中西醫(yī)結(jié)合治療惡性胸腔積液的研究進(jìn)展*

樊雅欣 沈 潔 唐劍飛 張少言 張程程 吳定中 鹿振輝 鄭培永 邱 磊△

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032；2.上海市第六人民醫(yī)院，上海 200233）

惡性胸腔積液（MPE）是在胸腔積液細(xì)胞沉淀中或在胸膜活檢組織中找到惡性細(xì)胞，由惡性腫瘤直接侵犯或轉(zhuǎn)移至胸膜所致；其中，間皮瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性胸膜腫瘤，超過(guò)90%的間皮瘤表現(xiàn)為MPE，而肺癌和乳腺癌是繼發(fā)性MPE 最常見(jiàn)的病因，約占所有MPE 的50%～65%，卵巢癌、胃癌也可引起MPE［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，歐洲和美國(guó)MPE 每年患者超過(guò)75 萬(wàn)人次［2］。在澳大利亞，每年有超過(guò)8 000 名MPE 患者［3］。高齡、惡性腫瘤家族史、吸煙指數(shù)＞400、有呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病史、合并糖尿病等是MPE 常見(jiàn)危險(xiǎn)因素［4-5］。但我國(guó)目前缺乏MPE 大型流行病學(xué)調(diào)查，其確切病發(fā)率尚不清楚。近年來(lái)，中西醫(yī)治療MPE 取得了一定進(jìn)展，筆者特對(duì)目前MPE 病因、發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)和中西醫(yī)治療作出綜述，便于臨床和科研工作者交流互鑒。

1 MPE的病因與發(fā)病機(jī)制

除了經(jīng)典的腫瘤相關(guān)炎癥刺激、低蛋白血癥、淋巴液引流障礙機(jī)制［6-7］，近年來(lái)，越來(lái)越多的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)MPE 的產(chǎn)生是腫瘤細(xì)胞與宿主免疫系統(tǒng)、血管系統(tǒng)之間相互作用的結(jié)果，主要包括以下幾種［8-10］。1）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）：VEGF 在胸膜腫瘤與宿主的相互作用下過(guò)度表達(dá)，一方面導(dǎo)致胸膜血管通透性的增加，另一方面誘導(dǎo)新血管形成，觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。2）局部免疫微環(huán)境：MPE的低pH值以及缺氧的腫瘤微環(huán)境可促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2 型極化，抑制T 細(xì)胞的殺傷功能，造成免疫抑制狀態(tài)，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免于凋亡，并促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。3）基因突變類型：趨化因子配體2（CCL2）是一種有效的單核/巨噬細(xì)胞動(dòng)員劑，通過(guò)募集炎癥細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，促進(jìn)血管生成和腫瘤生長(zhǎng)，而KRAS 基因突變的腫瘤細(xì)胞可通過(guò)趨化CCL2，增強(qiáng)肺腺癌向胸膜的侵襲能力，促進(jìn)MPE 的形成。

中醫(yī)學(xué)則認(rèn)為，MPE 屬于中醫(yī)藥理論中“痰飲”“懸飲”“支飲”范疇，表現(xiàn)為胸脅脹滿、咳唾引痛、喘咳息促。目前國(guó)內(nèi)學(xué)者基于不同角度提出了惡性胸水病因病機(jī)，徐力教授［11］總結(jié)《黃帝內(nèi)經(jīng)》以及張仲景等前人理論，認(rèn)為本病為肺失宣肅，脾失運(yùn)化，肝失疏泄，三焦不利，共同導(dǎo)致痰飲內(nèi)聚，留于脅下產(chǎn)生惡性胸水。楊國(guó)華教授［12］總結(jié)《金匱要略》痰飲理論，認(rèn)為本病病機(jī)為脾陽(yáng)虛衰、痰濕不化所致。李杰等［13］認(rèn)為本病病機(jī)為肺、脾、腎多臟陽(yáng)虛，無(wú)力行血布津，導(dǎo)致痰瘀飲停。結(jié)合上述文獻(xiàn)資料，大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為本病證屬本虛標(biāo)實(shí)，本虛以陽(yáng)氣虧虛為主，標(biāo)實(shí)乃氣滯、痰飲、血瘀等。但目前MPE 中醫(yī)證候分型尚未形成共識(shí)意見(jiàn)，因此建立MPE 客觀統(tǒng)一、實(shí)用可行的中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)是未來(lái)努力的方向。

2 胸腔局部治療方法

2.1 留置胸腔引流管、胸膜固定術(shù)和切除術(shù)

2018 年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)、胸外科學(xué)會(huì)制定的《惡性胸腔積液管理指南》［14］推薦：超聲引導(dǎo)下留置胸腔引流管（IPC）為有癥狀MPE 患者的一線治療手段，也推薦用于胸膜固定術(shù)失敗、積液出現(xiàn)分隔、肺膨張不良的MPE 患者，若患者無(wú)呼吸困難等癥狀，建議隨訪觀察?；坌啬す潭ㄐg(shù)（TP）同樣被2018 年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)推薦為有癥狀且肺復(fù)張良好的MPE 患者一線治療手段。2020 年，Yeung M［15］發(fā)表了1 項(xiàng)薈萃分析（500 例）結(jié)果表明，與TP 相比，IPC 可明顯縮短住院天數(shù)，兩者在胸膜固定成功率、呼吸困難評(píng)分、不良事件發(fā)生率方面無(wú)顯著差異。因此，實(shí)際臨床診治過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)綜合患者的臨床特征、意愿、經(jīng)濟(jì)水平等因素制定決策方案。TP 有胸腔鏡噴灑均?；酆鸵鞴芄嘧⒒蹌驖{兩種途徑，兩者的臨床療效無(wú)明顯差異，可以任選一種。Bhatnagar R 等［16］于2012 年至2018 年開展的一項(xiàng)多中心臨床研究納入330例MPE患者，結(jié)果顯示：胸腔鏡噴灑滑石粉組（166 例）與引流管灌注滑石粉勻漿組（164 例）的90 d 胸膜固定失敗率（22%vs24%）無(wú)顯著差異。然而，目前國(guó)內(nèi)無(wú)醫(yī)用無(wú)菌滑石粉，導(dǎo)致TP 在我國(guó)臨床實(shí)踐受限。細(xì)菌性生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑是國(guó)內(nèi)應(yīng)用較廣泛的胸膜硬化劑，包括銅綠假單胞菌注射液、A 群鏈球菌制劑等。滅活菌體通過(guò)刺激胸膜形成無(wú)菌性炎癥，引起胸腔閉塞，還可以通過(guò)激活機(jī)體免疫系統(tǒng)全面增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，可作為高齡或不能耐受胸腔化療的MPE 患者的優(yōu)先選擇［17］。博來(lái)霉素、聚維酮碘亦可作為胸膜閉鎖劑，但前者價(jià)格昂貴且臨床效果不顯著，后者具有導(dǎo)致視力下降的風(fēng)險(xiǎn)。胸膜切除術(shù)可作為不愿接受胸腔留置導(dǎo)管以及缺乏醫(yī)用滑石粉而無(wú)法行胸膜固定術(shù)患者的另一選擇［18］。胸膜切除術(shù)雖能完全控制MPE，但屬于侵入性手術(shù)，晚期MPE 患者身體狀況差，因此胸膜切除術(shù)并不能被廣泛采用。

2.2 胸腔內(nèi)藥物注射

2.2.1 胸腔熱灌注化療（PHC） 熱灌注化療是將高溫與化療結(jié)合在一起，將含化療藥物的灌注液恒溫、循環(huán)灌注、充盈胸腔并維持一定時(shí)間，通過(guò)高溫促進(jìn)藥物在局部滲透和吸收。Cao Y等［19］開展的一項(xiàng)PHC治療10例MPE 患者臨床研究，與對(duì)照組（胸腔灌注化療組27例）相比，單因素Cox 分析結(jié)果顯示：PHC 組無(wú)進(jìn)展生存期明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。

2.2.2 血管靶向藥物 貝伐珠單抗是最常用的胸腔內(nèi)血管靶向藥，通過(guò)抑制VEGF，降低血管通透性并抑制新血管生成。Nie K 等［20］開展的一項(xiàng)多中心貝伐珠單抗胸腔灌注（治療組20 例）治療MPE 患者隨機(jī)臨床試驗(yàn)，與靜滴貝伐珠單抗組（對(duì)照組21 例）相比，治療組胸水量緩解率優(yōu)于對(duì)照組（80.0%vs60.7%），不良反應(yīng)（高血壓、蛋白尿）發(fā)生率低于對(duì)照組。

2.2.3 生物制劑 重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子（rmhTNF）是目前常用的生物制劑，具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、抑制血管生成和轉(zhuǎn)移等生物活性，與化療藥聯(lián)合應(yīng)用，可改善化療相關(guān)細(xì)胞毒性。2020 年，F(xiàn)u T 等［21］發(fā)表了1 項(xiàng)薈萃分析，納入12 項(xiàng)研究，共694 例MPE 患者，結(jié)果表明，與單純順鉑胸腔灌注相比，rmhTNF 聯(lián)合順鉑胸腔灌注可明顯緩解胸腔積液量、改善MPE 患者生活質(zhì)量，并降低消化道不良反應(yīng)。

2.3 胸膜泵

胸腔置管引流后肺仍不能復(fù)張或胸膜固定術(shù)無(wú)效者，積液可經(jīng)胸膜膀胱泵從胸腔轉(zhuǎn)移至膀胱再排出體外。Astoul P 等［22］研發(fā)出胸膜泵，與胸腔置管引流相比，可減少侵入性的護(hù)理干預(yù)，減少患者痛苦。但目前真實(shí)世界的研究樣本量小，關(guān)于胸膜泵的潛在風(fēng)險(xiǎn)及其安全性尚不明確。

3 惡性胸腔積液的中醫(yī)藥治療

3.1 中醫(yī)內(nèi)治法

MPE 的形成是多重機(jī)制共同作用的結(jié)果，中藥湯劑、中成藥注射液具有多成分、多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的特點(diǎn)，臨床運(yùn)用應(yīng)結(jié)合患者癥狀、體征，四診合參，在中醫(yī)辨證論治的指導(dǎo)下合理規(guī)范用藥。

3.1.1 口服湯劑 1）采用溫陽(yáng)化飲、瀉肺利水法治療陽(yáng)虛飲停證MPE。左志通等［23］于2017 年至2019 年開展一項(xiàng)自擬瀉肺消水湯聯(lián)合順鉑胸腔化療治療MPE臨床研究（試驗(yàn)組30 例），結(jié)果顯示：與胸腔化療組（27例）、拒絕任何化療與中醫(yī)組（15 例）相比，試驗(yàn)組能顯著改善胸腔積液引流總量及每日胸腔積液產(chǎn)生量。2）采用清熱化痰法治療飲郁化熱證MPE。陳永和等［24］發(fā)表了小陷胸湯合葦莖湯聯(lián)合順鉑、烏體林斯胸腔灌注治療痰熱壅肺型MPE 小樣本臨床研究結(jié)果：小陷胸湯合葦莖湯聯(lián)合西醫(yī)治療方案可顯著減少胸腔積液量、降低不良反應(yīng)發(fā)生率（胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱）。3）采用調(diào)血利水治療瘀水互結(jié)證MPE。王鵬等［25］基于“血不利則為水”理論，調(diào)血應(yīng)與利水同舉，運(yùn)用真武湯加地龍聯(lián)合順鉑+長(zhǎng)春瑞濱方案治療MPE（30 例），與對(duì)照組（30例，靜滴順鉑+長(zhǎng)春瑞濱）相比，治療6周后，觀察組在胸水量、中醫(yī)證候積分等方面較對(duì)照組顯著改善，血清IL-18和TNF-α水平較對(duì)照組顯著降低。4）采用養(yǎng)陰瀉火法治療陰虛火旺證MPE。MPE 病情遷延日久，可出現(xiàn)陽(yáng)損及陰，致陰虛火旺證。董婷等［26］發(fā)表了百合固金湯加減聯(lián)合順鉑胸腔灌注治療陰虛火旺證MPE 小樣本臨床研究結(jié)果：百合固金湯加減聯(lián)合西醫(yī)化療藥物胸腔灌注方案在胸腔積液量、中醫(yī)證候積分、免疫功能等方面較對(duì)照組顯著改善。5）針對(duì)少陽(yáng)樞機(jī)不利、水飲內(nèi)停、邪犯胸脅證候的MPE，治以和解少陽(yáng)、溫陽(yáng)通利。徐鵬等［27］將72 例MPE 患者隨機(jī)分為對(duì)照組（36 例，順鉑胸腔灌注）和觀察組（36 例，小柴胡湯合桂枝人參湯加減聯(lián)合順鉑胸腔灌注），結(jié)果表明：觀察組在胸水量、免疫功能、不良反應(yīng)發(fā)生率等方面較對(duì)照組顯著改善。

3.1.2 中成藥注射液 中成藥注射液治療不同中醫(yī)證型（痰熱壅肺、瘀水互結(jié)、氣陰兩虛等）MPE，與放、化療藥物合用可增強(qiáng)抗腫瘤療效、降低其不良反應(yīng)發(fā)生率、提高患者免疫功能和生存質(zhì)量，并具有吸收好、毒副作用小、療效確切、患者耐受性佳等優(yōu)點(diǎn)［28-30］。賀娟娟等［31］治療100 例MPE 患者，對(duì)照組單純采用紫杉醇+順鉑（50 例），觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方苦參注射液靜脈滴注（50例），治療3個(gè)周期后，觀察組和對(duì)照組胸腔積液控制總有效率分別為80%和62%，觀察組能顯著改善肺功能，且胸水中腫瘤標(biāo)記物（癌胚抗原、甲胎蛋白）表達(dá)水平顯著低于對(duì)照組。

3.2 中藥外敷劑

遵循“內(nèi)病外治”理論，將中藥貼敷于穴位或胸腔積液投射區(qū)，使藥物經(jīng)皮膚或黏膜表面透入胸腔內(nèi)，直接作用于積液或者瘤塊［32］。對(duì)于癌癥晚期肝腎功能差、消化功能差的患者，中醫(yī)外治法是可選的方案。然而，近年來(lái)鮮有關(guān)于MPE的單純中醫(yī)外治法的報(bào)道。

張亞聲［33］以十棗湯煎濃汁為溶劑，與芳香開竅、破堅(jiān)消癥的藥物調(diào)和成膏外敷治療34例MPE患者，胸腔積液緩解總有效率88.2%，并能明顯改善呼吸困難等癥狀，減緩胸腔積液增長(zhǎng)速度。以“益氣消飲，溫陽(yáng)化瘀”為治則，賈立群教授［34］研制成抗癌消水膏，外用貼敷觀察59 例惡性胸腹腔積液患者，結(jié)果顯示抗癌消水膏能夠減少惡性胸腔積液量，能夠改善呼吸困難、疼痛等臨床癥狀。楊揚(yáng)［35］將60 例MPE 患者隨機(jī)分為中藥組和對(duì)照組，每組30 例，對(duì)照組予順鉑灌注（每周1次，共4 次），中醫(yī)組在首次順鉑灌注后即拔除并予溫陽(yáng)逐水方外敷，結(jié)果顯示：兩組在胸腔積液緩解率無(wú)明顯差異，但中醫(yī)組在改善患者氣急、胸痛等癥狀及生活質(zhì)量改善方面優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李佩文教授基于“溫陽(yáng)利水、活血化瘀”治則研制的消水Ⅱ號(hào)［36］治療惡性腹水31 例患者，與對(duì)照組（順鉑灌注30 例）對(duì)比，結(jié)果顯示觀察組在治療總有效率、臨床癥狀、生活質(zhì)量等方面較對(duì)照組顯著改善。

4 中西醫(yī)結(jié)合治療策略

MPE 作為晚期腫瘤常見(jiàn)并發(fā)癥，西醫(yī)治療手段聯(lián)合中醫(yī)藥整體論治具有較好臨床療效。

4.1 中醫(yī)聯(lián)合胸腔注入生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑

王紅玲等［37］采用香附旋覆花湯口服或鼻飼聯(lián)合IL-2胸腔灌注治療MPE患者34例，胸腔積液緩解總有效率為47.1%，明顯高于IL-2 胸腔灌注組（30 例）的33.3%，且治療組在胸腔積液復(fù)發(fā)、生活質(zhì)量、不良反應(yīng)發(fā)生率方面較對(duì)照組顯著改善。

4.2 中醫(yī)聯(lián)合胸腔內(nèi)化療

林運(yùn)鵬等［38］在熱灌注的基礎(chǔ)上配合益氣蠲飲湯劑口服治療MPE 患者60 例，與熱灌注組相比（60 例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)：觀察組在胸水量、免疫功能、生存質(zhì)量、不良反應(yīng)發(fā)生率等方面較對(duì)照組顯著改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。俞露婷［39］將82 例MPE 患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組予化療灌注，觀察組在此基礎(chǔ)上配合中藥貼敷并予艾灸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組在促進(jìn)胸腔積液吸收、改善患者健康狀況方面均優(yōu)于對(duì)照組。孫婧等［40］開展復(fù)發(fā)苦參注射液聯(lián)合順鉑熱循環(huán)灌注治療MPE 的臨床研究（43 例），與順鉑熱灌注組相比，觀察組在治療有效率、疼痛緩解、生活質(zhì)量等方面顯著優(yōu)于對(duì)照組。

4.3 中醫(yī)聯(lián)合胸腔灌注血管靶向藥

徐明等［41］將98 例非小細(xì)胞肺癌MPE 隨機(jī)分為兩組，每組49 例，對(duì)照組給予貝伐珠單抗胸腔灌注，觀察組貝伐珠單抗聯(lián)合欖香烯胸腔灌注，結(jié)果表明觀察組胸腔積液緩解率83.67%，高于對(duì)照組12.24%，且治療后觀察組胸水中VEGF表達(dá)較對(duì)照組顯著降低。

5 討 論

MPE 是惡性腫瘤最常見(jiàn)的致殘性并發(fā)癥之一，幾乎六分之一的惡性腫瘤患者病程會(huì)出現(xiàn)MPE。如何優(yōu)化形成以“改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量”目標(biāo)的MPE 診治方案是一個(gè)亟待解決的重要臨床問(wèn)題。根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南，目前MPE 可用的西醫(yī)治療方法包括：肋間置管引流、留置胸腔引流管、胸膜固定術(shù)、胸腔內(nèi)藥物治療和外科手術(shù)，為MPE 提供了豐富的治療選擇，極大地改善了MPE 臨床癥狀和生存質(zhì)量。但是，目前仍然存在以下臨床問(wèn)題亟待回答：1）在需要長(zhǎng)期胸腔引流的MPE 患者中，如何管理MPE 長(zhǎng)期置管引流的成本和并發(fā)癥仍然是一個(gè)難題；2）胸膜固定術(shù)是MPE 長(zhǎng)期控制方法之一，但如何尋找更多有效的硬化劑以及硬化劑經(jīng)胸腔鏡下噴灑還是引流管注入胸腔是亟待明確的問(wèn)題；3）外科胸膜切除術(shù)治療MPE 缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尤其是在伴不可復(fù)張肺的MPE 患者中；4）胸腔內(nèi)治療已經(jīng)成為重要的MPE 臨床治療方法，但其臨床療效仍然存在很多疑問(wèn)；5）對(duì)于胸腔積液出現(xiàn)分隔的MPE，目前還缺乏有效的治療方法。

基于現(xiàn)有西醫(yī)診治模式的優(yōu)勢(shì)和不足，探討中醫(yī)藥介入MPE 的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。1）如何早期識(shí)別合并MPE 腫瘤患者，中醫(yī)藥早期介入預(yù)防MPE 發(fā)生，實(shí)現(xiàn)“未病先防”。2）無(wú)癥狀MPE：對(duì)于經(jīng)西醫(yī)評(píng)估不采取胸腔治療干預(yù)的、原發(fā)腫瘤已明確但無(wú)癥狀MPE 患者，基于辨證論治的中醫(yī)抗腫瘤方案早期介入，能不能有效抑制MPE產(chǎn)生、預(yù)防MPE進(jìn)展、改善長(zhǎng)期預(yù)后，實(shí)現(xiàn)“既病防變”。3）如何基于中藥研發(fā)天然藥物來(lái)源小分子注射液，豐富胸腔內(nèi)中西藥聯(lián)合治療，或研發(fā)天然藥物來(lái)源小分子硬化劑，進(jìn)一步豐富胸膜固定術(shù)的硬化劑選擇。4）中藥內(nèi)服整體治療如何與胸腔局部治療協(xié)同發(fā)揮最佳效果。5）對(duì)于經(jīng)規(guī)范西醫(yī)治療后仍然復(fù)發(fā)的MPE 患者，如何通過(guò)中醫(yī)藥治療降低復(fù)發(fā)頻次、延長(zhǎng)無(wú)MPE 生存時(shí)間、改善生存質(zhì)量是值得探討的臨床問(wèn)題。6）對(duì)于胸膜固定術(shù)失敗后MPE 殘留患者，如何制定中醫(yī)藥方案促進(jìn)殘余MPE 吸收。7）對(duì)于積液出現(xiàn)分隔的MPE 且預(yù)期時(shí)間較短的晚期腫瘤患者，可能因體質(zhì)虛弱難以耐受胸腔穿刺，如何制定中醫(yī)藥姑息治療方案？

故針對(duì)中西醫(yī)聯(lián)合治療惡性胸腔積液的有效性及可行性，未來(lái)應(yīng)統(tǒng)一惡性胸腔積液的辨證分型與治則治法；深入研究中藥活性成分、潛在治療靶點(diǎn)以及相關(guān)分子機(jī)制，確定起關(guān)鍵作用的藥物；開展基于多維信息的大規(guī)模多中心前瞻性隊(duì)列研究，為中醫(yī)、西醫(yī)以及中西醫(yī)結(jié)合治療與研究提供更多高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，進(jìn)一步促進(jìn)與發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)。