基于“方證對應(yīng)”理論辨治膿毒癥心肌損傷的研究進展*

張文鑫 袁玉豐 張 強△

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟南 250000；2.山東省泰安市中醫(yī)醫(yī)院，山東 泰安 271000）

膿毒癥是由感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能異常的復(fù)合疾病，是嚴重危害人類健康的主要臨床綜合征［1］。膿毒癥具有高發(fā)病率和高死亡率的特點，是重癥監(jiān)護室死亡率最高的疾病之一［1］。根據(jù)相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)［2］示：全球每年約上百萬人患此疾病，死亡率可以達到25%～70%左右。若得不到及時有效治療，膿毒癥會造成眾多器官損傷，心肌損傷是最常見的并發(fā)癥之一，也是患者死亡的重要原因。此類患者在臨床上被稱為膿毒癥心肌損傷（SIMD）。相關(guān)數(shù)據(jù)［3］其發(fā)病率可達18%～40%，死亡率更是可高達70%～90%，對患者家庭及社會造成沉重負擔(dān)。近年來，中醫(yī)中藥在SIMD 領(lǐng)域的研究不斷深入，相關(guān)中藥制劑的使用在臨床上取得較好療效，獲得較高評價。本綜述將從中醫(yī)辨治入手，基于“方證對應(yīng)”理論，闡述中醫(yī)藥辨治SIMD的研究進展。

1 中醫(yī)病因病機

查閱相關(guān)中醫(yī)文獻及中醫(yī)古籍，未發(fā)現(xiàn)關(guān)于SIMD的明確定義。中醫(yī)講究“整體觀念”與“辨證論治”［4］，根據(jù)其臨床癥狀及特點，SIMD 可屬于“溫病”“喘證”“脫證”等范疇［5］。中醫(yī)學(xué)認為，SIMD 在病因方面與感受外邪、七情內(nèi)傷和陰陽虛損等因素密切相關(guān)；病機方面主要有毒熱、瘀血、正虛和腑氣不通等。

中醫(yī)學(xué)注重“三因制宜”，即因時、因地、因人制宜，是指治療疾病要根據(jù)季節(jié)、地區(qū)和人的體質(zhì)等不同制定適宜的治療方案［6］。當代醫(yī)家根據(jù)個人臨床經(jīng)驗，在前人的基礎(chǔ)上，對SIMD病因病機各有發(fā)揮。其中王今達教授［7］認為膿毒癥病因病機主要為邪毒入侵或各種創(chuàng)傷出現(xiàn)的正邪交爭、正氣耗傷、邪毒阻滯、正虛邪實。《溫病條辨》“溫邪上受，首先犯肺，逆?zhèn)餍陌薄Ｐ岸緮_及心神，致心臟受損，則見患者神昏譫妄，意識不清等癥狀。劉清泉教授［8］認為正虛毒損、瘀滯脈絡(luò)為基本病機。由于正氣不足，氣血運行不暢，導(dǎo)致痰、毒、瘀、熱等瘀滯脈絡(luò)，進而令臟器受損，引發(fā)本病。張云松等［9］總結(jié)國家名老中醫(yī)邵方念教授經(jīng)驗，提出該病病機主要為毒、瘀、虛；治法為解毒、化瘀、扶正。李雅飛等［10］則認為本病是由正虛毒戀、瘀阻脈絡(luò)所致，可參考衛(wèi)氣營血理論進行辨證治療。由此可見，SIMD 多為本虛標實，虛實夾雜。本虛多以急性虛證為主，可兼見年老體虛等；標實以毒熱、瘀血、痰結(jié)等為主?？傊摬〔∥恢饕谛?，發(fā)病離不開正虛、熱毒、血瘀。

2 中醫(yī)辨證分型

“方證對應(yīng)”是根據(jù)疾病的發(fā)展，在疾病的不同階段，通過其臨床癥狀和體征，進行中醫(yī)辨證，可以存在一種或者幾種常見的中醫(yī)證型，根據(jù)證型選擇相應(yīng)的治法［11］。中醫(yī)辨證分型是中醫(yī)診療的關(guān)鍵，臨床辨證準確才能達到“方證對應(yīng)”，更好地選擇治療方法，提高臨床療效。王今達［7］教授提出“三證三法”，即：毒熱證、瘀血證和急性虛證；并分別以清熱解毒法、活血化瘀法和扶正固本法進行治療，取得較好臨床療效。隨著其團隊的深入研究發(fā)現(xiàn)，腑氣不通也是重要證型，并采用通里攻下法治療。“四證四法”也隨之而出，并得到了臨床指南［12］的推薦。蘇懿等［13］將80 例膿毒癥患者隨機分組，治療組采用常規(guī)治療方法，觀察組則加用“四證四法”方證對應(yīng)理論治療。結(jié)果顯示，“四證四法”方證對應(yīng)治療可減低膿毒癥患者SIMD 的發(fā)生率。石玉君［14］通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，SIMD 患者臨床中常見證型有痰熱阻閉證、氣虛血瘀痰阻證、陰虛熱結(jié)血瘀證以及陽虛痰濕內(nèi)阻證?，F(xiàn)如今，SIMD 的辨證基本不離“四證四法”，“四證四法”的存在也是“方證對應(yīng)”理論的展現(xiàn)，同時也為臨床用藥提供了方向。

3 中醫(yī)藥治療SIMD

3.1 中醫(yī)經(jīng)典方劑

中醫(yī)經(jīng)典方劑歷史悠久，源遠流長，記載于中醫(yī)古代典籍，為歷代醫(yī)家所尊崇?！胺阶C對應(yīng)”理論可追溯至《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》，在《傷寒雜病論》中發(fā)揚光大。《傷寒雜病論》明確了“方證對應(yīng)”這一辨治思路，強調(diào)只有基于證候選擇方劑，據(jù)證言方，方證對應(yīng)，才能提高臨床療效，并由此創(chuàng)立了諸多經(jīng)典方劑?，F(xiàn)如今，當代醫(yī)家古方今用，充分發(fā)揮經(jīng)典方劑配伍嚴謹、用藥精煉、療效確切以及適應(yīng)性強的優(yōu)點，加以結(jié)合當代先進給藥方式，經(jīng)典方劑得以廣泛應(yīng)用于臨床，并取得較好療效。

3.1.1 三黃瀉心湯 三黃瀉心湯”首見于《金匱要略.驚悸吐衄下血胸滿瘀血病脈證治第十六》“心氣不足、吐血、衄血，瀉心湯主之”。三黃瀉心湯具有清心涼血、瀉火解毒之功效，臨床上主要用于“毒熱證”。孟志云等［15］通過臨床對照實驗發(fā)現(xiàn)，三黃瀉心湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可降低全身性感染相關(guān)性器官衰竭評分（SOFA）以及白細胞介素-18（IL-18）水平，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。陳芳良等［16］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對接探討發(fā)現(xiàn)，三黃瀉心湯可能通過PI3K/Akt、MAPK、HIF-1 等信號通路調(diào)控細胞凋亡、炎癥反應(yīng)等，保護心肌，從而發(fā)揮治療SIMD的作用。

3.1.2 大承氣湯 大承氣湯出自《傷寒論》，由大黃、厚樸、枳實和芒硝組成，常用于治療陽明腑實證。大承氣湯具有滌蕩實熱、攻下燥結(jié)之功，臨床上多用于“腑氣不通證”。大承氣湯可以抑制炎性反應(yīng)，降低C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，同時可升高抗炎因素白細胞介素-10（IL-10）的水平，保持患者體內(nèi)恢復(fù)促炎與抗炎體系的動態(tài)平衡［17］。付智慧等［18］基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討大承氣湯作用機制得出，大承氣湯可通過抑制PI3K/Akt 信號通路改善膿毒癥炎性反應(yīng)，進而起到保護心肌的作用。

3.1.3 四逆湯 四逆湯出自《傷寒論》，由附子、干姜、炙甘草組成，是回陽救逆、溫中散寒的首選方。臨床多用于“急性虛證”。方中附子上助心陽、中溫脾陽、下補腎陽，行峻補元陽之功；干姜與附子合用，可回陽通脈，增強回陽救逆之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究［19］發(fā)現(xiàn)附子與干姜相配可減輕兒茶酚胺的心臟毒性作用，抑制腎上腺素釋放，達到保護心肌的作用。李華等［20］研究發(fā)現(xiàn)四逆湯聯(lián)合常規(guī)治療可以降低白細胞介素-6（IL-6）和血漿N 末端B 型鈉尿肽前體（NT-proBNP）水平，從而保護心肌，改善短期預(yù)后。丁欣等［21］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究四逆湯抗膿毒癥“成分-靶點”發(fā)現(xiàn)，四逆湯可以通過調(diào)節(jié)蛋白的表達，從而發(fā)揮治療膿毒癥心肌損傷的作用，這為今后四逆湯的研究和應(yīng)用提供了依據(jù)。綜上，經(jīng)典方劑對SIMD 的作用機制逐漸清晰，其臨床應(yīng)用也越來越規(guī)范。

3.2 中藥注射液

中藥具有整體性，多靶點、動態(tài)調(diào)節(jié)等特點，中藥注射液是由中藥提取而成，具有方便、快捷、便于使用等特點。中藥注射液在SIMD的應(yīng)用中越來越廣泛，臨床療效也正在逐步被證實。其作為SIMD 的一種有效且安全的輔助治療方法，有助于控制炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)凝血功能、改善免疫功能和提高組織灌注［22］，從而起到保護心肌的作用。

3.2.1 血必凈注射液 血必凈注射液是王今達教授基于“菌、毒、炎并治”的原則，開發(fā)出的中藥注射液。該注射液以清代醫(yī)家王清任所創(chuàng)血府逐瘀湯為基礎(chǔ)方加減而得，主要由川芎、赤芍、紅花、當歸、丹參等中藥組成，具有活血化瘀、涼血解毒之功，臨床多用于“瘀血證”。韓寧教授［23］通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用血必凈注射液，可有效改善SIMD患者的心肌損傷標志物水平，降低其炎性指標水平。李嘉彤等［24］通過Meta分析得出，血必凈注射液聯(lián)合常規(guī)治療可以改善血尿素氮（BNP）、肌酸肌酶同工酶（CKMB）、肌鈣蛋白（cTnI）和降鈣素原（PCT）水平，并減少患者住院時間。血必凈注射液作為輔助治療SIMD，可以有效改善SIMD患者心功能。

3.2.2 參附注射液 參附注射液來自《重訂嚴氏濟生方》中的參附湯，由紅參、附子兩味中藥組成，具有回陽、益氣、救脫之功效。其作用迅速，對SIMD 療效明確，臨床多用于“急性虛證”。李瑩瑩［25］教授通過臨床療效分析得出，早期運用參附注射液可以改善SIMD患者的心臟功能。趙峰利等［26］通過動物實驗發(fā)現(xiàn)參附注射液可以改善小鼠心肌損傷情況，抑制心肌細胞凋亡。李瑩鴻等［27］通過進一步研究發(fā)現(xiàn)參附注射液可以促進AC16膿毒癥心肌細胞模型的細胞增殖，進而建立抗氧化、抗炎的防御系統(tǒng)，從而逆轉(zhuǎn)心肌細胞缺氧壞死的結(jié)局。

3.2.3 心脈隆注射液 心脈隆注射液來自云南白族的傳統(tǒng)偏方，是從蟲類中藥美洲大蠊中提取出的小分子生物活性肽類制劑，具有活血補氣、通陽利水之功效，臨床多用于“急性虛證”。李文卓等［28］臨床研究認為，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用心脈隆注射液可以明顯降低SIMD 患者的肌鈣蛋白、BNP，同時可升高每搏量指數(shù)和心功能指數(shù)。吳科銳［29］通過Meta分析得出，心脈隆注射液輔助治療SIMD可以改善患者心肌損傷，增強心功能，且安全性良好。李潔等［30］通過小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，心脈隆注射液對心肌有保護作用，其機制與PGC-1α/UCP2介導(dǎo)的抗炎、抑制氧化應(yīng)激作用關(guān)系密切。

其他中藥注射液，如參麥注射液、丹參川芎嗪注射液等均對SIMD 有保護心肌的作用［31］。有研究示［32］，臨床上所應(yīng)用的相關(guān)中藥注射液中，參附注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療為最優(yōu)治療方案的可能性最大。

3.3 中藥自擬方

一部分現(xiàn)代醫(yī)家在總結(jié)前人經(jīng)驗的同時，根據(jù)“方證對應(yīng)”理論，結(jié)合臨床實際，自擬驗方治療SIMD，收獲頗豐。錢晶等［33］在四逆湯的基礎(chǔ)上，自擬新四逆湯（黑附片、紅參、山茱萸肉、三七）用于SIMD 患者，可明顯降低SIMD 患者的血Lac 和NT-proBNP 水平，有效改善心臟收縮功能、減少心肌損傷。常曉等［34］將70 例SIMD 患者分為兩組，對照組予以常規(guī)治療，治療組加服益氣活血湯（黨參、丹參、黃芪、當歸、白術(shù)、桃仁、紅花等）。結(jié)果示益氣活血湯可改善cTnl 水平，降低IL-6、TNF-α 等炎性介質(zhì)，從而抑制炎性反應(yīng)，改善心肌損傷。韋海等［35］在西藥常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用錦紅湯（大黃、紅藤、蒲公英）治療SIMD，治療后患者cTnl、BNP、CK-MB 水平與治療前比較均降低，提示錦紅湯具有較好的保護心肌作用。袁玉豐等［5］自擬中藥回陽救逆湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療膿毒性心肌病，并使用Picco 進行心功能監(jiān)測。結(jié)果示患者SOFA 評分、CKMB、BNP 水平改善顯著，CI、GEDVI、ITBVI 水平提高更明顯。

4 總結(jié)與展望

目前SIMD的發(fā)病機制尚無定論，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多以治療原發(fā)病為基礎(chǔ)，同時進行器官支持治療。臨床雖取得一定療效，但由于抗生素濫用，導(dǎo)致抗生素耐藥問題日漸突出。激素的使用雖能暫時穩(wěn)定癥狀，但其仍存在較大毒副作用，給臨床應(yīng)用標準的完善帶來不小的挑戰(zhàn)。因此，西醫(yī)在治療SIMD方面還有較長一段路要走。中醫(yī)治病提倡“整體觀念”與“辨證論治”，不是簡單見病用藥，而是強調(diào)“病癥結(jié)合、方證對應(yīng)”。清代醫(yī)家徐大椿曾言“一病必有一方，專治者名曰主方。而一病又有幾種，每種亦各有主方。此先圣相傳之法，莫之能易也”。在此理論的指導(dǎo)下，中醫(yī)經(jīng)典方劑、中藥注射液以及中藥自擬方在SIMD 的治療中經(jīng)受住了臨床考驗，取得了良好的療效。中醫(yī)藥歷史悠久，傳承數(shù)千年，臨床療效安全可靠。隨著研究的深入，其多靶點、多環(huán)節(jié)和多途徑的優(yōu)勢日漸顯現(xiàn)，作用機制也逐漸清晰，這使其能更好地應(yīng)用到SIMD 之中。但同時，中醫(yī)研究仍存在一些問題：缺少大樣本研究數(shù)據(jù)、缺少對患者免疫狀態(tài)的評估［36］、實驗方案設(shè)計不嚴謹?shù)?。今后?yīng)在“方證對應(yīng)”理論的指導(dǎo)下，逐步完善相關(guān)研究，繼續(xù)發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，開展大范圍大樣本的研究，從而推動中醫(yī)診療現(xiàn)代化與規(guī)范化。