石斛夜光丸聯(lián)合聚乙二醇滴眼液治療干眼的臨床研究

王佳娣，劉悅，曹叢紅，宗貝婷，姚靖

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 眼科，黑龍江 哈爾濱 150001

干眼是一種常見(jiàn)的眼表疾病，主要表現(xiàn)為淚液質(zhì)或量異常，導(dǎo)致眼表干燥和炎癥反應(yīng)，從而引起視覺(jué)不適和眼部不適。流行病學(xué)資料顯示，我國(guó)干眼患者中女性人數(shù)更多，總發(fā)病率21%～30%，且隨年齡增長(zhǎng)而增高[1]。該病的主要癥狀有眼部干燥、疼痛、畏光及紅眼等，嚴(yán)重者甚至?xí)绊懸暳?，患者心理壓力增加、生活質(zhì)量下降[2]。目前干眼的治療方法主要包括局部潤(rùn)滑、調(diào)整環(huán)境、控制炎癥、改善眼表穩(wěn)態(tài)等措施，但由于本病涉及因素較多，現(xiàn)有的治療方法仍有一定局限，或療效不穩(wěn)定[3]。故中西藥聯(lián)合等新的用藥方案逐步得到研究和應(yīng)用，以期進(jìn)一步提高該眼表疾病的治療效果。聚乙二醇滴眼液能提高眼表的潤(rùn)滑性和穩(wěn)定性，是干眼常用的人工淚液，屬于其一線用藥[4]。石斛夜光丸為中藥復(fù)方制劑，適用于肝腎陰虧引起的干眼，具有滋陰補(bǔ)腎、清肝明目之效[5]。故而本研究將石斛夜光丸與聚乙二醇滴眼液聯(lián)用治療干眼，取得了較好的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2022 年6 月—2023 年6 月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的136 例干眼患者，其中男81 例，女55 例；年齡23～69 歲，平均（46.12±9.95）歲；干眼程度：輕度58 例，中度78 例；病程3～40 個(gè)月，平均（20.33±6.24）個(gè)月。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合干眼的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）雙眼發(fā)?。ㄒ圆∏檩^重一側(cè)為觀察眼）；（3）年齡18～70 歲；（4）能積極配合治療及相關(guān)檢查，如熒光素染色淚膜破裂時(shí)間（FBUT）、角膜熒光素染色（FL）評(píng)分等，依從性好；（5）近2 周未使用潤(rùn)滑眼表、控制炎癥等相關(guān)治療藥物；（6）自愿簽訂知情同意書(shū)；（7）無(wú)眼部外傷史、手術(shù)史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）由糖尿病等全身性疾病導(dǎo)致的干眼；（2）妊娠、哺乳期女性；（3）重度干眼；（4）合并白內(nèi)障、葡萄膜炎等其他眼部疾病；（5）對(duì)聚乙二醇滴眼液、石斛夜光丸中任何成份過(guò)敏；（6）患有肝腎、造血系統(tǒng)、心血管等嚴(yán)重原發(fā)疾??；（7）確診為倒睫、眼表過(guò)敏等其他類(lèi)似眼表疾?。唬?）合并自身免疫性疾病、精神疾患。

1.2 藥物

石斛夜光丸由吉林黃梔花藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格9 g/丸，產(chǎn)品批號(hào)2205037、2 302019；聚乙二醇滴眼液由Alcon Research LLC 生產(chǎn)，規(guī)格每毫升聚乙二醇4 mg，丙二醇3 mg，產(chǎn)品批號(hào)20220418、20230106。

1.3 分組和治療方法

按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和治療組，每組各68 例。其中對(duì)照組男38 例，女30 例；年齡23～69 歲，平均（46.65±10.28）歲；干眼程度：輕度31 例，中度37 例；病程3～38 個(gè)月，平均（19.75±5.86）個(gè)月。治療組男43 例，女25 例；年齡25～66 歲，平均（45.76±9.49）歲；干眼程度：輕度28 例，中度40 例；病程3～40 個(gè)月，平均（20.92±6.57）個(gè)月。兩組基線資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

所有患者均采取規(guī)范用眼習(xí)慣、保持適宜的環(huán)境濕度、避免不良因素刺激等相同的基礎(chǔ)措施。對(duì)照組接受聚乙二醇滴眼液治療，使用前搖勻，每眼1 滴/次，3 次/d。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服石斛夜光丸，1 丸/次，2 次/d。用藥期間忌煙酒及刺激性食物，保持情緒穩(wěn)定。兩組療程4 周。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]

治愈：FBUT＞10 s，多次行SⅠt 顯示＞10 mL/5 min，癥狀消失，F(xiàn)L 消退；好轉(zhuǎn)：FBUT 延長(zhǎng)，多次行SⅠt 顯示淚液分泌量增加，癥狀減輕，F(xiàn)L 減少；無(wú)效：FBUT 未延長(zhǎng)，多次行SⅠt 顯示淚液分泌量未增加，癥狀未減輕，F(xiàn)L 無(wú)變化。

總有效率＝（治愈例數(shù)＋好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床檢查指標(biāo) FBUT：在SL-2G 型裂隙燈顯微鏡（日本拓普康公司）鈷藍(lán)光下觀察，記錄患者觀察眼熒光素染色后末次瞬目至角膜首個(gè)黑斑出現(xiàn)的時(shí)間，即為FBUT，正常值＞10 s。無(wú)表面麻醉的SⅠt：于無(wú)表面麻醉下測(cè)量頭端內(nèi)折入觀察眼（閉眼狀態(tài)）5 min 后的Schirmer 試紙淚液浸濕長(zhǎng)度，正常值10～15 mm。FL 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]：在裂隙燈顯微鏡下觀察，根據(jù)觀察眼熒光素染色后的點(diǎn)狀著色情況，對(duì)角膜4 個(gè)象限分別按無(wú)、1～30 個(gè)、＞30 個(gè)、片狀或絲狀物和潰瘍，依次計(jì)0、1、2、3 分，評(píng)分范圍0～12 分，評(píng)分越高則眼表?yè)p傷越重。淚河高度：應(yīng)用裂隙燈顯微鏡觀察，并測(cè)量上下瞼緣間的長(zhǎng)條帶狀高度，正常值0.4～1.0 mm。

1.5.2 眼表疾病指數(shù)（OSDI）量表 評(píng)分范圍0～100 分，涉及眼部癥狀（3 條）、視覺(jué)功能（6 條）、環(huán)境觸發(fā)因素（3 條）共3 個(gè)維度，每個(gè)條目計(jì)0～4 分，經(jīng)換算后，總評(píng)分越高則干眼狀越嚴(yán)重[9]。

1.5.3 干眼相關(guān)生活質(zhì)量評(píng)分問(wèn)卷（DEQS）包含15 項(xiàng)，涉及干眼狀、對(duì)日常生活影響2 個(gè)維度，每項(xiàng)計(jì)0～4 分，評(píng)分范圍0～60 分，評(píng)分越高則生活質(zhì)量越差[10]。

1.5.4 簡(jiǎn)式抑郁-焦慮-壓力量表（DASS-21）評(píng)分范圍21～84 分，涵蓋抑郁（7 條）、焦慮（7 條）、壓力（7 條）共3 個(gè)維度，每個(gè)條目計(jì)1～4 分，總分越高則負(fù)向情緒程度越深[11]。

1.5.5 血清細(xì)胞因子水平 治療前后采集（毛細(xì)血管法）患者觀察眼15 μL 淚液，使用SuPerMax 3100型酶標(biāo)儀（上海閃譜生物），按酶聯(lián)免疫法測(cè)定淚液中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β2（TGF-β2）、CC 趨化因子配體1（CCL1）、可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2 蛋白（sST2）、白細(xì)胞介素（IL）-1β 水平，操作按試劑盒（購(gòu)自上海奧普生物）說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.6 不良反應(yīng)觀察

記錄患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)，包括眼部刺激、上腹不適。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 27.0 統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料分別以ˉx±s、百分比表示，分別行t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是97.06%，顯著高于對(duì)照組的88.24%（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組相關(guān)臨床檢查指標(biāo)比較

治療后，兩組FBUT、SⅠt 和淚河高度均顯著增加，而FL 評(píng)分均顯著降低（P＜0.05）；治療后，治療組相關(guān)臨床檢查指標(biāo)改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組相關(guān)臨床檢查指標(biāo)比較（ ）Table 2 Comparison on relevant clinical examination indicators between two groups ()

表2 兩組相關(guān)臨床檢查指標(biāo)比較（ ）Table 2 Comparison on relevant clinical examination indicators between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment.

2.3 兩組OSDI 評(píng)分、DEQS 評(píng)分和DASS-21 評(píng)分比較

治療后，兩組OSDI 評(píng)分、DEQS 評(píng)分和DASS-21 評(píng)分均顯著降低（P＜0.05）；且治療后，治療組OSDI 評(píng)分、DEQS 評(píng)分和DASS-21 評(píng)分均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組OSDI 評(píng)分、DEQS 評(píng)分和DASS-21 評(píng)分比較（ ）Table 3 Comparison on OSDI scores,DEQS scores,and DASS-21 scores between two groups ()

表3 兩組OSDI 評(píng)分、DEQS 評(píng)分和DASS-21 評(píng)分比較（ ）Table 3 Comparison on OSDI scores,DEQS scores,and DASS-21 scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment.

2.4 兩組淚液中TGF-β2、CCL1、sST2、IL-1β 水平比較

治療后，兩組淚液中TGF-β2 均顯著升高，而淚液中CCL1、sST2、IL-1β 水平均顯著降低（P＜0.05）；治療后，治療組淚液中TGF-β2、CCL1、sST2、IL-1β 改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組淚液中TGF-β2、CCL1、sST2、IL-1β 水平比較（ ）Table 4 Comparison on TGF-β2,CCL1,sST2,and IL-1β in tears between two groups ()

表4 兩組淚液中TGF-β2、CCL1、sST2、IL-1β 水平比較（ ）Table 4 Comparison on TGF-β2,CCL1,sST2,and IL-1β in tears between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment.

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組發(fā)生眼部刺激2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是2.94%；治療組發(fā)生眼部刺激、上腹不適分別2 例和1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是4.41%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

干眼的發(fā)病機(jī)制涉及多個(gè)因素，目前認(rèn)為，其關(guān)鍵因素是淚膜穩(wěn)定性的降低和淚液分泌功能的障礙，導(dǎo)致患者的淚膜破裂時(shí)間縮短、淚河高度降低，淚液中的免疫因子和炎癥因子水平升高，從而引起眼表組織損害及神經(jīng)異常等。近年來(lái)，由于戶(hù)外活動(dòng)減少、空氣污染、視頻終端使用、精神心理壓力增加、睡眠不足、眼藥水濫用等多種病因的增加，干眼已成為第二大眼部疾病[12]。該病以保護(hù)視功能及緩解癥狀為治療目標(biāo)，目前既有藥物治療方式，如人工淚液、抗炎藥等，也有物理治療方式，如熱敷、按摩等，其中潤(rùn)滑眼表是最常見(jiàn)的對(duì)癥治療方法[13]。作為一種人工潤(rùn)滑劑，聚乙二醇滴眼液主要通過(guò)其滲透調(diào)節(jié)作用來(lái)改善干眼患者的眼表環(huán)境，其可與眼表組織表面形成一層薄膜，提供持久的潤(rùn)滑效果，減少摩擦和炎癥反應(yīng)；此外，聚乙二醇還具有保護(hù)角膜上皮細(xì)胞的作用，有助于維持眼表的穩(wěn)態(tài)[14]。然而，這些治療手段一般僅針對(duì)癥狀緩解，并未解決干眼的根本問(wèn)題，且長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致藥物滯留而增加眼表組織負(fù)擔(dān)。

中醫(yī)將干眼歸為“目澀”“白澀癥”等范疇，認(rèn)為肝腎是人體的重要臟腑，與眼部健康密切相關(guān)。肝開(kāi)竅于目，主淚液，潤(rùn)澤目珠。腎者水臟，主津液，潤(rùn)養(yǎng)目珠，肝腎同源，目珠的潤(rùn)澤依賴(lài)肝腎功能的調(diào)和。肝腎功能的衰弱會(huì)導(dǎo)致津液的輸布不利，使淚液分泌減少，從而引發(fā)干眼；此外，陰液不足而陽(yáng)氣過(guò)盛，導(dǎo)致體內(nèi)陰陽(yáng)失衡，陰虛火旺，淚液蒸發(fā)過(guò)快無(wú)法滋潤(rùn)眼睛，進(jìn)而出現(xiàn)眼干、視物模糊、疼痛等癥狀。故治療應(yīng)以補(bǔ)益肝腎、滋陰潤(rùn)燥、清肝明目為基本大法。石斛夜光丸主要是由石斛、天冬、肉蓯蓉、決明子、枳殼等25 味藥材精制而成的大蜜丸，由名醫(yī)倪維德（元末明初）將傳統(tǒng)驗(yàn)方“夜光丸”收入《原機(jī)啟微》而成為眼科專(zhuān)用方，具有益腎養(yǎng)肝、填精補(bǔ)血、滋陰清熱、活血明目、養(yǎng)陰生津、調(diào)和陰陽(yáng)、濡養(yǎng)眼目等多重功效，恰中肝腎陰虛型干眼之病機(jī)要點(diǎn)。相關(guān)文獻(xiàn)表明，石斛夜光丸具有改善結(jié)膜微循環(huán)、增加血流速度、抗疲勞等作用，在干眼、白內(nèi)障、葡萄膜炎等眾多眼科疾病中應(yīng)用廣泛[15]。本研究針對(duì)干眼患者在常規(guī)人工淚液治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用石斛夜光丸后總有效率明顯高于對(duì)照組（97.06%vs88.24%）。FBUT、FL 評(píng)分分別體現(xiàn)淚膜的穩(wěn)定性和眼表?yè)p傷程度，無(wú)表面麻醉的SⅠt、淚河高度則反映淚液分泌功能及其產(chǎn)生與清除的動(dòng)態(tài)平衡。本研究中，治療后治療組以上相關(guān)臨床檢查指標(biāo)的改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組；提示石斛夜光丸+聚乙二醇滴眼液的用藥方案能進(jìn)一步促進(jìn)干眼患者眼表功能的恢復(fù)。此外，治療后治療組OSDI 量表、DEQS 和DASS-21 評(píng)分均顯著低于對(duì)照組；表明該聯(lián)合用藥方案在緩解干眼狀、改善患者生活質(zhì)量及不良情緒方面的效果更突出。藥物不良反應(yīng)比較，兩組無(wú)明顯差異，患者耐受性均較好。

眼表組織的炎癥反應(yīng)是干眼的主要特點(diǎn)之一，且長(zhǎng)期存在著眼表環(huán)境的異常。淚液是維持眼睛正常功能和光學(xué)性的重要組成部分，而其中的活性因子的表達(dá)與干眼的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。TGF-β2 是具有多生物學(xué)效應(yīng)的生長(zhǎng)因子，其與炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)及細(xì)胞增殖等多種生理過(guò)程相關(guān)。在干眼患者中，淚液中TGF-β2 的水平下降，導(dǎo)致其刺激細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成、調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附和趨化、促進(jìn)間質(zhì)與纖維細(xì)胞增殖、抑制慢性炎癥反應(yīng)等保護(hù)作用被削弱，不利于淚膜穩(wěn)定性及其正常修復(fù)與重建，致使干眼狀加劇[16]。CCL1 是介導(dǎo)炎癥和免疫反應(yīng)的趨化因子，其主要作用是吸引白細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞到達(dá)炎癥部位，參與細(xì)胞免疫反應(yīng)，其在淚液中過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步加劇和干眼病情惡化[17]。sST2 屬于可溶性受體，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞因子釋放和炎癥反應(yīng)的作用，干眼患者淚液中sST2 的水平顯著增高，與干眼的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[18]。IL-1β 為重要的促炎因子，可通過(guò)促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶、IL-6 釋放及下調(diào)神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)等途徑，加重淚腺組織炎性損害，阻礙淚液分泌的神經(jīng)調(diào)控，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不利影響[19]。本研究中，治療后治療組淚液中TGF-β2 高于對(duì)照組，淚液中CCL1、sST2、IL-1β 水平則均較對(duì)照組同期更低；提示在抑制眼部炎癥反應(yīng)方面，石斛夜光丸與聚乙二醇滴眼液的聯(lián)合治療方案優(yōu)勢(shì)更突出，從而利于干眼患者病情減輕。

綜上所述，石斛夜光丸聯(lián)合聚乙二醇滴眼液治療干眼的效果確切，能安全有效地控制干眼，促進(jìn)眼部炎癥及眼表?yè)p傷緩解，進(jìn)一步改善患者淚膜穩(wěn)定性和淚液分泌功能，提升生活質(zhì)量及精神心理狀態(tài)，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突