認(rèn)知異常；（3）月經(jīng)、妊娠或哺乳期的女性；（4）對(duì)試驗(yàn)中藥物所含任一成分及貼劑敷料存在過敏反應(yīng)；（5）局部皮膚破潰或過敏者；（6）繼發(fā)性頭痛，如高血壓、腦外傷及顱內(nèi)器質(zhì)性病變等疾病導(dǎo)致的頭痛；（7）臨床觀察過程中因故退出者。

1.4 研究對(duì)象 研究病例均來源于2021年1月至2022年12月常德市第一中醫(yī)醫(yī)院自愿參加該試驗(yàn)的偏頭痛瘀血阻絡(luò)證患者。納入135例患者，按照隨機(jī)信封法分為A組（息痛貼劑與苯甲酸利扎曲普坦聯(lián)合組）、B組（息痛貼劑組）和C組（苯甲酸利扎曲普坦組）。本研究經(jīng)常德市第一中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施（2021-002-01）。

1.5 治療方法

1.5.1 藥物 （1）息痛貼劑。組成：川芎，白芷，薄荷，細(xì)辛，全蝎，蜈蚣。制備方法：將2.65 kg藥材粉碎成細(xì)粉經(jīng)120目過篩后備用；電加熱至170 ℃熔融10 kg熱熔壓敏膠直至完全熔化，分次加入藥粉并不斷攪拌至其均勻分散于熱熔膠中，待溫度下降至100 ℃后加入氮酮0.2 kg，攪拌均勻后保溫，上機(jī)涂料成型，滾切機(jī)上切片，裝貼膏藥托，包裝。（2）苯甲酸利扎曲普坦膠囊。規(guī)格：5 mg/粒，購自四川梓橦宮藥業(yè)，生產(chǎn)批號(hào)：22070101。

1.5.2 A組 口服苯甲酸利扎曲普坦膠囊，1粒/次，1次/d；息痛貼劑貼敷痛側(cè)太陽穴及風(fēng)池穴。外敷時(shí)注意先清潔穴位皮膚，貼敷6～8 h。連續(xù)治療3 d。

1.5.3 B組 息痛貼劑貼敷痛側(cè)太陽穴及風(fēng)池穴。外敷時(shí)注意先清潔穴位皮膚，貼敷6～8 h。連續(xù)治療3 d。

1.5.4 C組 口服苯甲酸利扎曲普坦膠囊，1粒/次，1次/d。連續(xù)治療3 d。

3組患者均觀察1周，第1、3、7天各隨訪1次。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]及文獻(xiàn)[9]進(jìn)行癥狀分級(jí)量化，評(píng)定偏頭痛瘀血阻絡(luò)證中醫(yī)證候積分。主癥包括頭痛及頭痛程度；次癥包括痛如針刺，舌下脈絡(luò)脈紫、迂曲或怒張，面色晦暗，脈象沉滑或細(xì)澀。主癥根據(jù)無、輕度、中度、重度分別計(jì)0、2、4、6分；次癥根據(jù)無、輕度、中度、重度分別計(jì)0、1、2、3分。

1.6.2 疼痛強(qiáng)度評(píng)分 根據(jù)疼痛數(shù)字分級(jí)法（NPIS）評(píng)定疼痛強(qiáng)度評(píng)分。采用0～10共11位數(shù)代表不同程度的疼痛，由患者在最能體現(xiàn)其疼痛程度的數(shù)字上畫圈。

1.6.3 安全性指標(biāo) 觀察并記錄患者治療前后血常規(guī)、肝功能、腎功能、尿常規(guī)等常規(guī)檢查，記錄不良事件。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]擬定。中醫(yī)證候積分減少率（n）=[（治療前中醫(yī)證候積分-治療后中醫(yī)證候積分）/治療前中醫(yī)證候積分]×100%?；救后w征與中醫(yī)證候基本消失或完全消失，n≥95%；顯效：體征與中醫(yī)證候明顯減輕，70%≤n＜95%；有效：體征與中醫(yī)證候好轉(zhuǎn)，30%≤n＜70%；無效：體征與中醫(yī)證候未見明顯好轉(zhuǎn)（甚或加?。琻＜30%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 27.0軟件。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（±s）表示，計(jì)量資料符合正態(tài)分布且方差齊，采用單因素方差分析，采取雙側(cè)檢驗(yàn)。計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，組間比較采用Kruskl-WallisH檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)秩和檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布且方差齊的重復(fù)測(cè)量計(jì)量資料，采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 研究過程中脫落14例，A組4例，B組5例，C組5例，最終進(jìn)入研究方案121例，A組41例，B組、C組各40例。3組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 3 組患者基線資料比較

2.2 3組患者中醫(yī)證候療效比較 A組、B組總有效率均高于C組（P＜0.05或P＜0.01）；A組總有效率與B組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見表2）

表2 3 組患者中醫(yī)證候療效比較

2.3 3組患者疼痛強(qiáng)度評(píng)分比較 3組患者治療前疼痛強(qiáng)度評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，3組患者疼痛強(qiáng)度評(píng)分均較治療前降低（P＜0.01）；治療后3組比較，A組患者疼痛強(qiáng)度評(píng)分低于B組，B組患者疼痛強(qiáng)度評(píng)分低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（見表3）

表3 3 組患者疼痛強(qiáng)度評(píng)分比較 （±s，分）

表3 3 組患者疼痛強(qiáng)度評(píng)分比較 （±s，分）

注：與B組比較，aP＜0.01；與C組比較，bP＜0.01。

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2.4 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 3組患者治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者治療前后不同時(shí)間點(diǎn)中醫(yī)證候積分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），即存在時(shí)間效應(yīng)，3組均如此。3組患者治療后中醫(yī)證候積分均逐漸降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。3組患者中醫(yī)證候積分總體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），即存在分組效應(yīng)。第1、3、7天，A組患者中醫(yī)證候積分低于B組、C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。時(shí)間因素與分組因素存在交互效應(yīng)（P＜0.01），即3組患者治療后中醫(yī)證候積分下降幅度不一致。（見表4、圖1）

圖1 中醫(yī)證候積分交互效應(yīng)輪廓圖

表4 3 組患者中醫(yī)證候積分比較 （±s，分）

表4 3 組患者中醫(yī)證候積分比較 （±s，分）

注：F時(shí)間主效應(yīng)=959.684，P時(shí)間主效應(yīng)=0.000；F分組主效應(yīng)=17.797，P分組主效應(yīng)=0.000；F交互效應(yīng)=12.746，P交互效應(yīng)=0.000。

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2.5 安全性分析 本研究過程中未見嚴(yán)重不良事件出現(xiàn)，干預(yù)后患者肝功能、腎功能、血常規(guī)等檢查均基本正常。

3 討論

偏頭痛屬中醫(yī)學(xué)中“頭痛”“頭風(fēng)”“偏頭風(fēng)”等范疇。其病位在頭，與肝脾腎存在緊密聯(lián)系。病因涉及風(fēng)、虛、寒、瘀、濕、痰、熱、火、氣。內(nèi)傷七情，外感六淫，均會(huì)阻礙經(jīng)脈，使氣血運(yùn)行不暢，由此發(fā)病[10]。車雄宇教授結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為偏頭痛患者反復(fù)發(fā)作，病程日久，遷延不愈，久病入絡(luò)，瘀阻腦竅，脈絡(luò)不通，不通則痛。課題組根據(jù)中醫(yī)辨證論治理論，提出此類偏頭痛患者應(yīng)治以活血化瘀，通絡(luò)止痛，選擇具有活血化瘀中藥擬定了“息痛方”。同時(shí)，本研究為減輕藥物經(jīng)口服藥帶來的胃腸道反應(yīng)，按照中醫(yī)穴位貼敷外治方法和技術(shù)，研制出了息痛貼劑。

穴位貼敷即向某些特定穴位貼敷藥物，經(jīng)由透皮吸收途徑，基于藥物的直接與間接刺激，以及腧穴、經(jīng)絡(luò)的治療功能，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病的有效治療。研究[11-12]表明，穴位貼敷可以使藥物保持更多的有效成分，原因在于該方法避免了消化道內(nèi)各種消化酶對(duì)藥物成分的分解。

本研究采用息痛貼劑治療偏頭痛瘀血阻絡(luò)證患者。該貼劑由川芎、白芷、薄荷、細(xì)辛、全蝎、蜈蚣制成。方中川芎消除血瘀、血風(fēng)，且上行頭目，為君藥；細(xì)辛、白芷祛風(fēng)寒除濕，通竅止痛，助川芎祛除病邪，為臣藥；全蝎、蜈蚣均為蟲類藥物，有通絡(luò)止痛之功，可促藥物通經(jīng)走竄和開竅活絡(luò)，為佐助藥；薄荷活血通絡(luò)止痛，透皮引經(jīng)，為佐助、引經(jīng)藥。諸藥配伍，具有活血化瘀、通絡(luò)止痛之功效。研究發(fā)現(xiàn)，川芎對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、腦血管系統(tǒng)表現(xiàn)出多方面的藥效，具有鎮(zhèn)痛、細(xì)胞保護(hù)、抗凝血與抗氧化等作用[13]。陳玲等[14]證實(shí)，在抗偏頭痛方面，川芎起效部位以乙酸乙酯部位為主。白芷具有舒張血管、鎮(zhèn)痛等作用[15]。歐前胡素與異歐前胡素這2類白芷香豆素類成分能夠和5-羥色胺、血栓素-前列腺素、乙酰膽堿等受體結(jié)合，介導(dǎo)炎癥、痙攣等相關(guān)信號(hào)通路，繼而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[15]。細(xì)辛具有抗炎、鎮(zhèn)痛等作用[16]。細(xì)辛中單體甲基丁香酚具備明顯鎮(zhèn)痛、抗炎作用，其鎮(zhèn)痛機(jī)制和激動(dòng)GABAA（γ-氨基丁酸A型）受體與下調(diào)NO（一氧化氮）水平有關(guān)[17]。全蝎具有顯著抗腫瘤、抗凝、鎮(zhèn)痛、抗炎等多種活性[18]。全蝎所含成分脂肪酸具有抗凝血作用，可抑制靜脈血栓產(chǎn)生，延緩動(dòng)脈粥樣硬化[19]。蜈蚣具有抗腫瘤、抗菌、抗凝、抗炎、鎮(zhèn)痛與抗心肌缺血等作用[20]。徐龍生等[21]研究表明，蜈蚣水提物具有鎮(zhèn)痛作用，可明顯緩解熱板、醋酸誘導(dǎo)的小鼠疼痛。薄荷可刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、發(fā)汗解熱功效[22]。另外，薄荷醇與薄荷腦可提升外用皮膚制劑的透皮滲透效能，從而促進(jìn)皮膚更好地吸收利用以上藥物。

目前，針對(duì)偏頭痛患者的臨床療效評(píng)價(jià)問題，大多數(shù)研究從“病”的角度予以評(píng)價(jià)，如疼痛程度評(píng)分。但是，單獨(dú)運(yùn)用此類療效指標(biāo)并不能系統(tǒng)、有效地評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療偏頭痛的療效。相同疾病存在不同的證型，因此治法有所區(qū)別，即同病異治。此外，不同的病對(duì)應(yīng)的證型可能是一樣，同時(shí)治法相同，即異病同治。因此，針對(duì)中醫(yī)辨證論治的獨(dú)特臨床思維，采用病證結(jié)合的臨床療效評(píng)價(jià)模式，對(duì)偏頭痛患者能夠做出全面、科學(xué)、客觀、準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)[23]。本研究運(yùn)用病證結(jié)合的臨床評(píng)價(jià)模式開展研究，結(jié)合中醫(yī)辨證論治的特點(diǎn)，評(píng)價(jià)偏頭痛瘀血阻絡(luò)證中醫(yī)證候積分，以準(zhǔn)確闡釋息痛貼劑治療偏頭痛的作用。研究結(jié)果表明，息痛貼劑既可改善偏頭痛瘀血阻絡(luò)證患者的中醫(yī)證候，又可減輕偏頭痛患者的疼痛程度。首先，從中醫(yī)證候療效及疼痛程度評(píng)分來看，息痛貼劑聯(lián)合西藥、單純息痛貼劑均優(yōu)于單純西藥。從中醫(yī)證候積分來看，息痛貼劑與西藥比較，在隨訪第7天，息痛貼劑療效優(yōu)于西藥，治療隨訪期間息痛貼劑聯(lián)合西藥均優(yōu)于單純西藥或單純使用息痛貼貼劑。研究表明，息痛貼劑可以有效減輕偏頭痛瘀血阻絡(luò)證患者疼痛程度，改善中醫(yī)證候。

但本研究仍存在不足。首先，樣本量不足，在研究期間可能存在偏倚。其次，收集四診信息時(shí)，沒有及時(shí)拍照，且部分指標(biāo)缺乏量化等，以致無法通過數(shù)據(jù)客觀地體現(xiàn)某些重要的變化，使得息痛貼劑在改善偏頭痛證候方面的臨床療效說服力不足。