老視發(fā)病機(jī)制及防治方法的研究進(jìn)展

張活平，龔新月，宋繼科，2

老視，俗稱老花眼，即視力老化，是因晶狀體彈性和可塑性以及睫狀肌的調(diào)節(jié)功能下降，以至于視線無法再聚焦在手臂距離或更近的物體上，這是一種由于年齡增長所致的生理性調(diào)節(jié)減弱，通常在人40 歲左右開始出現(xiàn)，之后逐漸喪失眼睛閱讀的聚焦能力[1]。老視癥狀通常包括視力模糊或復(fù)視、頭痛、眼部不適和眼睛疲勞等[2]，危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、營養(yǎng)不良、糖尿病等全身性疾病以及處方藥的不良反應(yīng)[3]。老視的患病率和嚴(yán)重程度隨著年齡的增長而增加，40 歲及以上的人群中有老視表現(xiàn)患者占比高達(dá)85.0%[4]，還因地區(qū)和年齡組而異[5]。1 項(xiàng)在中國城市人群中進(jìn)行的調(diào)查報(bào)告[6]稱，年齡超過34歲的人群老視患病率為25.2%。老視會影響正常生活，如給人們?nèi)粘ｉ_車、閱讀和書寫等帶來種種不便，還會加速眼部疾病的發(fā)生和發(fā)展，如青光眼、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病變等。老視的防治成為迫切需求，本文從發(fā)病機(jī)制和防治方法的角度，對老視的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 老視的定義

老視是由于晶狀體硬化及睫狀肌調(diào)節(jié)能力降低造成的，當(dāng)眼調(diào)節(jié)放松時(shí)，平行于光軸進(jìn)入眼睛的光線被聚焦在視網(wǎng)膜后不能形成清晰的像，表現(xiàn)為看近模糊不清，看遠(yuǎn)清晰，即為老視。老視的定義是多樣的，目前，關(guān)于老視的定義主要有3 種。第1 種定義僅關(guān)注近距離視覺的損失，即“眼調(diào)節(jié)能力逐漸下降從而引起患者視近困難，以致在近距離工作時(shí)需在其靜態(tài)屈光矯正之外，另加凸透鏡才能有清晰的近視力，這種現(xiàn)象稱為老視”[7]，但該定義方法并沒有將老視與視覺要求（立體視敏感度、注視差異、調(diào)節(jié)幅度等）聯(lián)系起來[8]。此外，老視還可采用功能性和生理學(xué)方法來定義。老視的功能性定義認(rèn)為年齡是最主要的影響因素，即“由于年齡增長，眼睛的調(diào)節(jié)能力不足以滿足視近工作的一種屈光狀態(tài)”[9]，甚至只是提到了發(fā)病時(shí)間，且與年齡相關(guān)的調(diào)節(jié)能力持續(xù)下降，從青少年的峰值到50 歲左右的幾乎消失[10]。生理學(xué)定義方法[11]將老視描述為：“晶狀體隨著時(shí)間的推移而生長或結(jié)構(gòu)改變，從而引起晶狀體大小或形狀的改變，導(dǎo)致其適應(yīng)能力的喪失”，在40 歲前，調(diào)節(jié)的變化僅限于調(diào)節(jié)幅度的降低；但在40 歲時(shí)，調(diào)節(jié)幅度持續(xù)喪失的同時(shí)伴隨著調(diào)節(jié)增益[12]（調(diào)節(jié)反應(yīng)和調(diào)節(jié)需求之間的比率）下降，導(dǎo)致老視的癥狀加速[13]。

老視在中醫(yī)學(xué)屬于“能遠(yuǎn)怯近癥”范疇，“能遠(yuǎn)怯近癥”病癥首見于明代博仁宇所著的《審視瑤函》[14]一書中，謂：“此癥謂曰能遠(yuǎn)視，而不能近視也，蓋陰精不足，陽光有余，病于水者，故光華發(fā)見散亂帶不能收斂近視”。《眼科心法要訣》[15]也對老視的癥狀進(jìn)行闡釋，即“近視昏蒙遠(yuǎn)視明，陽光有余損陰精?！眱蓵颊f明老視的成因主要是“陽氣有余，而陰精不足”，而對本病的成因用局部與整體觀念理解，主因年老體衰，脾虛氣血生化無源，肝血不足目失所養(yǎng)，腎精虧虛，不能配陽，故目中光華雖可發(fā)越于外，但不能收斂視近，目中光華散漫不收，以致不能視近。五輪學(xué)說理論[16-17]認(rèn)為，腎精虧損，脾虛失養(yǎng)導(dǎo)致視力減退，目視昏花，以及基于現(xiàn)代眼解剖學(xué)知識和輪臟理論等將內(nèi)眼組織納入了五輪辨證范疇，將五輪學(xué)說與眼病的辨證論治更加緊密聯(lián)系在一起。

2 老視的發(fā)病機(jī)制

關(guān)于老視的確切機(jī)制仍有爭論，目前主要有2 種理論，其一為Helmholtz 理論，即晶狀體失去彈性導(dǎo)致調(diào)節(jié)能力下降，從而導(dǎo)致老視；其二為Schachar理論，即晶狀體周邊和睫狀肌之間的間隙減小，導(dǎo)致老視[18]。

2.1 晶狀體因素

正常晶狀體是透明的，形狀和功能類似雙凸透鏡，占眼睛屈光力的30%～35%[19]。晶狀體由晶狀體囊和晶狀體纖維組成。晶狀體囊為透明薄膜，完整地包裹在晶狀體外面。前囊下有一層晶狀體上皮細(xì)胞，其不斷伸長、彎曲，移向晶狀體內(nèi)，成為晶狀體纖維。晶狀體纖維在人的一生中不斷生長，并將舊的纖維擠向晶狀體的中心，并逐漸硬化而成為晶狀體核。但隨著年齡的增長，晶狀體核逐漸濃縮、擴(kuò)大，并失去彈性，當(dāng)懸韌帶松弛時(shí)，晶狀體不能正常地借彈性收縮，導(dǎo)致調(diào)節(jié)力下降[20]；另一種觀點(diǎn)[10,21]則認(rèn)為，晶狀體調(diào)節(jié)能力的喪失是由于其材料性質(zhì)發(fā)生變化所致，性質(zhì)改變影響的可能是光學(xué)性質(zhì)，包括折射率降低等因素。此外，蛋白質(zhì)聚集和不溶性也被認(rèn)為是晶狀體變硬導(dǎo)致老視的主因[22]。

2.2 睫狀肌因素

睫狀肌是一種圍繞晶狀體的光滑環(huán)形肌肉，其通過收縮和松弛來實(shí)現(xiàn)不同觀看距離的調(diào)節(jié)，即調(diào)節(jié)肌肉狀態(tài)以實(shí)現(xiàn)眼睛的聚焦功能[23]。睫狀肌運(yùn)動功能來源于縱行纖維、環(huán)行纖維和放射狀纖維的同時(shí)收縮和松弛[20]。根據(jù)Schachar 理論[24]，當(dāng)睫狀肌收縮時(shí)，前、后懸韌帶松弛，赤道部懸韌帶緊張，晶狀體赤道部直徑變大，移近鞏膜，而中央前曲率半徑減小，即晶狀體中央彎曲度變陡，屈光力增加。老視調(diào)節(jié)幅度的喪失則是由于晶狀體赤道部每年增長，而鞏膜無明顯變化。因此，睫狀肌與赤道部之間的距離會隨著年齡的增加而減小，導(dǎo)致調(diào)節(jié)幅度下降，從而出現(xiàn)老視[25]。通過恢復(fù)睫狀肌收縮功能是一種有效途徑，能提高早期老視的短期調(diào)節(jié)能力[26]。

2.3 晶狀體懸韌帶因素

晶狀體懸韌帶分為3 個(gè)部分，即前部、赤道部和后部懸韌帶。晶狀體懸韌帶將睫狀肌和晶狀體相連，隨著睫狀肌的激活而松弛或收縮。鞏膜手術(shù)是擴(kuò)大晶狀體赤道部與睫狀環(huán)之間的間隙，將睫狀肌纖維張力提高，達(dá)到收緊穩(wěn)定晶狀體小帶纖維來增加晶狀體的調(diào)節(jié)能力，從而治療老視[27]。根據(jù)Schachar 理論[28]，懸韌帶會隨著年齡的增長而變化，也會引起晶狀赤道部和睫狀肌間隙的改變，因此晶狀體懸韌帶是導(dǎo)致老視的因素之一。

2.4 水通道蛋白因素

水通道蛋白又名水孔蛋白，是一種位于細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)，在細(xì)胞膜上組成“孔道”，可控制水在細(xì)胞的進(jìn)出，就像是細(xì)胞的“水泵”一樣，其位置和功能造成的空間差異調(diào)控著晶狀體的水和其他物質(zhì)的循環(huán)[29]，用于維持晶體上的微循環(huán)。水通過通道的運(yùn)動產(chǎn)生壓力梯度差，向晶狀體中輸送營養(yǎng)和抗氧化劑，控制晶狀體的含水量和體積，并維持晶狀體的光學(xué)反應(yīng)[30]。根據(jù)研究[31]的設(shè)想，人晶狀體上水通道蛋白會隨著年齡的增長而功能失調(diào)，因此在中年時(shí)出現(xiàn)老視的癥狀；與此同時(shí)，人類晶狀體的自由水含量隨著年齡的增長而增加，而水運(yùn)輸在維持晶狀體透明度和折射特性又十分重要，所以老視可能與水通道蛋白的變化相關(guān)。

綜上所述，目前，老視的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，主流觀點(diǎn)主要傾向于Helmholtz 理論，即晶狀體硬化失去彈性，調(diào)節(jié)能力下降導(dǎo)致老視。因此，將晶狀體生長與生物力學(xué)相聯(lián)系會是一種新的研究方法，擴(kuò)展人們對老視認(rèn)識。

3 老視的防治策略

老視的治療措施可以分為光學(xué)矯正、手術(shù)以及藥物治療[32-41]。這些防治策略主要是為了老視患者能重新獲得清晰的近視力，并針對個(gè)人的情況選擇合適的方法，每種治療分型的適用人群及不足如表所示（表1）。

表1 老視的防治策略

3.1 光學(xué)矯正

矯正老視的光學(xué)方法主要包括佩戴框架眼鏡和角膜接觸鏡，也可二者聯(lián)合使用。如通過不同光焦度的雙焦、三焦或漸進(jìn)式附加眼鏡鏡片，單視的隱形眼鏡，同時(shí)成像的隱形眼鏡?？蚣苎坨R較為安全，易購買，可隨老視變化而調(diào)整，延緩老視的發(fā)展，但影響美觀；角膜接觸鏡不需要頻繁摘戴和引起物象大小變化[37]。

3.2 手術(shù)

治療老視的手術(shù)主要包括角膜手術(shù)和晶狀體手術(shù)。角膜層間透鏡植入術(shù)是采用做角膜切口并在角膜基質(zhì)層間植入透鏡的方法治療老視[38]；角膜熱成形術(shù)的原理是應(yīng)用熱效應(yīng)使角膜膠原纖維收縮，以達(dá)到矯正老視的目的；角膜嵌體、老視準(zhǔn)分子激光消融輪廓和改良的單眼視也可用于治療老視。治療老視的人工晶狀體類型有調(diào)節(jié)性、擴(kuò)大焦深、小孔徑和多焦人工晶狀體[39]。未來的技術(shù)將使用飛秒激光進(jìn)行折射率整形，該激光可被用于丙烯酸人工晶體，選擇性地改變極性和折射率。晶體手術(shù)的優(yōu)勢是可以根據(jù)患者的情況隨時(shí)調(diào)整；角膜手術(shù)比晶體手術(shù)操作時(shí)間短，術(shù)后恢復(fù)快；而鞏膜手術(shù)創(chuàng)傷較大。但手術(shù)也存在一定局限性，術(shù)后患者依然可能出現(xiàn)視力下降、眼球損傷及眼球供血減少等風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 藥物

目前，藥物治療老視包括以下2 種作用機(jī)制，（1）通過瞳孔收縮劑產(chǎn)生針孔效應(yīng)：酒石酸溴莫尼定滴眼液影響睫狀上皮細(xì)胞的腎上腺素能α2 受體，有助于減少房水，而α1 受體則會導(dǎo)致平滑肌血管收縮，減少流向睫狀肌的血流量，并產(chǎn)生房水[42]。膽堿能藥物在毒蕈堿型受體介導(dǎo)的眼功能中有多種作用，如睫狀肌收縮、瞳孔縮小和眼睛虹膜角增大而引起的小梁網(wǎng)開口導(dǎo)致房水流量增加[43]。目前，此類藥物正在被評估安全性和有效性。（2）應(yīng)用抗氧化劑軟化晶狀體，恢復(fù)其彈性：抗壞血酸的破壞以及谷胱甘肽的含量降低會導(dǎo)致晶狀體柔韌性的喪失，谷胱甘肽以高濃度存在于晶狀體中，可阻止高分子量結(jié)晶蛋白聚集體的形成，還對Na+/K+/ATP酶泵的運(yùn)輸和氧化有幫助，抑制氧化損傷和氨基酸運(yùn)輸[44]。NAKAZAWA Y 等[45]使用體外和動物模型研究了水通道蛋白0 介導(dǎo)的靜水壓，這是與Na+/K+/ATP 酶相關(guān)的，其由瞬時(shí)受體電位通道香草醛類受體1 型和4 型調(diào)節(jié)[46-47]，是一個(gè)新的研究方向。

4 小結(jié)

老視治療的目的是彌補(bǔ)眼睛無法聚焦在近處物體上的問題，當(dāng)前的一線治療選擇通常是基于設(shè)備或手術(shù)的，如配鏡、角膜手術(shù)和多焦點(diǎn)人工晶狀體植入，合適的眼鏡可以使近距離觀看更加舒適，但難以逆轉(zhuǎn)生理上年齡相關(guān)的調(diào)節(jié)幅度下降。老花鏡是最常見的近視力矯正的解決方案，但許多患者因方便問題或出于審美原因不愿佩戴。手術(shù)治療達(dá)不到一勞永逸，以及對患者眼部的生理?xiàng)l件要求較高，導(dǎo)致老視矯正手術(shù)遠(yuǎn)不如近視矯正手術(shù)普及。藥物引起的問題尚未有足夠的循證依據(jù)，如藥物持續(xù)對晶狀體的作用是否會引發(fā)后續(xù)其他問題還尚未明確，藥物遠(yuǎn)期療效、安全性等問題，都有待深入研究。期待在研究者的不斷努力下，未來會有更加完美的產(chǎn)品能投入到臨床，真正解決老視問題。