脾胃培源方加減聯(lián)合針刺治療慢性萎縮性胃炎伴腸化生效果的多中心臨床隨機(jī)對照試驗

吳凱瑞 葉宇 李嬌月 裴蓓 李學(xué)軍 程紅亮

【摘要】 背景 慢性萎縮性胃炎（CAG）伴腸化生（IM）是胃癌的獨立危險因素，長期的炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)刺激患者的身心狀態(tài)。現(xiàn)代醫(yī)療模式下質(zhì)子泵抑制劑和胃黏膜保護(hù)劑滿足不了患者的高抗藥性，尋求有效的中醫(yī)新療法、多手段治療CAG伴IM已迫在眉睫。目的 評價中藥復(fù)方脾胃培源方加減聯(lián)合針刺治療CAG伴IM臨床療效及其安全性。方法 選取2022年1月—2023年9月就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院脾胃科、治未病中心和北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院經(jīng)胃鏡及病理組織檢查確診結(jié)果為CAG伴IM患者202例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組67例，治療組A 68例，治療組B 67例，均參與6周治療。（1）對照組：鋁鎂加混懸液聯(lián)合葉酸片（3次/d）；（2）治療組A：予脾胃培源方分證型加減（2次/d）；（3）治療組B：脾胃培源方（用法同組A）聯(lián)合針刺（1次/d），以足三里、梁丘、公孫、內(nèi)關(guān)、中脘為主穴，據(jù)證型選用配穴。治療前及治療6周后記錄OLGA、OLGIM分期，胃黏膜病理療效，胃黏膜病理評分，臨床癥狀評分，患者報告結(jié)局（PRO）量表評分，藥物相關(guān)不良事件（AE）和藥物不良反應(yīng)（ADR）情況。結(jié)果 完成6周療程的患者共192例（對照組：62例，治療組A：66例，治療組B：64例）患者。對照組有效率為48.39%（30/62），治療組A有效率為69.70%（46/66），治療組B有效率為71.88%（46/64）；三組有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.144，P=0.01）。三組治療后胃黏膜病理評分、臨床癥狀評分、PRO量表評分均較同組治療前降低（P<0.05）。胃黏膜病理評分：治療組A和治療組B慢性炎癥、萎縮、IM評分均低于對照組，活動性炎癥、發(fā)育不良評分均高于對照組（P<0.05）。臨床癥狀評分：治療組A和治療組B胃脘脹滿、胃脘痛評分均低于對照組（P<0.05）。PRO量表評分：治療組A和治療組B反酸、消化不良、排便、心理狀態(tài)、全身癥狀及總分均低于對照組（P<0.05）。三組AE、ADR發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 脾胃培源方聯(lián)合針刺治療CAG伴IM的總體臨床療效優(yōu)于鋁鎂加混懸液聯(lián)合葉酸片，比傳統(tǒng)抗酸劑與胃黏膜保護(hù)劑效果更佳。

【關(guān)鍵詞】 慢性萎縮性胃炎；腸化生；脾胃培源方；針?biāo)幝?lián)合；臨床療效；隨機(jī)對照試驗

【中圖分類號】 R 573.32 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0823

A Multicenter Randomized Controlled Clinical Trial Study on the Effect of Piwei Peiyuan Decoction Combined with Acupuncture in the Treatment of Chronic Atrophic Gastritis with Intestinal Metaplasia

WU Kairui1，YE Yu1，LI Jiaoyue2，PEI Bei1，LI Xuejun3*，CHENG Hongliang4*

1.The Second Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230061，China

2.The Third Affiliated Hospital of Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100029，China

3.Department of Spleen and Stomach Diseases，the Second Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230061，China

4.Department of Brain Disease，the Second Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230061，China

*Corresponding authors：LI Xuejun，Professor/Chief physician/Doctoral supervisor；E-mail：lixuejun0308@126.com

CHENG Hongliang，Associate professor/Chief physician/Doctoral supervisor；E-mail：chl.75811@163.com

【Abstract】 Background Chronic atrophic gastritis（CAG）with intestinal metaplasia（IM） is an independent risk factor for gastric cancer. Long-term inflammation and oxidative stress response stimulate the physical and mental state of patients. Under the modern medical model，proton pump inhibitors and gastric mucosal protective agents are increasingly unable to meet the high drug resistance of patients. It is urgent to seek effective new Chinese medicine treatments and multiple methods to treat CAG and IM. Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of modified Piwei Peiyuan Decoction combined with acupuncture in the treatment of CAG with IM. Methods From January 2022 to September 2023，202 patients with CAG and IM diagnosed by gastroscopy and pathological examination in the Department of Spleen and Stomach，the Center for Preventive Treatment of Disease，the Second Affiliated Hospital of Anhui University of Traditional Chinese Medicine and the Third Affiliated Hospital of Beijing University of Traditional Chinese Medicine were selected. The patients were divided into control group（n=67），treatment group A（n=68） and treatment group B（n=67） by random number table method. All patients participated in 6 weeks of treatment：（1）Control group：aluminum magnesium suspension combined with folic acid tablets（3 times/d）；（2）Treatment group A：to add and subtract syndrome types of Piwei Peiyuan Decoction（2 times/d）；（3）Treatment group B：Piwei Peiyuan Decoction（the same as group A）combined with acupuncture（1 time/d），with Zusanli，Liangqiu，Gongsun，Neiguan，Zhongwan as the main points，according to the syndrome type selection of acupoints. Before and 6 weeks after treatment，OLGA，OLGIM staging，gastric mucosal pathological efficacy，gastric mucosal pathological score，clinical symptom score，PRO scale score，drug-related adverse events（AE）and adverse drug reactions（ADR）were recorded. Results A total of 192 patients completed the 6-week course of treatment（62 in the control group，66 in the treatment group A，and 64 in the treatment group B）. The effective rate of the control group was 48.39%（30/62），the effective rate of the treatment group A was 69.70%（46/66），and the effective rate of the treatment group B was 71.88%（46/64）. There was a statistically significant difference in the effective rate among the three groups（χ2=9.144，P=0.01）. After treatment，the gastric mucosal pathological score，clinical symptom score and PRO scale score in the three groups were lower than those in the same group before treatment（P<0.05）. Pathological score of gastric mucosa：the scores of chronic inflammation，atrophy and IM in treatment group A and treatment group B were lower than those in control group，and the scores of active inflammation and dysplasia were higher than those in control group（P<0.05）. Clinical symptom score：the scores of epigastric fullness and epigastric pain in treatment group A and treatment group B were lower than those in control group（P<0.05）. The PRO scale score：the treatment group A and the treatment group B were lower than the control group in acid reflux，dyspepsia，defecation，psychological state，systemic symptoms and total score（P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of AE and ADR among the three groups（P>0.05）. Conclusion The overall clinical efficacy of Piwei Peiyuan Decoction combined with acupuncture is better than that of aluminum magnesium suspension combined with folic acid tablets，which is better than that of traditional antacids and gastric mucosal protective agents.

【Key words】 Chronic atrophic gastritis； Intestinal metaplasia； Piwei Peiyuan decoction； Combination of acupuncture and medicine； Clinical efficacy；Randomized controlled trial

慢性萎縮性胃炎（CAG）是一種炎癥性疾病，其特征是胃腺體結(jié)構(gòu)的喪失被非本位結(jié)締組織的腺結(jié)構(gòu)所取代，是許多患者炎癥轉(zhuǎn)化為癌癥的重要病變［1］，以其基礎(chǔ)上伴發(fā)的腸化生（IM）和/或異型增生，被稱為癌前病變（PLGC）。CAG在臨床中通常以內(nèi)窺鏡影像作為重要診斷標(biāo)準(zhǔn)。近些年來，越來越多的學(xué)者利用真實數(shù)據(jù)資料和電子系統(tǒng)結(jié)合內(nèi)窺鏡創(chuàng)建了深度學(xué)習(xí)模型，這些診斷模型在微調(diào)后的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性分別達(dá)到93%、94%、93.5%［2］。幽門螺桿菌感染、膽汁反流性食管炎、長期過量的酒精攝入、無規(guī)律的飲食等均會刺激胃酸超量分泌，刺激黏膜糜爛、出血，并伴有胃組織的炎癥性細(xì)胞膨脹。因此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于CAG伴IM的治療達(dá)成共識，推薦使用抗酸劑以抑制胃酸，同時注重保護(hù)胃黏膜［3］。但質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、抗酸劑或H2受體拮抗劑（H2RA）的長期使用會降低機(jī)體對其他藥物的生物利用度［4］，存在出血性胃炎的風(fēng)險［5］。也有一些研究證明，長期使用PPI可能導(dǎo)致CAG的進(jìn)展和胃癌的發(fā)展［6-8］，同時極大增加了機(jī)體產(chǎn)生耐藥性和不良反應(yīng)的風(fēng)險。

對于傳統(tǒng)中醫(yī)而言，CAG是現(xiàn)代病名，根據(jù)其臨床癥狀歸屬于經(jīng)典書籍中的“痞滿”“胃脘痛”“吐酸”“嘈雜”等疾病范疇，但臨床觀察發(fā)現(xiàn)本病多以上腹部脹氣滿悶和疼痛為主要癥狀。脾胃培源方的問世，是在首批“全中國名老中醫(yī)”馬駿教授的指導(dǎo)下，結(jié)合“安徽省名中醫(yī)”李學(xué)軍教授多年臨床實踐總結(jié)的經(jīng)驗效方。同時也有為方便臨床醫(yī)生使用特制成的丸劑——脾胃培源丸（藥監(jiān)局備案號：皖藥制備字Z20230004000），更加符合現(xiàn)代消費與生活需求。課題組前期研究表明，脾胃培源方具有良好的治療CAG作用［9-14］。與此同時，越來越多的學(xué)者在臨床中應(yīng)用針刺治療CAG，報道顯示針刺療法在調(diào)節(jié)胃酸分泌、增加胃黏膜血流、提高機(jī)體免疫、改善癥狀及保護(hù)胃黏膜等方面達(dá)到了良好療效［15-16］，在臨床應(yīng)用中獲得廣泛認(rèn)可。

大量研究證明，中醫(yī)藥治療慢性胃炎的有效性，其優(yōu)勢為高治愈率和低不良反應(yīng)率［17-19］。但是臨床試驗研究的缺少阻礙了中醫(yī)藥治療CAG伴IM的進(jìn)一步推廣。為此，本研究開展多中心、隨機(jī)對照研究，量化評估基于“四診合參”的中藥復(fù)方脾胃培源方聯(lián)合針刺對臨床實踐的指導(dǎo)效果，為中醫(yī)方案治療CAG伴IM提供新的科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 樣本量估計

根據(jù)前期預(yù)試驗結(jié)果，對照組、治療組A和治療組B三組的有效率分別為43%、70%和70%。把握度1-β=0.90，檢驗水準(zhǔn)α=0.05（雙側(cè)），對照組∶治療組A∶治療組B=1∶1∶1，利用以下公式：

nij=

采用PASS 2021軟件Proportions菜單下的“Tests for Multiple Proportions in a One-Way Design”進(jìn)行樣本量估計。根據(jù)預(yù)先設(shè)定的參數(shù)，采用PASS 2021軟件計算后可知，每組均需要樣本63例?？紤]到脫落率（20%），因此本研究共納入208例研究對象，可以保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確性與科學(xué)性。

1.2 倫理審批

本研究經(jīng)安徽中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批準(zhǔn)文號：2022-zj-20），該試驗遵循臨床實踐原則，所有患者詳細(xì)了解且同意參與本研究，并已簽署相關(guān)知情同意書，此次研究流程均遵從《赫爾辛基宣言》。

1.3 一般資料

選取2022年1月—2023年9月就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院脾胃科、治未病中心和北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院的患者，且經(jīng)胃鏡及病理組織檢查確診結(jié)果為CAG伴IM。研究共納入208例確診為CAG伴IM患者（均已排除幽門螺桿菌感染），在采集受試者資料過程中，有6例受試者因信息不完整被排除，共有202例受試者參與本研究。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組67例，治療組A 68例，治療組B 67例。

研究全程中因受試者自行退出、依從性差等不可控因素，對照組脫落5例，治療組A脫落2例，治療組B脫落3例。192例患者OLGA、OLGIM風(fēng)險分期中高危分期人數(shù)分別為107、70例，低危分期人數(shù)分別為85、122例；證型分布：肝胃不和證60例（31.25%），脾胃氣虛證58例（30.21%），胃絡(luò)瘀阻證21例（10.94%），脾胃濕熱證20例（10.42%），脾胃虛寒證19例（9.90%），胃陰不足證14例（7.29%）。三組年齡、性別、是否長期居留本市、婚姻狀況、教育程度、消化道腫瘤家族史、有無睡眠障礙、BMI、中醫(yī)證型分布比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；三組飲酒史比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

1.4 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）內(nèi)鏡下表現(xiàn)：可見黏膜紅斑、黏膜出血點或斑塊、黏膜粗糙伴或不伴水腫、充血滲出等基本表現(xiàn)。CAG內(nèi)鏡下可見黏膜外觀蒼白，胃黏膜變薄導(dǎo)致血管清晰度增加，胃皺襞缺失。

（2）伴或不伴糜爛：糜爛的類型有兩種，平坦型和隆起型，前者表現(xiàn)為胃黏膜有單一或多個糜爛灶，大小從針尖樣到直徑數(shù)厘米不等；后者可見1個或多個直徑5～10 mm疣狀、膨脹皺襞狀或丘疹樣突起，突起的頂端可見黏膜缺損或臍樣凹陷，中央有糜爛，因此，在診斷時應(yīng)予以描述，如慢性非萎縮性胃炎或CAG伴

糜爛。

（3）活檢組織病理學(xué)診斷：應(yīng)該從可疑的萎縮/化生區(qū)域獲取活檢，以進(jìn)行組織病理學(xué)確認(rèn)和風(fēng)險分層；至少從分別在胃竇、胃角和胃體取活檢，建議取2～3塊組織，標(biāo)本應(yīng)足夠大且達(dá)到黏膜肌層，結(jié)果顯示胃的固有腺體萎縮，即可診斷為CAG，無論活檢標(biāo)本數(shù)量和萎縮程度如何。

（4）IM診斷：應(yīng)重視IM范圍，范圍廣度與胃癌發(fā)病率的危險性呈正相關(guān)。IM常呈現(xiàn)淺藍(lán)色嵴和白色不透明區(qū)域。IM分型對胃癌的預(yù)測亦有積極意義。

（5）臨床癥狀：主要臨床癥狀為胸骨后疼痛、脹悶或有灼燒感［20］。

1.5 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《胃脘痛中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》［21］，包括肝胃不和證、脾胃氣虛證、胃絡(luò)瘀阻證、脾胃虛寒證、脾胃濕熱證、胃陰不足證。

（1）肝胃不和證。①主癥：胃脹、痛或灼燒感；脅肋部脹滿不適或疼痛。②次癥：癥狀因情緒因素誘發(fā)或加劇，心煩易怒；噯氣；反酸；口干或苦；大便干燥。③舌脈：舌淡紅，舌苔薄白或黃；脈弦或弦數(shù)。

（2）脾胃濕熱證。①主癥：腹部脹或痛；身體困重；大便黏滯或溏滯。②次癥：食少；消化不良；口苦或臭；精神困倦。③舌脈：舌紅，舌苔黃膩；脈滑或數(shù)。

（3）脾胃氣虛證。①主癥：胃脹或胃痛隱隱；餐后胃痛加重；疲倦乏力。②次癥：消化不良；四肢不溫；大便溏薄。③舌脈：舌色淡或舌邊有齒印，舌苔薄白；脈虛弱。

（4）脾胃虛寒證。①主癥：胃痛隱隱，綿綿不休；喜溫喜按，得溫則減。②次癥：勞累或受涼后發(fā)作或加?。粐I吐呈清水樣；精神疲憊；周身倦?。桓篂a或伴不消化食物殘余。③舌脈：舌淡胖，舌邊有齒痕，舌苔白滑；脈沉弱。

（5）胃陰不足證。①主癥：胃部灼熱疼痛；胃中嘈雜樣感覺。②次癥：類似饑而不欲食；口燥唇干；大便干結(jié)。③舌脈：舌紅或干燥，或有裂紋，舌苔少或無；脈細(xì)或數(shù)。

（6）胃絡(luò)瘀阻證。①主癥：胃感痞滿或痛有定處。②次癥：胃痛日久不愈；痛如針刺。③舌脈：舌暗紅或有瘀點；脈弦或澀。

以緩解癥狀，恢復(fù)脾胃功能，防止疾病進(jìn)展為治療終點，同時關(guān)注胃黏膜糜爛、萎縮、腸腺體化生、上皮內(nèi)瘤變（異型增生）等病變。

1.6 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）年齡18～75歲，性別不限；（2）接受胃鏡檢查者且病理組織結(jié)果確診為CAG伴有腸腺體化生者；（3）臨床癥狀至少有餐后胃脹、胃灼燒樣感覺者；（4）對本研究知情同意并接受全程治療者；（5）臨床資料完整者。

1.7 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）近2周內(nèi)服用過PPI、H2RA、抗膽堿能藥物、促動力學(xué)藥物（包括中藥）等其他可能影響消化道功能的藥物者；（2）近1個月內(nèi)服用過抗生素者；（3）合并有嚴(yán)重消化道、血液、神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤等原發(fā)性疾病者；（4）伴有消化道出血，食管、胃、十二指腸穿孔等急性期患者；（5）患有嚴(yán)重精神類疾病及法律規(guī)定的殘疾者（聾、盲、啞、精神障礙、智力障礙等）；（6）咽喉有重癥疾病不能行胃鏡插入操作者；（7）2周內(nèi)有飲酒史的患者；（8）幽門螺桿菌感染者；（9）對本研究中藥物成分過敏的患者；（10）妊娠期和哺乳期婦女；（11）拒絕參與本研究者；（12）同時參與其他臨床試驗的患者。

1.8 脫落標(biāo)準(zhǔn)

（1）自行退出試驗的患者；（2）研究期間隨訪失蹤的患者；（3）主觀依從性差而掉落的患者；（4）出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者。

1.9 研究方法

對照組患者給予鋁鎂加混懸液（15 mL/袋；揚州一洋制藥有限公司）1袋/次，葉酸片（5 mg/片；常州制藥廠有限公司）1片/次，3次/d，飯后1 h服用，連續(xù)6周。治療組A基于脾胃培源方（白術(shù)20 g，炙黃芪18 g，

石斛15 g，白芍10 g，香附10 g，劉寄奴6 g）根據(jù)證型加減，2次/d，早晚餐后1 h服用，連續(xù)6周。治療組B采用針?biāo)幝?lián)合的治療方案，參考《胃脘痛中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》，中藥復(fù)方同治療組A，同時聯(lián)合針刺，以足三里、梁丘、公孫、內(nèi)關(guān)、中脘為主穴［22］，分證型選用配穴，1次/d，連續(xù)6周。

治療組A中醫(yī)治療方案：肝胃不和證：脾胃培源方加北柴胡10 g，木香10 g，厚樸10 g，吳茱萸3 g；脾胃濕熱證：脾胃培源方加茯苓20 g，茵陳15 g，砂仁8 g，豆蔻8 g；脾胃氣虛證：脾胃培源方石斛增至20 g，黃芪增至20 g，加太子參10 g，炙甘草5 g；脾胃虛寒證：脾胃培源方加炒谷芽30 g，麥芽30 g，肉豆蔻10 g，山藥20 g，炙甘草5 g；胃陰不足證：脾胃培源方石斛增至20 g，白芍增至20 g，加赤芍20 g，甘草6 g；胃絡(luò)瘀阻證：脾胃培源方加白花蛇舌草20 g，醋莪術(shù)10 g，檳榔10 g。

治療組B中醫(yī)治療方案：中藥復(fù)方同治療組A，針刺主穴為足三里、梁丘、公孫、內(nèi)關(guān)、中脘5個穴位，分別對應(yīng)足陽明胃經(jīng)、手厥陰肝經(jīng)、足太陰脾經(jīng)及任脈五條經(jīng)脈，配穴根據(jù)不同證型辨證［22-23］。肝胃不和證：主穴配期門，太沖，肝俞；脾胃濕熱證：主穴配內(nèi)庭，陰陵泉，胃俞；脾胃氣虛證：主穴配氣海，神闕，脾俞，梁丘；脾胃虛寒證：主穴配梁門，氣海，脾俞，上脘，下脘，并加艾灸；胃陰不足證：主穴配三陰交，太溪，天樞、豐隆；胃絡(luò)瘀阻證：主穴配膈俞，血海，太沖。

1.10 觀察指標(biāo)

1.10.1 主要臨床結(jié)果指標(biāo)：（1）患者于療程開始前及結(jié)束后接受胃鏡檢查，對比胃黏膜病理狀態(tài)有無好轉(zhuǎn)，并分為治愈（萎縮消失）、顯著有效（萎縮/腸腺體化生評分下降至少2分）、有效（萎縮/腸腺體化生評分下降1分）和無效（無變化或發(fā)生進(jìn)展）［23］。

（2）治療前后胃鏡下胃黏膜病理評分（慢性炎癥，活動性炎癥，萎縮，腸腺體化生及發(fā)育不良以及總評分［20，23-24］：采集各組胃竇、胃底、胃體標(biāo)本，通過上述各類病理評分評估胃黏膜病理的改善。

為了盡可能保持標(biāo)準(zhǔn)的一致性，在研究過程中，每一批患者由同一位經(jīng)驗豐富的胃鏡專家和專業(yè)的病理學(xué)家綜合評估。所有參加評估的內(nèi)鏡專家和病理學(xué)家使用同一套評估標(biāo)準(zhǔn)。

1.10.2 次要臨床結(jié)果指標(biāo)：（1）OLGA及OLGIM分期及逆轉(zhuǎn)率的變化，采用OLGA、OLGIM新悉尼分期標(biāo)準(zhǔn)分別對萎縮和IM分期，分為0～Ⅳ期［23］。胃黏膜固有腺體減少，而表型無變化即為萎縮；固有腺體減少≤原有腺體的1/3為輕度萎縮，計1分；減少介于原有腺體1/3～2/3即中度萎縮，計2分；減少>原有腺體的2/3為重度萎縮，計3分；無萎縮計0分。腸化區(qū)占腺體和表面上皮總面積不超過1/3為輕度IM計1分；介于1/3～2/3為中度IM計2分；超過2/3即重度IM計3分；無計0分（表2）［24］。有學(xué)者通過Kappa統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明CAG患者同時伴IM的情況下，用IM替代CAG可顯著增加受試者之間一致性，即OLGIM可能優(yōu)于OLGA［25-26］。采用逆轉(zhuǎn)率評價受試者治療前后OLGA及OLGIM評分及其效果，將治療前后的OLGA或OLGIM分期降低≥1期定義為逆轉(zhuǎn)，與之相反，增加≥1期為進(jìn)展，并提出逆轉(zhuǎn)率計算公式，逆轉(zhuǎn)率（%）=（治療后逆轉(zhuǎn)病例數(shù)/總病例數(shù)）×100%［27］。

（2）臨床癥狀評分的改善。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》［28］和《脾胃病癥狀量化標(biāo)準(zhǔn)專家共識意見（2017）》［29］，對3組受試者治療前后進(jìn)行中醫(yī)癥狀評分，根據(jù)癥狀的無、輕、中、重度分為4級，分別對應(yīng)主癥（胃脘脹滿和胃脘痛）計0、2、4、6分，次癥（食少納呆、神疲乏力、氣短懶言和大便不爽）計0、1、2、3分；分?jǐn)?shù)越高代表癥狀越重。

（3）患者報告結(jié)局（PRO）量表評價。本研究采用PRO量表作為重要的一項療效評價指標(biāo)，從6個維度對受試者進(jìn)行評價（反酸、消化不良、排便、心理狀態(tài)、社會功能、全身癥狀）。目的是能夠從醫(yī)生和患者的角度全面評價療效，更注重自我感受，減少患者痛苦［30-32］。慢性消化系統(tǒng)疾病PRO量表作為一種具有良好信度和效度的通用量表，可用于這些疾病的療效評價和重疊癥狀。

（4）安全性觀測結(jié)果。

1.11 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗，均符合正態(tài)分布，數(shù)據(jù)以（x-±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，同組治療前后的比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；等級資料比較采用非參數(shù)檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主要臨床結(jié)果評價

2.1.1 改善胃黏膜萎縮評價：對照組有效率為48.39%（30/62），治療組A有效率為69.70%（46/66），治療組B有效率為71.88%（46/64）；三組有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=9.144，P=0.01）。

2.1.2 胃黏膜組織病理評分：治療前，三組胃鏡黏膜慢性炎癥、活動性炎癥、萎縮、IM、發(fā)育不良評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，三組胃鏡黏膜慢性炎癥、活動性炎癥、萎縮、IM、發(fā)育不良評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；其中治療組A和治療組B慢性炎癥、萎縮、IM評分均低于對照組，活動性炎癥、發(fā)育不良評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；三組治療后慢性炎癥、活動性炎癥、萎縮、IM、發(fā)育不良評分均較同組治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.2 次要臨床結(jié)果評價

2.2.1 OLGA和OLGIM分期：三組治療前OLGA、OLGIM分期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；三組治療后OLGA分期比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；三組治療后OLGIM分期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；見表4、5。

OLGA逆轉(zhuǎn)率：對照組為45.16%（27/62），治療組A為69.70%（46/66），治療組B為70.31%（45/64），三組OLGA逆轉(zhuǎn)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.996，P=0.004）。OLGIM逆轉(zhuǎn)率：對照組為48.39%（30/62），治療組A為75.76%（50/66），治療組B為79.69%（51/64），三組OLGIM逆轉(zhuǎn)率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=16.863，P<0.001）。

2.2.2 臨床癥狀評分的改善：治療前，三組胃脘脹滿、胃脘痛、大便不爽、食少納呆、神疲乏力、氣短懶言評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后，三組大便不爽、食少納呆、神疲乏力、氣短懶言評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；三組胃脘脹滿、胃脘痛評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；治療組A和治療組B胃脘脹滿、胃脘痛評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；三組治療后胃脘脹滿、胃脘痛、大便不爽、食少納呆、神疲乏力、氣短懶言評分均較同組治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表6。

2.2.3 PRO量表評價：治療前，三組反酸、消化不良、排便、心理狀態(tài)、總分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；三組社會功能和全身癥狀評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

治療后，三組社會功能比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；三組反酸、消化不良、排便、心理狀態(tài)、全身癥狀及總分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；其中治療組A和治療組B反酸、消化不良、排便、心理狀態(tài)、全身癥狀及總分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；三組治療后反酸、消化不良、排便、心理狀態(tài)、社會功能、全身癥狀及總分均較同組治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表7。

2.2.4 安全性觀測結(jié)果：研究期間，對照組2例（3.23%）、治療組A 1例（1.52%）、治療組B 1例（1.56%）患者發(fā)生不良事件（AE），三組AE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.333）；對照組2例（3.23%）、治療組A 1例（1.52%）、治療組B 2例（3.13%）發(fā)生藥物不良反應(yīng)（ADR），三組ADR發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.200）。

3 討論

CAG伴IM是發(fā)育不良和癌癥的前兆，是腸型胃癌前息息相關(guān)的關(guān)鍵一環(huán)。在胃長期炎癥損傷的背景下，CAG經(jīng)多種不良因素交互作用后，進(jìn)化為腸腺體化生的風(fēng)險因素不同程度地增加，組織學(xué)表現(xiàn)為胃腺體細(xì)胞結(jié)構(gòu)的喪失及被幽門型腺體、腸道型上皮和其他纖維組織取代［33］。亞洲是CAG的高發(fā)地區(qū)，一項納入的8 892例存在消化系統(tǒng)癥狀的患者調(diào)查結(jié)果顯示，CAG占慢性胃炎分型比為17.7%；活檢診斷為CAG的患者占比25.8%［34］。迄今為止，CAG的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，歐美等國針對CAG及IM的診斷和治療的最優(yōu)臨床指導(dǎo)仍具有局限性，這導(dǎo)致對這種病變的風(fēng)險分層認(rèn)識不佳。大多數(shù)學(xué)者基本贊同定期復(fù)查與跟蹤隨訪是主要手段，普遍認(rèn)為CAG主要與幽門螺桿菌感染、胃蛋白酶、胃酸等多種內(nèi)源性及外源性致病因素破壞了正常胃黏膜工作日常，刺激胃黏膜異變——糜爛或隆起，主細(xì)胞和腺體數(shù)量減少，血管透見度上升。據(jù)調(diào)查，年齡、肥胖、過度飲酒、長期吸煙、免疫失衡、藥物刺激，高度的工作壓力、不良飲食習(xí)慣及胃腸激素改變及家族史等多種因素均與該疾病的發(fā)病率呈正相關(guān)［35-38］。CAG具有向低、高等級上皮內(nèi)瘤變進(jìn)化的惡性變風(fēng)險，現(xiàn)已被明確評價為PLGC，這在Correa's cascade模型中是可以預(yù)期的［39］。一項韓國的研究表明對于IM的治療，早期根除治療可逆轉(zhuǎn)組織學(xué)進(jìn)展，這個方案對預(yù)防胃癌是重要和必要的［40］。鑒于組織化生的廣泛流行，本次項目在CAG的治療方案基礎(chǔ)上研究腸腺體化生的多種診療計劃，對及早揭示消化系統(tǒng)病變、早期預(yù)防胃腸道惡性腫瘤提供管理指導(dǎo)，與中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)提倡的“治未病”理念不謀而合，防患于未然。

幽門螺桿菌感染導(dǎo)致產(chǎn)生的一系列相關(guān)癥狀，在使用含鉍劑的四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌以后?？梢缘玫接行Ы鉀Q［41］。因此，在本研究中主要排除了幽門螺桿菌陽性患者，目的是確定中藥復(fù)方在逆轉(zhuǎn)非幽門螺桿菌造成的CAG伴IM療效。但同時也存在一定局限性——對中醫(yī)手段治療CAG伴IM的有效率評價缺乏整體性，存在截斷性。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CAG伴IM主要是在消除幽門螺桿菌感染的背景下應(yīng)用抗酸劑和胃黏膜保護(hù)劑，焦慮抑郁狀態(tài)患者需額外增加抗焦慮或抗抑郁藥物。目前使用頻次最高的藥物即PPI和胃黏膜保護(hù)劑。但是在耐藥性不斷增加的背景下，此方案失敗的可能性日益增加，且隨著PPI相關(guān)的不良反應(yīng)報道增多，更多的研究證明長期使用PPI與CAG發(fā)生率的增加相關(guān)［42-44］。中醫(yī)藥在治療CAG上發(fā)揮著獨特優(yōu)勢，多年來大量臨床數(shù)據(jù)與藥理研究均證實［45-50］，中醫(yī)藥不僅可有效改善CAG患者的臨床不適癥狀，亦可有效阻止萎縮胃黏膜的病理進(jìn)展，不同程度地逆轉(zhuǎn)腸腺體化生。本研究治療組分別選用中藥處方脾胃培源方辨證加減或采用“針?biāo)幝?lián)合”方式，同時運用脾胃培源方與針刺辨證治療?！罢w觀念”“辨證論治”正是中醫(yī)學(xué)的核心理論，是經(jīng)過數(shù)千年的實證檢驗不斷豐富充實的世界寶藏。

根據(jù)團(tuán)隊前期的藥理實驗與臨床療效觀察［9-14，51-56］，脾胃培源方中除了單味藥物本身的藥效功用外，組合成藥對更能增強(qiáng)藥效：炙黃芪、白術(shù)合用有補(bǔ)中益氣、溫中健脾、散寒止痛之功；石斛補(bǔ)脾養(yǎng)胃、益氣養(yǎng)陰；輔以白芍柔肝養(yǎng)血、補(bǔ)血活血；香附疏肝理氣、和胃行氣止痛；劉寄奴為引經(jīng)藥，藥效入脾經(jīng)，健脾醒脾，破血通經(jīng)。全方溫中與健脾合用，理氣和血，攻補(bǔ)兼施。脾胃培源方也是一種多靶點的藥物，在保護(hù)胃黏膜的同時，通過其活性成分調(diào)節(jié)分子網(wǎng)絡(luò)來控制療效。方中發(fā)揮藥理作用的核心成分包含：槲皮素、山奈酚和木樨草素等，其中槲皮素憑借調(diào)節(jié)PI3K、MAPK及ERK等信號通路，表達(dá)Bcl-2家族及caspases家族蛋白，通過發(fā)揮誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制達(dá)到降低炎癥性、抗腫瘤的目的［57-58］。山柰酚則被證實能夠誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，通過調(diào)節(jié)核因子（NF）-κB，TFF2通路減少白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子的生成，調(diào)控血清胃蛋白酶原（PG）水平，修復(fù)病變胃黏膜［42，59-60］。針刺治療是中醫(yī)臨床治療的另一重要手段。據(jù)報道，針刺通過調(diào)控中樞神經(jīng)通路能夠達(dá)到調(diào)節(jié)胃腸道激素分泌的目的，進(jìn)一步控制胃酸分泌，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與凋亡，增加胃血流量，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，修復(fù)胃黏膜屏障［42-44］。

4 小結(jié)

中藥復(fù)方脾胃培源方及針刺聯(lián)合脾胃培源方均是一種安全有效的方法，在改善臨床癥狀方面比抗酸劑更直觀有效，在治療CAG伴IM方面具有一定的優(yōu)勢。然而，中醫(yī)治療方案還存在許多局限性，可能需要進(jìn)一步研究。未來的研究包括：（1）脾胃培源方治療CAG伴IM的分子機(jī)制尚未完全闡明，這是今后臨床研究中需要關(guān)注的問題；（2）未來的臨床試驗應(yīng)繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，盡量控制抽樣誤差；（3）延長研究觀察時間，更加全面評價藥物是否有效；（4）增加回訪次數(shù)，在研究組人員充足的情況下盡可能增加隨訪次數(shù)，增加研究評價節(jié)點；（5）評估藥物成本，將成本與療效聯(lián)合評價。本臨床試驗表明，服用脾胃培源方聯(lián)合針刺治療CAG伴IM，可成為一種新的、長期的、安全有效的替代方案。

作者貢獻(xiàn)：吳凱瑞提出研究思路，設(shè)計研究方案，負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與步驟，撰寫論文；吳凱瑞、葉宇、李嬌月進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集與清洗，統(tǒng)計學(xué)處理，統(tǒng)計表的繪制與展示；裴蓓負(fù)責(zé)進(jìn)行論文的修訂與標(biāo)準(zhǔn)；李學(xué)軍、程紅亮負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量審查，對文章進(jìn)行監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-11-13；修回日期：2024-03-16）

（本文編輯：賈萌萌）