間充質(zhì)干細(xì)胞源性外泌體在創(chuàng)傷性腦損傷治療中的研究進(jìn)展

黃子芮 梁文佳 朱青云 郭海星 陳奎 申皓宇 楊有雷 程興博 遷榮軍

[摘要]?間充質(zhì)干細(xì)胞是具有自我更新和分化成多種類型細(xì)胞潛能的多能干細(xì)胞，其分泌的含有遺傳信息的外泌體以旁分泌方式安全、高效地促進(jìn)組織器官的發(fā)育、修復(fù)和再生，可避免直接移植干細(xì)胞所帶來的風(fēng)險(xiǎn)。在創(chuàng)傷性腦損傷的治療中，間充質(zhì)干細(xì)胞源性外泌體可穿過血-腦脊液屏障，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)和再生，極大地改善患者預(yù)后。本文就間充質(zhì)干細(xì)胞源性外泌體的結(jié)構(gòu)、功能及其在創(chuàng)傷性腦損傷治療中的研究進(jìn)展作一綜述，為間充質(zhì)干細(xì)胞源性外泌體的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?間充質(zhì)干細(xì)胞源性外泌體；創(chuàng)傷性腦損傷；臨床應(yīng)用

[中圖分類號]?R641????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.05.030

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic?brain?injury，TBI）是一種由外力導(dǎo)致的腦部損傷及功能障礙，是一種異質(zhì)性疾病[1]。在多重機(jī)制作用下，TBI會(huì)引起突觸功能障礙、蛋白質(zhì)聚集、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥等級聯(lián)反應(yīng)，患者的致殘率和病死率較高，給家庭和社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。TBI常用的影像學(xué)檢查方法包括顱腦CT、磁共振成像等。值得注意的是，TBI患者的傷情是不斷變化的，因此不能局限于某一次的檢查結(jié)果。TBI的臨床治療多以外科手術(shù)及減輕腦缺氧、腦水腫和代謝紊亂等對癥治療為主。近年來，干細(xì)胞逐漸成為TBI治療的研究熱點(diǎn)之一。間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal?stem?cell，MSC）是具有自我更新和分化成多種類型細(xì)胞潛能的多能干細(xì)胞[2]。間充質(zhì)干細(xì)胞源性外泌體（mesenchymal?stem?cell-derived?exosome，MSC-Exo）攜帶母體細(xì)胞的多種生物學(xué)信息和生物活性成分，參與細(xì)胞間信號傳導(dǎo)過程，具有促進(jìn)組織發(fā)育和修復(fù)、減輕炎癥反應(yīng)等作用，可應(yīng)用于組織再生治療。研究表明，MSC-Exo可促進(jìn)TBI患者神經(jīng)和血管的修復(fù)再生，恢復(fù)神經(jīng)功能，極大改善患者預(yù)后，可能成為一種新的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療方法[3]。本文就MSC-Exo的結(jié)構(gòu)、功能及其在創(chuàng)傷性腦損傷治療中的研究進(jìn)展作一綜述，為MSC-Exo的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1??TBI概述

1.1??TBI的發(fā)病機(jī)制

TBI是最常見的后天性腦損傷，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow?coma?scale，GCS）將其分為輕度（GCS評分14～15）、中度（GCS評分9～13）和重度（GCS評分3～8）3種[4]。TBI最初是原發(fā)性損傷，隨后是繼發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷是指損傷時(shí)的機(jī)械損傷，其直接損害患者的腦血管系統(tǒng)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)腦灌注不足、缺血、缺氧、出血、水腫及血-腦脊液屏障被破壞，繼而發(fā)生炎癥反應(yīng)、代謝底物釋放改變及缺血性組織損傷等[5]。星形膠質(zhì)細(xì)胞通過細(xì)胞形態(tài)和表達(dá)水平的改變參與炎癥反應(yīng)；小膠質(zhì)細(xì)胞由M1型極化為M2型，釋放抗炎因子，協(xié)同星形膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)[1]。隨著時(shí)間的推移，TBI患者會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)性損傷，引發(fā)氧化應(yīng)激、興奮性毒性、線粒體功能障礙和炎癥反應(yīng)等級聯(lián)反應(yīng)，改變細(xì)胞功能甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡；這些改變可持續(xù)數(shù)小時(shí)甚至數(shù)年，并可能導(dǎo)致長期的功能缺陷甚至殘疾[5]。TBI引發(fā)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)有助于清除壞死組織、促進(jìn)血管生成和神經(jīng)組織修復(fù)，但持續(xù)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致血-腦脊液屏障的通透性增加，加速腦水腫和腦細(xì)胞死亡，這是TBI不斷惡化的原因之一[6]。尋找更為安全、有效的治療方法減輕TBI繼發(fā)性損傷顯得尤為重要。

1.2??TBI的臨床治療

目前，TBI的治療方法主要有外科手術(shù)、自發(fā)功能恢復(fù)及康復(fù)訓(xùn)練等，其治療方法依據(jù)疾病的嚴(yán)重程度而有所差異，需根據(jù)患者的具體情況制訂治療方案。研究表明，約20%的癲癇患者由TBI所致，因此臨床上對癲癇發(fā)作的預(yù)防顯得尤為重要[7]。研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)纖維酸性蛋白、泛素羧基末端水解酶L1等可檢測正在發(fā)生的損傷并預(yù)測預(yù)后，是TBI所致?lián)p傷的生物標(biāo)志物[8]。一般而言，外科手術(shù)是TBI治療所必需。去骨瓣減壓術(shù)通過切除大部分顱頂降低顱內(nèi)壓并減少后遺癥。然而，目前尚無改善TBI患者腦部功能、降低其病死率的有效藥物，這促使研究者將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)移至神經(jīng)修復(fù)和康復(fù)領(lǐng)域。

MSC具有神經(jīng)再生和安全性高等特點(diǎn)，研究前景廣闊。外源性給藥時(shí)，MSC與腦實(shí)質(zhì)內(nèi)細(xì)胞相互作用，可刺激軸突生長，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)[9]。MSC通過分泌因子發(fā)揮作用。研究表明，MSC和MSC-Exo對TBI患者的治療效果幾乎相當(dāng)；相較于細(xì)胞療法，MSC-Exo具有較低的免疫原性、易儲(chǔ)存、易攝取、易通過血-腦脊液屏障的優(yōu)點(diǎn)；相較于人工合成載體，MSC-Exo可更穩(wěn)定地存在于血液循環(huán)中，同時(shí)能避免細(xì)胞吞噬和溶酶體降解[9-10]。因此，MSC-Exo是一種非常理想的給藥方式。

2??外泌體概述

2.1??外泌體的結(jié)構(gòu)與功能

外泌體是直徑為30～200nm的脂質(zhì)雙層膜狀細(xì)胞外囊泡，其攜帶母體細(xì)胞的生物學(xué)信息。正?；虿±?xiàng)l件下的神經(jīng)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞和MSC等各種類型的細(xì)胞均可分泌外泌體。外泌體含有蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及來自于宿主細(xì)胞的信使RNA和微RNA，并攜帶CD9、CD63、CD81、CD82共4種膜標(biāo)志物，在細(xì)胞間信號傳導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。外泌體通過質(zhì)膜內(nèi)陷和細(xì)胞內(nèi)多囊體的形成融合成早期核內(nèi)體，胞膜內(nèi)陷逐漸成熟后，晚期核內(nèi)體于細(xì)胞膜處以出芽方式釋放到細(xì)胞外[11-12]。

外泌體不僅介導(dǎo)細(xì)胞間的信息交流和信號傳導(dǎo)，還參與多種疾病的病理生理過程。作為細(xì)胞間通訊的載體，外泌體可與靶細(xì)胞上的受體特異性識別并結(jié)合，或通過內(nèi)吞作用被靶細(xì)胞攝取，或與靶細(xì)胞融合并釋放其內(nèi)容物，參與細(xì)胞間信息傳遞和信號調(diào)控，從而維持靶細(xì)胞的正常生理功能（如免疫監(jiān)視、干細(xì)胞維持、組織修復(fù)及通訊功能等）和病理狀態(tài)（如腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病等）[11]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，外泌體的免疫原性低，循環(huán)半衰期長、可穿過血-腦脊液屏障，促進(jìn)血管新生，保護(hù)和恢復(fù)神經(jīng)功能，最大程度地提高生物相容性[12-13]。

2.2??MSC-Exo

MSC是一種多能干細(xì)胞，因其具有自我更新能力及多向分化潛能而被應(yīng)用于受損神經(jīng)組織的修復(fù)中。MSC不僅能分化為成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、神經(jīng)元和脂肪細(xì)胞等，還可支持造血和干細(xì)胞植入。更重要的是，MSC產(chǎn)生的與細(xì)胞增殖、免疫有關(guān)的分泌因子在組織修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可為再生醫(yī)學(xué)中的細(xì)胞療法提供理想的細(xì)胞來源[2]。MSC發(fā)揮神經(jīng)再生效應(yīng)是通過其分泌的外泌體實(shí)現(xiàn)的。MSC-Exo是當(dāng)前使用最廣泛的干細(xì)胞源性外泌體之一，其他常見外泌體來源還有骨髓、臍帶、脂肪和滑膜[14-15]。MSC-Exo的內(nèi)容物因來源不同有其各自的特點(diǎn)，除常見的表面標(biāo)志物外，還包含特殊的膜結(jié)合蛋白如CD73、CD44和CD29[16]。MSC-Exo的分泌及其所含有的蛋白質(zhì)和核酸受到環(huán)境變化的影響，受損細(xì)胞釋放的外泌體可重調(diào)MSC，MSC釋放的外泌體可促進(jìn)受損細(xì)胞的修復(fù)。此外，體內(nèi)和體外研究表明，外泌體可被熒光標(biāo)記[17]。

3??MSC-Exo在TBI治療中的應(yīng)用

MSC移植技術(shù)日益成熟，但仍無法避免細(xì)胞移植所帶來的衰老、功能喪失、移植率和存活率低及倫理等問題，其臨床應(yīng)用面臨一定的挑戰(zhàn)。MSC-Exo治療具有諸多優(yōu)勢。MSC-Exo作為一種信號分子，與MSC的作用相同，且具有較MSC更穩(wěn)定的膜結(jié)構(gòu)以保護(hù)其內(nèi)容物的完整性。MSC-Exo的體積小、活性高、分布廣泛、免疫原性低，可安全高效地參與信息交換，尤其是其通過血-腦脊液屏障的能力使其成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中將藥物輸送至大腦的潛在載體[18]。

在TBI的治療中，MSC-Exo可促進(jìn)神經(jīng)和血管的恢復(fù)與再生，抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞。Zhang等[19]首次證實(shí)，骨髓MSC-Exo可有效改善TBI大鼠的神經(jīng)和血管重塑，減少TBI大鼠的炎癥反應(yīng)。不同的培養(yǎng)環(huán)境會(huì)影響MSC-Exo的內(nèi)容物。TBI大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，三維條件培養(yǎng)的MSC-Exo較二維條件培養(yǎng)的MSC-Exo在促進(jìn)大鼠空間學(xué)習(xí)方面的效果更好[10]。Williams等[20]首次應(yīng)用TBI和失血性休克的約克夏豬模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，模擬整個(gè)發(fā)病和治療過程，結(jié)果顯示接受人MSC-Exo治療的豬較對照組神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)地更快。

研究顯示，MSC-Exo可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2型極化，減少白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）的分泌，增加IL-10的分泌，減少中性粒細(xì)胞的浸潤，誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生免疫耐受，減輕TBI炎癥損傷，促進(jìn)功能恢復(fù)[21-23]。Yang等[24]通過尾靜脈給予TBI?24h大鼠骨髓MSC-Exo-miR-124，發(fā)現(xiàn)其可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2型極化，改善大鼠海馬神經(jīng)發(fā)生和功能恢復(fù)。Zhang等[25]研究表明，與對照組相比，MSC-Exo治療組單側(cè)中度皮質(zhì)挫傷大鼠的感覺、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能得以顯著改善，海馬神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)量得以增加，血管生成和神經(jīng)修復(fù)得以促進(jìn)，神經(jīng)炎癥反應(yīng)得以減少；且與50μg和200μg?MSC-Exo相比，100μg?MSC-Exo的治療效果更顯著。脂肪MSC-Exo和骨髓MSC-Exo的治療效果相當(dāng)，但脂肪MSC-Exo更易獲得。TBI小鼠研究顯示，MSC-Exo可抑制p38絲裂原激活的蛋白激酶信號通路，促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向M2型極化，減輕神經(jīng)炎癥[26]。近期研究表明，MSC-Exo治療可減輕失血性休克豬模型的腦腫脹，縮小損傷面積，降低顱內(nèi)壓，增加腦灌注壓；進(jìn)一步研究證實(shí)，早期接受MSC-Exo治療還可抑制其炎癥和細(xì)胞凋亡，顯著縮短神經(jīng)功能恢復(fù)的時(shí)間[27]。在一項(xiàng)MSC-Exo治療皮質(zhì)損傷猴子的研究中，與接受藥物治療的猴子相比，接受MSC-Exo治療猴子的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)增強(qiáng)[28]。MSC-Exo可將蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA、RNA及代謝產(chǎn)物等功能性分子由MSC轉(zhuǎn)移至靶細(xì)胞，靶向多個(gè)基因，調(diào)節(jié)各種生物過程，尤其是在神經(jīng)保護(hù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，miR-21、miR-30、miR-124、miR-133和miR-138等具有神經(jīng)保護(hù)作用[29]。上述研究表明，MSC-Exo作為一種新型的藥物傳遞和治療方式，在神經(jīng)組織再生中具有獨(dú)特優(yōu)勢。

4??小結(jié)與展望

MSC-Exo攜有母體細(xì)胞的生物學(xué)信息，具有自我復(fù)制和分化能力，可介導(dǎo)細(xì)胞間信號傳導(dǎo)。近年來，MSC-Exo已在多種疾病的動(dòng)物模型中顯示出令人滿意的治療效果。在TBI中，MSC-Exo可穿透血-腦脊液屏障進(jìn)行信息交流，促進(jìn)損傷神經(jīng)和血管再生及功能恢復(fù)，顯示出較高的臨床價(jià)值和應(yīng)用潛力。目前，關(guān)于MSC-Exo應(yīng)用于TBI治療仍有諸多問題尚未解決：探究MSC-Exo的中樞和外周效應(yīng)機(jī)制，以改善TBI的功能恢復(fù)；如何通過預(yù)處理或藥物干預(yù)等方法完善MSC-Exo的提取純化、大規(guī)模培養(yǎng)和分離技術(shù)；如何獲得靶向性更強(qiáng)、攜帶不同生物學(xué)信息的MSC-Exo；如何調(diào)節(jié)MSC-Exo的基因表達(dá)，制訂針對不同嚴(yán)重程度TBI患者的個(gè)體化治療方案，從而發(fā)揮最大效果；尋找MSC-Exo長期安全保存的最佳方法；探究供體細(xì)胞年齡和性別對MSC-Exo生成的潛在影響；確定MSC-Exo的最佳治療時(shí)間窗、給藥劑量及給藥途徑。

當(dāng)前MSC-Exo的相關(guān)研究尚處于基礎(chǔ)研究階段，但隨著醫(yī)學(xué)研究和生物工程技術(shù)的不斷發(fā)展，MSC-Exo有望成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床治療的有效方法之一。未來應(yīng)致力于研究MSC-Exo治療TBI的具體分子機(jī)制、作用靶點(diǎn)、信號通路、不良反應(yīng)等方面，進(jìn)一步優(yōu)化MSC-Exo的分離提純方法，對MSC-Exo進(jìn)行改造使其更具有組織特異性，并逐漸開展多中心、大樣本臨床研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2022–12–09）

（修回日期：2023–11–15）