外泌體在顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用進(jìn)展

朱凱杰 陳建治

[摘要]?顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（temporomandibular?joint?osteoarthritis，TMJOA）是一種慢性退行性疾病，患者可出現(xiàn)急慢性滑膜炎、軟骨退化、軟骨下骨吸收等臨床表現(xiàn)。間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal?stem?cell，MSC）是組織工程修復(fù)的關(guān)鍵成員之一，在骨關(guān)節(jié)炎的治療中其主要通過外泌體（exosome，Exo）發(fā)揮作用。本文以MSC-Exo為重點(diǎn)，闡述不同治療策略在TMJOA治療中的特點(diǎn)，綜述MSC-Exo在TMJOA治療中的作用、優(yōu)勢(shì)及優(yōu)化方法等研究進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞]?顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎；間充質(zhì)干細(xì)胞；外泌體；生物支架

[中圖分類號(hào)]?R782????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.05.027

顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（temporomandibular?joint?osteoarthritis，TMJOA）是一種發(fā)病率高、常影響患者生活質(zhì)量的慢性退行性疾病。針對(duì)TMJOA的治療，臨床上多以對(duì)癥治療為策略來緩解疼痛，減輕炎癥，但已受損組織無法恢復(fù)[1]。近年來，不同來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal?stem?cell，MSC）對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的治療潛能被發(fā)掘，但MSC細(xì)胞治療策略也存在不足。越來越多的研究者認(rèn)為，外泌體（exosome，Exo）是MSC發(fā)揮生物活性的重要途徑，具有與MSC相當(dāng)?shù)淖饔眯Ч?，有望成為治療TMJOA的新一代制劑。本文以MSC-Exo為重點(diǎn)，闡述不同治療策略在TMJOA治療中的特點(diǎn)，綜述MSC-Exo在TMJOA治療中的作用、優(yōu)勢(shì)及優(yōu)化方法等研究進(jìn)展。

1??TMJOA的傳統(tǒng)治療方法

多數(shù)TMJOA患者的癥狀會(huì)隨著時(shí)間的推移而有所緩解，但TMJOA不斷進(jìn)展會(huì)引起髁突發(fā)生軟骨吸收。TMJOA的治療手段根據(jù)病損嚴(yán)重程度確定。當(dāng)前，TMJOA的治療原則以緩解癥狀、改善功能和減緩進(jìn)展為主，可分為非手術(shù)治療和手術(shù)治療。非手術(shù)治療（即保守治療）包括藥物治療、咬合板治療、物理治療、局部注射治療、心理干預(yù)、健康宣教等，治療周期一般為6個(gè)月及以上[2]。手術(shù)治療適用于經(jīng)保守治療預(yù)后差、癥狀嚴(yán)重者，尤其是引起髁突生長(zhǎng)發(fā)育不利者。手術(shù)治療術(shù)式主要包括關(guān)節(jié)穿刺術(shù)、關(guān)節(jié)鏡手術(shù)、關(guān)節(jié)盤錨固術(shù)、自體組織移植術(shù)、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)等。手術(shù)治療具有見效快、療效顯著的特點(diǎn)，但創(chuàng)傷性大，且關(guān)節(jié)區(qū)周圍的血管神經(jīng)豐富，存在術(shù)區(qū)麻木、面神經(jīng)損傷、咀嚼肌萎縮等術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[3]。

2??MSC概述

隨著組織工程技術(shù)的興起，細(xì)胞治療策略逐步應(yīng)用于臨床治療。骨髓、脂肪、關(guān)節(jié)等來源的MSC表現(xiàn)出抗炎、促分化及組織再生等潛力，是再生治療策略的種子細(xì)胞。因髁突軟骨為無血管結(jié)構(gòu)，缺乏足夠的血氧、營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和分子交換，自我修復(fù)能力有限，軟骨及軟骨下骨一旦損傷，則難以自行修復(fù)。MSC在TMJOA治療中的作用機(jī)制：①逆轉(zhuǎn)骨關(guān)節(jié)炎軟骨基質(zhì)的損失，提高深層軟骨細(xì)胞中降解基質(zhì)的清除活性，增強(qiáng)軟骨再生潛力，促進(jìn)纖維軟骨組織形成；②減緩軟骨下骨的損失，優(yōu)化軟骨下骨的改建，恢復(fù)髁突表面的骨完整性和光滑度；???③降低炎癥因子的表達(dá)，減少炎癥對(duì)軟骨細(xì)胞基質(zhì)代謝的影響；④調(diào)節(jié)先天性和獲得性免疫，改善免疫微環(huán)境，從而保護(hù)軟骨[4-7]。盡管大量研究證實(shí)MSC在TMJOA治療中確有效果，但實(shí)際應(yīng)用仍有局限性：①M(fèi)SC的細(xì)胞活性和功能受供體年齡的影響；②因MSC具有不斷增殖、凋亡誘導(dǎo)不敏感等特點(diǎn)，存在腫瘤形成風(fēng)險(xiǎn)；③考慮細(xì)胞的免疫原性生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，接受MSC療法的受體可能有免疫學(xué)風(fēng)險(xiǎn)；④細(xì)胞自身可攜帶遺傳性疾病、傳染性疾病，存在潛在的傳播感染風(fēng)險(xiǎn)；⑤細(xì)胞擴(kuò)增后，細(xì)胞的衰老和去分化導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)量不一致[6，8]。

3??Exo

既往研究顯示，MSC主要通過兩種機(jī)制顯示其治療特征：①涉及細(xì)胞因子和激素的旁分泌因子介導(dǎo)機(jī)制；②涉及RNA和其他分子的Exo介導(dǎo)機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，MSC-Exo可模擬MSC的大部分生物學(xué)特性，誘導(dǎo)受體細(xì)胞的生物反應(yīng)[9]。

3.1??Exo概述

Exo是多泡體與細(xì)胞膜融合后，分泌至細(xì)胞外間隙的一種納米級(jí)囊泡樣細(xì)胞結(jié)構(gòu)，其直徑為30～140nm。1983年，Pan等[10]研究發(fā)現(xiàn)，其是綿羊網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟過程中的細(xì)胞代謝產(chǎn)物，這是關(guān)于Exo最早的研究報(bào)道。Exo有多種細(xì)胞和組織來源，如MSC、軟骨細(xì)胞、脂肪組織、富血小板血漿、牙髓干細(xì)胞、人脫落乳牙牙髓干細(xì)胞等，其內(nèi)容物的成分根據(jù)母體細(xì)胞種類的不同而具有特異性[11]。具體而言，內(nèi)容物包括不同類型的信使RNA、微RNA、蛋白質(zhì)、DNA和脂質(zhì)等，可誘導(dǎo)受體細(xì)胞的一系列生物反應(yīng)[12]。母體細(xì)胞通過Exo將信號(hào)傳遞至靶細(xì)胞，而不需要細(xì)胞與細(xì)胞的直接接觸。因此，Exo被視為是攜帶生物信號(hào)分子的載體，對(duì)細(xì)胞間通訊起至關(guān)重要的作用。

3.2??MSC-Exo促進(jìn)軟骨修復(fù)的作用機(jī)制

3.2.1??恢復(fù)生物能量穩(wěn)態(tài)??生物能量穩(wěn)態(tài)對(duì)維持細(xì)胞的正?；顒?dòng)較為重要。線粒體是細(xì)胞的產(chǎn)能細(xì)胞器，線粒體電子傳遞鏈?zhǔn)蔷€粒體氧化磷酸化生成腺苷三磷酸（adenosine?triphosphate，ATP）的關(guān)鍵要素[13]。研究發(fā)現(xiàn)，TMJOA發(fā)生時(shí)，受損區(qū)的軟骨細(xì)胞線粒體數(shù)量減少，線粒體電子傳遞鏈活性降低，線粒體的生物產(chǎn)能下降，這直接導(dǎo)致ATP產(chǎn)量減少，能量穩(wěn)態(tài)被破壞。細(xì)胞能量損失可激發(fā)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞炎癥、軟骨細(xì)胞基質(zhì)合成紊亂、軟骨細(xì)胞凋亡、軟骨基質(zhì)分解和鈣化[14]。MSC-Exo攜帶大量的糖酵解酶和ATP合成酶，通過這些酶的作用增加ATP產(chǎn)量，補(bǔ)償TMJOA軟骨細(xì)胞中線粒體低產(chǎn)能而損失的能量，恢復(fù)生物能量穩(wěn)態(tài)。因此，MSC-Exo對(duì)維持受損軟骨的修復(fù)和再生所需的能量穩(wěn)態(tài)具有重要意義。

3.2.2??免疫調(diào)節(jié)??促炎因子的釋放會(huì)加速TMJOA的疾病進(jìn)展。在受損區(qū)滑膜組織中，滑膜細(xì)胞可產(chǎn)生促炎因子。而作為免疫細(xì)胞的巨噬細(xì)胞對(duì)炎癥環(huán)境的調(diào)節(jié)亦較為重要。經(jīng)典活化的M1型巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生并分泌腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-12、環(huán)氧合酶-2及基質(zhì)金屬蛋白酶等促炎因子，參與TMJOA的發(fā)生發(fā)展過程，抑制MSC向軟骨細(xì)胞分化[15]。相反，交替活化的M2型巨噬細(xì)胞則通過誘導(dǎo)IL-4、IL-13、IL-10等參與抗炎反應(yīng)[16-17]。Liu等[18]研究表明，炎癥刺激下MSC所分泌的Exo可顯著促進(jìn)細(xì)胞增殖，改善細(xì)胞遷移，促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞的分化。在大鼠模型中，Exo治療組CD163+標(biāo)記的M2型巨噬細(xì)胞比CD86+標(biāo)記的M1型巨噬細(xì)胞的滲透率更高，IL-1β和腫瘤壞死因子-α的表達(dá)也減少[19]。

3.2.3??誘導(dǎo)細(xì)胞增殖??髁突軟骨主要由軟骨細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成，軟骨細(xì)胞是維持軟骨基質(zhì)穩(wěn)定的重要因素，調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)的合成和分解平衡，軟骨細(xì)胞的數(shù)量及活性影響TMJOA的發(fā)生發(fā)展[20]。炎癥、異常機(jī)械應(yīng)力等會(huì)加速軟骨受損、基質(zhì)分解，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。維持軟骨細(xì)胞的數(shù)量對(duì)改善TMJOA至關(guān)重要。當(dāng)軟骨受到損傷，細(xì)胞會(huì)發(fā)出信號(hào)分子，刺激免疫原性細(xì)胞清理受損細(xì)胞。CD73是一種糖蛋白，在MSC-Exo中含量豐富，CD73可催化細(xì)胞外的腺苷一磷酸轉(zhuǎn)化為腺苷。研究表明，轉(zhuǎn)化而得的腺苷可與腺苷受體相互作用，激活蛋白激酶B（protein?kinase?B，Akt）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular?signal-regulated?kinase，ERK）信號(hào)通路磷酸化，進(jìn)而誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞增殖[21]。此外，MSC-Exo還含有生長(zhǎng)分化因子-5、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、血小板衍生生長(zhǎng)因子等，其均可激活A(yù)kt和ERK信號(hào)通路，通過參與調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞的增殖[22]。

3.3??Exo的生物學(xué)優(yōu)勢(shì)

研究發(fā)現(xiàn)，Exo對(duì)損傷組織的再生效果與MSC相似。相比MSC，Exo作為新型生物制劑的優(yōu)勢(shì)包括：①Exo作為非細(xì)胞制劑，其腫瘤形成和免疫原性風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于MSC；②借助Exo膜特異性蛋白的靶向效應(yīng)，Exo將所攜帶的生物活性因子作用于靶細(xì)胞受體而發(fā)揮作用；③低細(xì)胞毒性，可減少細(xì)胞病原體的直接傳播；④Exo可被改造成親水性或疏水性藥物載體，將藥物定向遞送至靶細(xì)胞；⑤Exo可長(zhǎng)期保存，隨時(shí)可利用，為臨床快速應(yīng)用提供便利[23-24]。邢超等[25]研究發(fā)現(xiàn)，骨髓MSC-Exo可促進(jìn)髁突軟骨細(xì)胞增殖，增加細(xì)胞色素氧化酶Ⅱ、細(xì)胞色素氧化酶Ⅲ基因的表達(dá)，有效促進(jìn)髁突軟骨的修復(fù)和再生。駱瑜等[26]研究發(fā)現(xiàn)，將牙髓干細(xì)胞來源的Exo植入兔顳下頜關(guān)節(jié)軟骨損傷區(qū)，發(fā)現(xiàn)其可顯著提高軟骨的修復(fù)能力。但Exo的半衰期較短，進(jìn)入血液后被肝臟和脾臟中的巨噬細(xì)胞迅速吞噬。

3.4??基于Exo的組織工程優(yōu)化

局部注射Exo可能存在濃度不足和Exo血漿半衰期短等問題，開發(fā)有效、緩慢釋放Exo的生物支架成為趨勢(shì)。理想的MSC-Exo支架材料特征：①使Exo保留于受損組織處，并保持其生物活性和結(jié)構(gòu)完整性；②使Exo充分、緩慢地釋放到基質(zhì)中；③支架與受損組織整合為一體，以促進(jìn)周圍細(xì)胞遷移到支架中，使MSC-Exo被細(xì)胞充分利用[27]。Bellio等[28]對(duì)基于支架的軟骨再生在TMJOA治療中的療效進(jìn)行系統(tǒng)綜述，證實(shí)與生物組分組合的生物支架可進(jìn)一步增強(qiáng)TMJOA中軟骨再生的潛力。Liu等[29]利用光誘導(dǎo)的脯氨酸交聯(lián)水凝膠作為Exo的支架，以無細(xì)胞組織貼片方式使用，發(fā)現(xiàn)貼片可有效保留Exo，并在體外正向調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞和骨髓MSC，促進(jìn)受損部位軟骨細(xì)胞和基質(zhì)的沉積，加速軟骨修復(fù)，表明水凝膠作為Exo支架材料具有良好的生物相容性和軟骨整合性。此外，Chen等[30]開發(fā)一種軟骨細(xì)胞外基質(zhì)-明膠甲基丙烯酸酯-Exo的3D遞送支架，該支架具有徑向通道和細(xì)胞募集能力。在軟骨損傷的兔模型中，其可恢復(fù)軟骨細(xì)胞的線粒體功能，增強(qiáng)細(xì)胞遷移，極大促進(jìn)軟骨的再生及軟骨下骨的重塑。值得一提的是，生物支架能有效控制Exo的釋放，在一定程度上解決Exo半衰期短的問題。水凝膠、3D打印支架可能在未來成為基于Exo的TMJOA軟骨再生和修復(fù)的組織工程修復(fù)手段。

除聯(lián)合生物支架外，Exo還可作為藥物載體應(yīng)用于疾病治療，因Exo主要通過內(nèi)吞、直接膜融合或胞飲作用進(jìn)入細(xì)胞，釋放內(nèi)容物而發(fā)揮生物學(xué)作用。目前，已有學(xué)者借助基因工程或物理、化學(xué)負(fù)載修飾Exo的表面結(jié)構(gòu)，提高其進(jìn)入細(xì)胞的效率，調(diào)節(jié)Exo內(nèi)容物而增強(qiáng)生物效能。Wang等[31]研究提示，miR-155-5p過表達(dá)的滑膜MSC-Exo較滑膜MSC-Exo可進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和胞外基質(zhì)分泌。借助生物支架、基因工程、物理化學(xué)刺激等技術(shù)可優(yōu)化Exo的生物活性，意義深遠(yuǎn)。

4??小結(jié)與展望

本文綜述TMJOA的傳統(tǒng)治療方法，闡明MSC在TMJOA治療中的作用機(jī)制及其不足之處。Exo的興起為顳下頜關(guān)節(jié)軟骨再生領(lǐng)域注入新鮮而有力的血液。目前Exo的研究仍以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，研究深度和廣度仍有待提高。除進(jìn)一步探索Exo的生物學(xué)特性、作用機(jī)制之外，不同MSC來源Exo的作用特性，Exo的分離、成分測(cè)定、保存技術(shù)，相關(guān)理想支架材料的開發(fā)等領(lǐng)域也有待深入研究。綜上所述，MSC-Exo已在TMJOA新型治療方法中初露頭角，期待其在臨床發(fā)揮更大潛力。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–04–17）

（修回日期：2023–05–02）