桉檸蒎腸溶軟膠囊聯(lián)合兩性霉素B 治療真菌性鼻竇炎的臨床研究

徐建華，于雪瑩，張歡，楊棟，劉乃斌

青島市城陽(yáng)區(qū)人民醫(yī)院 耳鼻喉科，山東 青島 266109

真菌性鼻竇炎主要包括由真菌感染引起的鼻腔或鼻竇的炎癥性疾病[1]。鼻竇真菌感染的發(fā)病率近年來呈逐漸升高的趨勢(shì)，其發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，臨床上真菌球型多達(dá)95%以上[2]，可能與長(zhǎng)時(shí)間使用抗生素、通風(fēng)不良、陰暗潮濕環(huán)境以及免疫功能低下等因素有關(guān)[3]。當(dāng)免疫系統(tǒng)環(huán)節(jié)被破壞，容易發(fā)生鼻腔與鼻竇出現(xiàn)真菌感染，患者的免疫狀態(tài)在很大程度上決定了鼻腔真菌疾病的性質(zhì)，機(jī)體的自身免疫及鼻腔的防御功能顯的尤為重要[4]。祖國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病歸“鼻窒”“鼻淵”等范疇，鼻淵可因傷風(fēng)鼻塞失治而發(fā)病，又可為鼻鼽延誤治療而患病，其病因較多，病性常虛實(shí)夾雜，且患病人群不一[5]。又因外感邪毒冒犯口鼻，邪正相爭(zhēng)，久病不愈，而致邪郁而化熱，熱極則煉液成痰，循經(jīng)上擾鼻竅，發(fā)為鼻淵[6]。桉檸蒎腸溶軟膠囊為黏液溶解性藥物，具有止咳祛痰、行氣通竅、清熱解毒的功效，可有效改善鼻塞、頭面部脹痛等癥狀[7]。兩性霉素B 屬于廣譜抗真菌藥物，可使真菌細(xì)胞代謝紊亂，并加速真菌細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)遭到破壞而凋亡[8]。為此，本研究采用桉檸蒎腸溶軟膠囊與兩性霉素B聯(lián)合治療真菌性鼻竇炎。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取2021 年7 月—2023 年7 月青島市城陽(yáng)區(qū)人民醫(yī)院收治的112 例真菌性鼻竇炎患者為研究對(duì)象，其中男性61 例，女性51 例；年齡22～68 歲，平均年齡（43.47±13.09）歲；病程1.5～5.6 年，平均病程（3.32±0.39）年；病變類型：上頜竇炎67例，蝶竇炎28 例，額竇炎17 例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)慢性鼻竇炎診斷和治療指南（2018）》[9]診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）鼻內(nèi)鏡及放射線CT 影像確診；（3）患者同意簽訂知情書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未規(guī)律服藥者或心、肝、腎等嚴(yán)重病者；（2）藥物過敏史；（3）妊娠期及哺乳期婦女；（4）伴有鼻部惡性腫瘤及免疫性疾病者；（5）精神性疾病。

1.3 藥物

桉檸蒎腸溶軟膠囊由北京遠(yuǎn)大九和藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.3 g/粒，產(chǎn)品批號(hào)202105011、202302017。注射用兩性霉素B 由華北制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格25 mg/支，產(chǎn)品批號(hào)202104001、202306029。

1.4 分組及治療方法

隨機(jī)數(shù)字法將患者分對(duì)照組（56 例）和治療組（56 例），其中對(duì)照組患者男性32 例，女性24 例；年齡22～65 歲，平均年齡（43.81±11.76）歲；病程1.5～4.9 年，平均病程（3.57±0.84）年；病變類型：上頜竇炎34 例，蝶竇炎13 例，額竇炎9 例。治療組患者男性29 例，女性27 例；年齡25～68歲，平均年齡（43.69±12.58）歲；病程2.4～5.6 年，平均病程（3.19±0.62）年；病變類型：上頜竇炎33例，蝶竇炎15 例，額竇炎8 例；兩組患者性別、年齡、病程、病變類型等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

對(duì)照組患者靜脈滴注注射用兩性霉素B，每次25 mg 加入生理鹽水100 mL，每2 天1 次。在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，治療組口服桉檸蒎腸溶軟膠囊，0.3 g/次，3 次/d。兩組用藥14 d 觀察治療效果。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]

顯效：患者CT 檢查鼻竇開放，癥狀（嗅覺減退、頭痛等）基本消失。有效：影像學(xué)檢查鼻竇稍開放，鼻塞、面部脹痛等癥狀有所好轉(zhuǎn)。無(wú)效：癥狀及體征未見變化，部分病患加重。

總有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床癥狀緩解情況 藥物治療期間，患者出現(xiàn)鼻塞、嗅覺減退、頭痛、面部脹痛等癥狀緩解時(shí)間進(jìn)行分析。

1.6.2 SF-36 量表 治療前后，對(duì)所有患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，采用生活質(zhì)量量表（SF-36）[11]評(píng)價(jià)，其包括內(nèi)容生理功能（RP）、社會(huì)功能（SF)、情感職能（RE）、總體健康（CH），評(píng)分值數(shù)0～100 分，分值越高表示生活質(zhì)量提升越顯著。

1.6.3 血清學(xué)因子 清晨抽取靜脈血5 mL，血清由?50 ℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)干擾素-γ（INF-γ）、樹突狀細(xì)胞相關(guān)C型凝集素-1（Dectin-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）水平，嚴(yán)格執(zhí)行試劑盒標(biāo)準(zhǔn)。

1.7 不良反應(yīng)觀察

藥物治療過程中，所有受試者因藥物所發(fā)生的乏力、食欲減退、腹脹、局部皮疹等不良情況，同時(shí)記錄比較。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，以百分比表示；計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，以x±s表示。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組臨床總有效率為98.21%，明顯高于對(duì)照組總有效率（82.14%，P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組癥狀緩解時(shí)間比較

治療后，治療組鼻塞、嗅覺減退、頭痛、面部脹痛等癥狀緩解時(shí)間均明顯早于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組癥狀緩解時(shí)間比較（ ）Table 2 Comparison on symptom relief time between two groups ()

表2 兩組癥狀緩解時(shí)間比較（ ）Table 2 Comparison on symptom relief time between two groups ()

與對(duì)照組比較：*P＜0.05。*P <0.05 vs control group.

2.3 兩組SF-36 量表比較

治療后，兩組患者RP、CH、SF、RE 評(píng)分比治療前均明顯升高（P＜0.05），且治療組RP、CH、SF、RE 評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組SF-36 量表評(píng)分比較（ ）Table 3 Comparison on SF-36 scores between two groups ()

表3 兩組SF-36 量表評(píng)分比較（ ）Table 3 Comparison on SF-36 scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment.

2.4 兩組血清學(xué)水平比較

治療后，兩組血清因子IL-17、TNF-α、Dectin-1 明顯降低，而INF-γ 水平明顯升高（P＜0.05），且治療后治療組IL-17、TNF-α、Dectin-1 水和INF-γ水平明顯好于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清學(xué)水平比較（ ）Table 4 Comparison on serological levels between two groups ()

表4 兩組血清學(xué)水平比較（ ）Table 4 Comparison on serological levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05。*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment.

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

治療后，對(duì)照組乏力2 例，食欲減退3 例，腹脹2 例，局部皮疹1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率14.20%；治療組乏力1 例，食欲減退1 例，腹脹0 例，局部皮疹0 例，發(fā)生率3.57%，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較Table 5 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

真菌性鼻竇炎是鼻科臨床常見的特異性感染性疾病，鼻竇炎占耳鼻咽喉科就診患者的1/3，患者常因其難以根治備受煎熬[12]。真菌球是最常見的非侵襲性真菌性鼻竇炎，常位于上頜竇一側(cè)，主要特征是流鼻涕、鼻塞、鼻血干、頭痛和面部疼痛[13]。然而，隨著宿主免疫功能的惡化，真菌球可能發(fā)展成侵襲性的形態(tài),侵蝕竇壁，引發(fā)面部疼痛或阻塞竇口，引起繼發(fā)性細(xì)菌感染[14]。目前臨床上對(duì)真菌性鼻竇炎的診斷主要依靠影像學(xué)檢查，真菌性鼻竇炎的CT 表現(xiàn)為病變竇內(nèi)的微鈣化，在治療上化學(xué)藥眾多，不良反應(yīng)相對(duì)偏多，而中藥治療具有副作用小的優(yōu)勢(shì)[15]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病屬“鼻淵”范疇，病變部位在鼻部，與肺、肝、脾臟器密切相關(guān)[16]。《壽世保元·卷六·鼻病》中記載：“鼻流涕，久而不愈，乃成腦漏，必因虧損元陽(yáng)”[17]。認(rèn)為“肺經(jīng)風(fēng)熱”是其主要病機(jī)，由于外感風(fēng)熱，經(jīng)口鼻入肺經(jīng)，導(dǎo)致肺熱氣泄、經(jīng)絡(luò)受阻循環(huán)不暢，治則以辛散疏風(fēng)、清熱消腫、通竅解毒為根本[18]。桉檸蒎腸溶軟膠囊由桉油精、檸檬烯、α-蒎烯3 種物質(zhì)組成，能抑制炎癥反應(yīng)，并可直接作用于黏液纖毛系統(tǒng)，促進(jìn)鼻腔黏液的排出，促進(jìn)病情恢復(fù)[19]。兩性霉素B 屬于多烯類抗真菌藥物，自由基容易進(jìn)入真菌細(xì)胞內(nèi)部，抑制真菌繁殖，減輕鼻腔內(nèi)部炎癥反應(yīng)，加速病情好轉(zhuǎn)[20]。

本研究結(jié)果顯示，治療后與對(duì)照組比較，治療組鼻塞、嗅覺減退、頭痛、面部脹痛等癥狀緩解時(shí)間較快；治療組生活質(zhì)量的RP、CH、SF、RE 評(píng)分高于對(duì)照組。說明桉檸蒎腸溶軟膠囊與兩性霉素B一同治療，能極大地改善鼻竇炎癥狀，鼻塞與頭痛改善尤為明顯，患者生活質(zhì)量有較大提升，整體機(jī)能恢復(fù)加快。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，治療組治療后IL-17、TNF-α、Dectin-1 水平均較低而INF-γ 水平高于對(duì)照組。說明桉檸蒎腸溶軟膠囊與兩性霉素B 聯(lián)合治療，具有抗菌消炎的作用，有效改善鼻黏液纖毛傳輸速度，減弱鼻腔內(nèi)炎性因子含量，促使鼻氣道阻力降低，從而增強(qiáng)鼻腔功能。

IL-17 是促炎因子，水平升高可誘導(dǎo)機(jī)體局部產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子及趨化因子，致使加重鼻竇炎癥狀。TNF-α 水平升高參與鼻竇炎的發(fā)生和發(fā)展過程，鼻竇能產(chǎn)生大量的炎癥細(xì)胞因子，增加炎癥反應(yīng)的發(fā)生[21]。Dectin-1 水平升高可誘導(dǎo)鼻腔內(nèi)細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)，加快促炎性因子釋放，產(chǎn)生大量參與炎癥反應(yīng)、免疫機(jī)制的細(xì)胞因子與趨化因子。INF-γ 水平降低可促進(jìn)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)失常，直接有利于這些炎癥細(xì)胞穿過血管壁，參與變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生[22]。

綜上所述，兩性霉素B 與桉檸蒎腸溶軟膠囊協(xié)同治療，對(duì)臨床癥狀有較好改善，降低鼻竇炎癥反應(yīng)狀態(tài)，生活質(zhì)量有效提升，且安全有效，值得借鑒應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突