基于Lexicomp 和Medscape 數(shù)據(jù)庫的米氮平處方藥物相互作用調(diào)查及對策

葉根深

蚌埠市第一人民醫(yī)院 藥學(xué)部，安徽 蚌埠 233000

藥物相互作用嚴(yán)重威脅患者安全且增加治療費(fèi)用[1]。米氮平被視為耐受性良好、相對安全的抗抑郁藥物[2-3]，但其藥物相互作用常被臨床忽視?；贚exicomp、Medscape 數(shù)據(jù)庫的藥物相互作用研究已成當(dāng)前熱點(diǎn)[4-5]，但不同數(shù)據(jù)庫在藥物相互作用方面有分歧[6]，給臨床信息利用帶來困擾。目前，雖有文獻(xiàn)分析精神疾病用藥的藥物相互作用[4,7]，但尚無研究深入探討米氮平藥物相互作用，且未關(guān)注嚴(yán)重程度及風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)；為保障患者用藥安全，有必要進(jìn)一步研究。本研究應(yīng)用Lexicomp、Medscape 數(shù)據(jù)庫，重新劃分嚴(yán)重程度分級，回顧性調(diào)查蚌埠市第一人民醫(yī)院精神衛(wèi)生科門診米氮平聯(lián)合用藥處方的藥物相互作用，梳理嚴(yán)重程度及風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，并提出干預(yù)措施。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)獲取2022 年1月1日—2023年6 月30 日精神衛(wèi)生科門診米氮平片（山西康寶生物制品股份有限公司）處方數(shù)據(jù)。其中同一患者同日多張?zhí)幏胶喜橐粡執(zhí)幏?，排除合并后單藥處方；同一患者非同日處方藥品品種完全相同的，僅納入首次處方，否則按不同處方計(jì)。

1.2 藥物相互作用鑒別及嚴(yán)重程度分級、風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)

基于Lexicomp 和Medscape 數(shù)據(jù)庫鑒別處方中米氮平相關(guān)藥物相互作用及嚴(yán)重程度分級、風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。參照Lexicomp 和Medscape 數(shù)據(jù)庫的定義及文獻(xiàn)方法[8]，新劃分的藥物相互作用嚴(yán)重程度分級為輕度、中度和嚴(yán)重，用于合并、比較結(jié)果；數(shù)據(jù)庫中未納入或無藥物相互作用的藥物不列入新分級，見表1。

表1 新劃分的藥物相互作用嚴(yán)重程度與Lexicomp 和Medscape 數(shù)據(jù)庫原有嚴(yán)重程度分級Table 1 Severity of newly classified drug interactions vs the original severity grading of Lexicomp and Medscape database

1.3 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用R 4.2.2 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示，分類資料以頻數(shù)（構(gòu)成比）表示。應(yīng)用irr 包，采用Cohen’s Kappa 評價(jià)兩組間一致性。

2 結(jié)果

2.1 米氮平藥物相互作用處方情況

米氮平片聯(lián)合用藥處方共402張，按Lexicomp、Medscape、Lexicomp＋Medscape 數(shù)據(jù)庫分別存在藥物相互作用處方為402 張（100%）、383 張（95.3%）、402 張（100%），患者平均年齡53 歲。處方人口學(xué)特征、臨床特征及用藥數(shù)據(jù)見表2。

表2 人口學(xué)特征、臨床特征及用藥數(shù)據(jù)情況Table 2 Demographic characteristics,clinical characteristics and data on medication use

2.2 米氮平藥物相互作用嚴(yán)重程度分級

按藥品計(jì)，Lexicomp＋Medscape 數(shù)據(jù)庫中藥物相互作用共620 例次，其中嚴(yán)重的為243 例次（39.2%），主要藥物為抗焦慮藥丁螺環(huán)酮173 例次（27.9%），其次為抗抑郁藥70 例次（11.3%），信息均來自Lexicomp 數(shù)據(jù)庫；中度的為377 例次（60.8%），主要為鎮(zhèn)靜催眠藥302 例次（48.7%）、抗精神分裂癥藥71 例次（11.5%）。按Lexicomp 數(shù)據(jù)庫，檢出與米氮平有藥物相互作用藥品20 種，藥物相互作用共619 例次，其中嚴(yán)重的為243 例次（39.3%），中度的375 例次（60.6%），輕度的1 例次（0.1%），為左氧氟沙星–米氮平藥物相互作用；按Medscape 數(shù)據(jù)庫，檢出與米氮平有藥物相互作用藥品17 種，藥物相互作用共592 例次，均為中度，見表3。

表3 不同信息源中米氮平藥物相互作用嚴(yán)重程度分級及頻次情況（按藥品計(jì)）Table 3 Severity grading and frequency of mirtazapine drug interactions in different information sources (by drug)

不同信息源米氮平的藥物相互作用嚴(yán)重程度分級一致性檢驗(yàn)顯示，Kappa按藥品（Lexicomp＋Medscape）－Lexicomp＝0.993 0，P按藥品（Lexicomp＋Medscape）－Lexicomp＝0；Kappa按藥品（Lexicomp＋Medscape）－Medscape＝?0.042 2，P按藥品（Lexicomp＋Medscape）－Medscape＜0.05；Kappa按藥品Medscape－Lexicomp＝?0.042 4，P按藥品Medscape－Lexicomp＜0.05。

2.3 米氮平藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)情況

按藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)計(jì)，Lexicomp ＋Medscape 數(shù)據(jù)庫中風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)共832 例次，包括過度中樞抑制378 例次（45.4%）、5-羥色胺（5-HT）升高314 例次（37.8%），QT 間期延長140 例次（16.8%）。其中，嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)243 例次（29.2%），均為5-HT 升高，由丁螺環(huán)酮、抗抑郁藥引起，信息均來自Lexicomp 數(shù)據(jù)庫。按Lexicomp 數(shù)據(jù)庫，風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)691例次，包括過度中樞抑制375 例次（54.3%）、5-HT升高314 例次（37.8%），QT 間期延長2 例次（0.2%）。按Medscape 數(shù)據(jù)庫，共733 例次，包括過度中樞抑制350 例次（47.7%）、5-HT 升高243 例次（33.2%），QT 間期延長140 例次（19.1%），見表4。不同信息源中與米氮平藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)及其嚴(yán)重程度分級見表 5。一致性檢驗(yàn)顯示，Kappa按風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)（Lexicomp＋Medscape）－Lexicomp＝0.995 0，P按風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)（Lexicomp ＋Medscape ）－ Lexico mp＝0；Kappa按風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)（Lexicomp＋Medscape）－Medscape＝?0.035 1，P按風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)（Lexicomp ＋Medscape）－Medscape≤0.05；Kappa按風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn) Medscape－Lexicomp＝?0.035 3，P按風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn) Medscape－Lexicomp＜0.05。

表4 米氮平藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)及涉及藥物情況Table 4 Risk points and drugs involved in mirtazapine drug interactions

表5 不同信息源中與米氮平藥物相互作用藥品風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)及其嚴(yán)重程度分級頻次情況Table 5 Frequency of drug risk points and the severity ratings for drug interactions with mirtazapine in different information sources

3 討論

3.1 Lexicomp、Medscape 數(shù)據(jù)庫中藥物相互作用嚴(yán)重程度分級情況及互補(bǔ)性

Lexicomp、Medscape 數(shù)據(jù)庫是常用的藥物相互作用檢索工具[9]，但嚴(yán)重程度分級不同；重新界定分級，利于整合應(yīng)用數(shù)據(jù)[8]；同時(shí)，臨床更關(guān)注有臨床意義的藥物相互作用，故本研究未統(tǒng)計(jì)Lexicomp、Medscape 數(shù)據(jù)庫中均未納入或均無藥物相互作用的藥品，以提供更簡明詳盡的信息，減少信息過多導(dǎo)致的關(guān)注點(diǎn)偏移。

本研究發(fā)現(xiàn)，Lexicomp 數(shù)據(jù)庫比Medscape 數(shù)據(jù)庫多檢出有藥物相互作用藥品4 種、處方19 張（4.73%）；提示在涵蓋藥物相互作用的藥品方面，Lexicomp 數(shù)據(jù)庫更豐富，與文獻(xiàn)一致[4]。在嚴(yán)重程度分級、風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)方面，Lexicomp＋Medscape 數(shù)據(jù)庫與Lexicomp 數(shù)據(jù)庫的一致性均很強(qiáng)（Kappa＞0.99，P＝0）、而Lexicomp＋Medscape 數(shù)據(jù)庫或Lexicomp與Medscape 數(shù)據(jù)庫均有明顯差異（Kappa＜0，P＜0.05）；提示Lexicomp＋Medscape 數(shù)據(jù)庫中主要信息來自Lexicomp 數(shù)據(jù)庫。

本研究新發(fā)現(xiàn)，從風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)看，盡管在5-HT 升高、過度中樞抑制方面，Lexicomp 數(shù)據(jù)庫檢出更多藥對及例次；但在QT 間期延長方面，Medscape 數(shù)據(jù)庫比Lexicomp 數(shù)據(jù)庫多檢出了10 組藥對、138例次；提示Lexicomp、Medscape 數(shù)據(jù)庫有一定的互補(bǔ)性。因而，在人力充沛的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，可考慮綜合納入Lexicomp、Medscape 數(shù)據(jù)庫信息；否則僅優(yōu)選Lexicomp 數(shù)據(jù)庫中的信息，可能遺漏重要風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。

3.2 米氮平聯(lián)合用藥處方藥物相互作用情況

本研究發(fā)現(xiàn)，基于Lexicomp＋Medscape 數(shù)據(jù)庫，蚌埠市第一人民醫(yī)院402 張米氮平聯(lián)合用藥處方中，藥物相互作用發(fā)生率達(dá)100%；620 例次藥物相互作用中，米氮平與丁螺環(huán)酮、帕羅西汀等的嚴(yán)重藥物相互作用（5-HT 綜合征）達(dá)39.2%，應(yīng)避免聯(lián)用；與鎮(zhèn)靜催眠藥等的中度藥物相互作用達(dá)60.8%，應(yīng)注意監(jiān)測或換藥。為臨床提供上述信息，有利于避免不適宜聯(lián)合用藥，更好地保障患者用藥安全。

3.3 米氮平與丁螺環(huán)酮的藥物相互作用

米氮平與丁螺環(huán)酮可能會聯(lián)用于焦慮、抑郁癥狀共存患者[10]，但本研究發(fā)現(xiàn)，兩者藥物相互作用為具有潛在致死性的5-HT 綜合征；應(yīng)避免聯(lián)用。藥動學(xué)方面，米氮平主要由細(xì)胞色素酶（CYP）2D6/1A2 酶形成8-羥基代謝物，較小程度上由CYP3A4 酶形成N-去甲基和N-氧化物代謝物[11-12]；也是CYP3A4 的抑制劑及CYP2D6/1A2 弱抑制劑、p-糖蛋白（P-gp）抑制劑[11]，但不是P-gp 底物[13]。

丁螺環(huán)酮經(jīng)CYP3A 代謝，并與CYP3A 強(qiáng)抑制劑利托那韋發(fā)生相互作用[14]。米氮平可抑制丁螺環(huán)酮代謝使后者濃度升高而發(fā)生藥物相互作用。藥效學(xué)方面，5-HT1A、5-HT2A、5-HT3 受體在5-HT 綜合征的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[15]。米氮平強(qiáng)效拮抗中樞突觸前α2-腎上腺素能受體，5-HT2、5-HT3 受體，增加去甲腎上腺素釋放，間接釋放5-HT[12,16]，產(chǎn)生抗抑郁作用；但對5-HT1A 和5-HT1B 受體均無明顯影響[12]。而丁螺環(huán)酮部分激動5-HT1A 受體，可與其他5-HT 能藥物聯(lián)用引起5-HT 綜合征[14]。因而米氮平–丁螺環(huán)酮可能產(chǎn)生協(xié)同作用，誘發(fā)5-HT 綜合征。

3.4 米氮平與其他抗抑郁藥的藥物相互作用

本研究發(fā)現(xiàn)，潛在致死性的5-HT 綜合征還涉及米氮平與新型抗抑郁藥如帕羅西汀、氟西汀、曲唑酮和舍曲林；也應(yīng)避免聯(lián)用。

藥動學(xué)方面，米氮平等多種抗抑郁藥血漿蛋白結(jié)合率通常高于80%；血漿蛋白結(jié)合置換可導(dǎo)致藥物相互作用；但未結(jié)合的藥物被快速代謝和排泄，蛋白質(zhì)結(jié)合相互作用通常短暫且自限，故該機(jī)制臨床意義較小[11]。氟西汀及其代謝產(chǎn)物去甲氟西汀是CYP2D6 底物和強(qiáng)抑制劑，氟西汀還是CYP2C9 底物和中度抑制劑，CYP3A4/3A5/2C19/2B6/1A2 底物和弱抑制劑[11,13]。舍曲林是CYP2D6/2C19/3A4/2B6[11]、P-gp 的底物和強(qiáng)抑制劑[13]。曲唑酮主要經(jīng)CYP3A4 代謝，也是2D6/1A2 的底物、P-gp 的誘導(dǎo)劑[11,13]。米氮平可能抑制帕羅西汀、舍曲林經(jīng)P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)，而不影響氟西汀等其他藥物；可能主要經(jīng)CYP3A4/2D6/1A2 代謝途徑與上述抗抑郁藥發(fā)生藥物相互作用。

藥效學(xué)方面，曲唑酮抑制5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體，拮抗5-HT2A、5-HT2C、α1 和α2 腎上腺素能受體，其經(jīng)CYP3A4 酶產(chǎn)生的代謝物對5-HT 再攝取的抑制作用更強(qiáng)[12]；聯(lián)用5-HT 能受體藥物，也可誘發(fā)5-HT綜合征[17]。

因而，米氮平聯(lián)用上述抗抑郁藥，可能主要經(jīng)上述藥動學(xué)、藥效學(xué)機(jī)制，促使中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸間隙中5-HT 水平增加，誘發(fā)致死性5-HT 綜合征。本研究顯示，米氮平與上述抗抑郁藥還可引起QT間期延長風(fēng)險(xiǎn)。較早報(bào)道認(rèn)為，某些選擇性5-HT 再攝取抑制劑和米氮平可導(dǎo)致QT 間期延長[18]；2014年有研究稱米氮平、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林均有引起心律失常風(fēng)險(xiǎn)，但未明確其是如何影響QT間期[19]。最近研究表明，米氮平濃度與QT 間期延長之間存在正相關(guān)關(guān)系；但米氮平45、75 mg 時(shí)的影響無臨床意義[20]。因此，常規(guī)劑量米氮平可能不會對QT 間期產(chǎn)生顯著影響[2]。然而，上述藥動學(xué)機(jī)制可使米氮平等抗抑郁藥濃度上升、藥效學(xué)作用增強(qiáng)，或發(fā)生有臨床意義的QT 間期延長。

3.5 米氮平與鎮(zhèn)靜催眠藥的藥物相互作用

本研究顯示，米氮平與鎮(zhèn)靜催眠藥如苯二氮?類藥物、右佐匹克隆等的藥物相互作用為過度中樞抑制，中度；應(yīng)注意監(jiān)測或換藥。

米氮平強(qiáng)效拮抗H1 受體，在較低劑量下更多與組胺受體結(jié)合，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用[12,21]。新研究顯示，米氮平影響阿片κ 和μ 受體亞型，從而誘導(dǎo)和維持睡眠，并能在上述鎮(zhèn)靜催眠藥無效患者中顯效[16]。故米氮平與上述藥物聯(lián)用引起過度中樞抑制，主要為藥效學(xué)相互作用；患者若為高空作業(yè)等需要高度集中精力者，則有風(fēng)險(xiǎn)。

3.6 米氮平與抗精神分裂癥藥的藥物相互作用

米氮平與非典型抗精神分裂癥藥物的藥物相互作用涉及過度中樞抑制、5-HT 升高、QT 間期延長，均為中度，可能主要與CYP 酶參與代謝機(jī)制有關(guān)[21]；需要監(jiān)測或換藥。

喹硫平是CYP3A4 弱親和力底物，呈劑量依賴性延長QT 間期；100%經(jīng)CYP3A4 代謝途徑而與其他藥物（如CYP3A4 抑制劑氟伏沙明、CYP3A4 競爭性高親和力底物洛伐他?。┌l(fā)生藥物相互作用；阿立哌唑是CYP2D6 高親和力底物，理論上會競爭性抑制米氮平的代謝，增加其血藥濃度；利培酮是CYP3A4 及CYP2D6 中等親和力底物，與米氮平的藥物相互作用主要與此代謝酶亞型相關(guān)[21]。類似地，米氮平–奧氮平經(jīng)CYP 酶代謝相互作用導(dǎo)致奧氮平血清水平升高，或誘發(fā)上述藥物相互作用。

米氮平與上述藥物聯(lián)用期間，如患者出現(xiàn)精神狀態(tài)改變等癥狀，應(yīng)采用臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)如Sternbach標(biāo)準(zhǔn)、Radomski 標(biāo)準(zhǔn)和Hunter 標(biāo)準(zhǔn)評估，及時(shí)排查5-HT 綜合征[3,15]；一旦考慮該風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)采取停藥、對癥支持治療等措施解救[15]。

4 對策

米氮平因其耐受性、安全性均相對良好而常用于有抑郁、睡眠障礙等患者[22]，但仍會和其他藥物發(fā)生藥物相互作用、甚至潛在致死性5-HT 綜合征，有必要引起重視。基于本研究結(jié)果，臨床藥師整理米氮平的藥物相互作用嚴(yán)重程度分級、風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)、建議等信息，并采取以下干預(yù)措施提高醫(yī)務(wù)人員認(rèn)識、促進(jìn)用藥安全：一是與精神衛(wèi)生科醫(yī)師溝通反饋，培訓(xùn)要點(diǎn)；二是通過醫(yī)院OA 系統(tǒng)向全院相關(guān)醫(yī)務(wù)人員提供警示信息及培訓(xùn)要點(diǎn)；三是醫(yī)院在信息系統(tǒng)中維護(hù)藥品規(guī)則，將“嚴(yán)重”藥物相互作用設(shè)置為“黑燈”警示，系統(tǒng)自動攔截，并提示藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)為“可引起潛在致死性5-HT 綜合征”及建議“避免聯(lián)用”；如醫(yī)師結(jié)合臨床仍認(rèn)為必須聯(lián)用的，須再次電子簽名確認(rèn)?！爸卸取彼幬锵嗷プ饔迷O(shè)置為“紅燈”警示，提示相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)及建議“需要監(jiān)測或換藥”。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突