安絡(luò)化纖丸聯(lián)合硫普羅寧治療慢性乙型肝炎肝硬化的臨床研究

張倩落，馬赟，楊國祥，王宏利，賈庶捷*

1.西安市第八醫(yī)院 藥劑科，陜西 西安 710061

2.西安市第八醫(yī)院 肝病六科，陜西 西安 710061

乙型肝炎是主要經(jīng)母嬰、血液或體液傳播的肝臟炎癥性疾病，以肝區(qū)不適、厭食油膩、尿黃、乏力、蜘蛛痣等為典型癥狀。本病由乙肝病毒（HBV）引起，易轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿窝祝℉BV 持續(xù)感染＞6 個月）、肝硬化，導(dǎo)致食管胃靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至發(fā)展為肝癌，嚴(yán)重危害患者生命健康。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，我國慢性HBV 感染者約8 600 萬例，乙型肝炎肝硬化在肝炎后肝硬化中約占78.8%[1]。目前慢性乙型肝炎肝硬化的治療主要采用規(guī)范化綜合措施（如保肝、抑制病毒、調(diào)控免疫、抗纖維化等），旨在減輕肝細(xì)胞炎癥、最大程度抑制HBV 復(fù)制、減少并發(fā)癥及肝硬化向失代償期進展[2]。硫普羅寧為新型甘氨酸類藥物，有抑制肝損傷、解毒、促肝細(xì)胞再生等作用，是病毒性肝炎及早期肝硬化的常用保肝藥[3]。中藥治療乙型肝炎有著廣泛的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，與常規(guī)西藥聯(lián)合能有效延緩肝硬化進展。安絡(luò)化纖丸屬于中成藥，有健脾養(yǎng)肝、涼血活血、軟堅散結(jié)之效，適用于肝脾兩虛、瘀熱互結(jié)引起的慢性乙型肝炎肝硬化[4]。故而本研究采用安絡(luò)化纖丸聯(lián)合硫普羅寧治療慢性乙型肝炎肝硬化，取得了較好的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年8 月—2023 年2 月西安市第八醫(yī)院收治的166 例慢性乙型肝炎肝硬化患者，其中男性94 例，女性72 例；年齡27～68 歲，平均年齡（48.85±9.12）歲；乙型肝炎病程4～16 年，平均病程（8.33±2.49）年；肝硬化病程1～8 年，平均病程（3.62±1.04）年。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合慢性乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）無毒品及藥物成癮史；（3）自愿簽訂知情同意書；（4）近1 個月內(nèi)無同類藥品治療史；（5）年齡18～70 歲；（6）無硫普羅寧使用禁忌證。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）脂肪肝、自身免疫性肝炎等其他因素引起的肝硬化；（2）合并心、腦、腎、血液或免疫系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病；（3）失代償期肝硬化；（4）存在精神障礙或惡性腫瘤；（5）對安絡(luò)化纖丸中任何成分過敏；（6）孕期或哺乳期女性。

1.2 藥物

安絡(luò)化纖丸由森隆藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格6 g/袋，產(chǎn)品批號218000、2184700、220901；注射用硫普羅寧由山西振東泰盛制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.1 g/支，產(chǎn)品批號2106051、2111121、20205051。

1.3 分組和治療方法

按隨機數(shù)字表法將所有患者分為對照組和治療組，每組各83 例。其中對照組男49 例，女34 例；年齡30～68 歲，平均年齡（49.23±9.27）歲；乙型肝炎病程5～15 年，平均病程（8.18±2.24）年；肝硬化病程2～8 年，平均病程（3.74±0.99）年。治療組男45 例，女38 例；年齡27～65 歲，平均年齡（48.47±8.96）歲；乙型肝炎病程4～16 年，平均病程（8.51±2.57）年；肝硬化病程1～8 年，平均病程（3.51±1.10）年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

每位患者均采取戒酒、適當(dāng)進食高維生素且易消化食物、注意休息、樹立治愈信心等相同的一般治療。對照組靜脈滴注注射用硫普羅寧，將0.2 g 加入0.9%氯化鈉注射液250 mL 中充分稀釋后給藥，1 次/d。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上口服安絡(luò)化纖丸，6 g/次，2 次/d。兩組患者的療程均為3 個月。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]

顯效：癥狀完全消失，有腹水者腹水消失，肝脾腫大情況穩(wěn)定且無壓痛或叩痛，肝功能恢復(fù)正常，且保持以上狀態(tài)＞6 個月；好轉(zhuǎn)：癥狀消失或好轉(zhuǎn)明顯，有腹水者減輕＞50%，肝脾腫大情況穩(wěn)定且無明顯壓痛或叩痛，肝功能指標(biāo)下降＞50%；無效：不及好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)甚至惡化。

總有效率＝（顯效例數(shù)＋好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 血生化指標(biāo) 治療前后運用cobas 8000 c 701型生化分析儀（德國Roche 公司）對患者行血生化檢查，記錄谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBiL）、白蛋白與球蛋白比值（A/G）。

1.5.2 谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）與血小板（PLT）比值指數(shù)（APRI）評分 根據(jù)公式“AST/AST 正常值上限×100/PLT（×109/L）”計算APPI，評分越高，則肝纖維化程度越重[7]。

1.5.3 肝臟硬度（LSM）值 治療前后使用FibroScan 502 Touch 型肝臟瞬時彈性掃描儀（法國Echosens 公司）測定患者LSM 值，由同一位專業(yè)技術(shù)人員嚴(yán)格按儀器標(biāo)準(zhǔn)化操作方法，在肝臟區(qū)域內(nèi)于肋間隙選定測量位置，取連續(xù)10 次有效測量的中位數(shù)為LSM 值。

1.5.4 治療前后選用Optima CT660 型螺旋CT（美國GE 公司）測定患者肝、脾CT 值，盡可能在最大層面測量，感興趣區(qū)應(yīng)≥1 cm2，并以避開大血管和膽管結(jié)構(gòu)為前提，取2 次重復(fù)測量平均值，記錄患者肝/脾CT 值比值。

1.5.5 血清肝纖維化指標(biāo)和細(xì)胞因子 采集患者治療前后各10 mL 空腹靜脈血，3 000 r/min 離心15 min，分裝上清液待檢；選用MR-96T 型酶標(biāo)儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司），以酶聯(lián)免疫法（試劑盒均購自上海滬震生物）檢測血清Ⅲ型前膠原N端肽（PC-Ⅲ）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、層黏連蛋白（LN）及高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、可溶性P 選擇素（sPselectin）水平；操作均按試劑盒說明書進行。

1.6 不良反應(yīng)觀察

記錄所有患者藥物相關(guān)的不良反應(yīng)情況，包括皮疹、皮膚發(fā)紅、惡心、皮膚瘙癢、味覺異常、腹痛、腹瀉、口腔潰瘍、嘔吐等。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS 27.0 統(tǒng)計軟件包處理數(shù)據(jù)，計量資料、計數(shù)資料分別以ˉx±s、百分?jǐn)?shù)表示，分別行t、χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率為90.36%，顯著高于對照組的78.31%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較

治療后，兩組血清ALT、TBiL 水平均顯著降低，而A/G 均顯著增高（P＜0.05）；治療后，治療組肝功能指標(biāo)改善優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（ ）Table 2 Comparison on liver function between two groups ()

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（ ）Table 2 Comparison on liver function between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment.

2.3 兩組APRI 評分、LSM 值和肝/脾CT 值比值比較

治療后，兩組APRI 評分、LSM 值均顯著降低，肝/脾CT 值比值均顯著升高（P＜0.05）；且均以治療組改善更顯著（P＜0.05），見表3。

表3 兩組APRI 評分、LSM 值和肝/脾CT 值比值比較（ ）Table 3 Comparison on APRI score,LSM value and liver/spleen CT value ratio between the two groups ()

表3 兩組APRI 評分、LSM 值和肝/脾CT 值比值比較（ ）Table 3 Comparison on APRI score,LSM value and liver/spleen CT value ratio between the two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment.

2.4 兩組血清肝纖維化指標(biāo)比較

治療后，兩組血清PC-Ⅲ、HA、Ⅳ-C、LN 水平均顯著下降（P＜0.05）；均以治療組改善更顯著（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清肝纖維化指標(biāo)比較（ ）Table 4 Comparison on serum hepatic fibrosis indexes between two groups ()

表4 兩組血清肝纖維化指標(biāo)比較（ ）Table 4 Comparison on serum hepatic fibrosis indexes between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment.

2.5 兩組血清HMGB1、IL-17、sP-selectin 水平比較

治療后，兩組患者血清HMGB1、IL-17、sPselectin 水平均顯著下降（P＜0.05）；治療后，治療組HMGB1、IL-17、sP-selectin 水平均低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組血清HMGB1、IL-17、sP-selectin 水平比較（ ）Table 5 Comparison on serum HMGB1,IL-17 and sP-selectin levels between two groups ()

表5 兩組血清HMGB1、IL-17、sP-selectin 水平比較（ ）Table 5 Comparison on serum HMGB1,IL-17 and sP-selectin levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對照組治療后比較：▲P＜0.05。*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment.

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

對照組發(fā)生皮疹、皮膚發(fā)紅、惡心各2 例，皮膚瘙癢、味覺異常、腹痛各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是10.84%；治療組發(fā)生皮疹、惡心、腹痛各2 例，皮膚發(fā)紅、瘙癢、腹瀉、口腔潰瘍、嘔吐各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是13.25%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

我國慢性乙型肝炎引起的肝硬化患病和死亡人數(shù)均呈上升趨勢，應(yīng)用免疫抑制劑、接受血液透析者、有償獻(xiàn)血史及有接觸血液或體液職業(yè)危險者等均是慢性乙型肝炎的高危人群，其防治工作不容忽視。慢性乙型肝炎肝硬化的發(fā)病機制較為復(fù)雜，HBV 主要通過自身多種蛋白成分干擾多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及HBV 特異性細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞等引起機體免疫應(yīng)答，進而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷和炎癥壞死，而炎癥壞死反復(fù)出現(xiàn)或持續(xù)存在可造成彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積（即纖維化），在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生、血管改建時，即形成肝硬化。因此，針對該疾病發(fā)展過程選用保肝藥以減輕肝細(xì)胞損傷，是慢性乙型肝炎肝硬化藥物干預(yù)的重要組成部分[8]。硫普羅寧作為經(jīng)典的護肝藥，主要可通過阻止藥物對肝臟的損害、降低肝細(xì)胞線粒體中三磷酸腺苷酶活性、抑制巰基與自由基有效結(jié)合等途徑，起到減輕肝臟損害、保護肝線粒體結(jié)構(gòu)、清除自由基等作用，從而發(fā)揮肝臟保護效果[9]。此類保肝藥對慢性乙型肝炎肝硬化雖有一定療效，但其針對患者的肝纖維情況改善效果有限，因此需探索更為合理有效的聯(lián)合治療方案。

中醫(yī)學(xué)將慢性乙型肝炎肝硬化歸為“肝癖”“積聚”等范疇，認(rèn)為其由正氣不足、濕熱疫毒之邪內(nèi)侵所致，濕阻氣機則肝失疏泄，加之肝郁、濕熱傷脾，致使“肝脾兩虛”，久病致瘀，易產(chǎn)生“瘀熱互結(jié)”，侵犯肝臟，纏綿難解，進一步阻礙氣血津液運行，發(fā)為此病。故治療應(yīng)以“疏肝健脾、活血清熱”為基本原則。安絡(luò)化纖丸是中藥制劑，主要由三七、地黃、白術(shù)、僵蠶、瓦楞子等14 味中藥材精制而成，具有疏肝理氣、清熱涼血、健脾祛濕、活血化瘀等功效[10]，高度契合慢性乙型肝炎肝硬化肝脾兩虛、瘀熱互結(jié)證之中醫(yī)核心病機要點。相關(guān)文獻(xiàn)表明，安絡(luò)化纖丸能升高白蛋白、促進肝纖維降解吸收、降酶退黃、疏通肝臟血流、增強機體免疫功能及下調(diào)轉(zhuǎn)化生子因子-β1、HA、LN 等的表達(dá)，有抑制肝纖維化及預(yù)防和阻斷肝硬化進展的作用[11]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，安絡(luò)化纖丸的抗纖維化作用主要與其抑制肝星狀細(xì)胞激活、干預(yù)基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制物的表達(dá)、改善肝功能等機制有關(guān)[12]。于成文等[13]研究顯示，乙型肝炎肝硬化患者在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上加用安絡(luò)化纖丸治療能迅速改善癥狀、提高療效，在保護肝功能的同時降低肝硬化程度。本研究中，聯(lián)合使用安絡(luò)化纖丸的治療組總有效率（90.36%）較單用硫普羅寧治療的對照組（78.31%）明顯提高，且治療后治療組血清ALT、TBiL 水平和A/G、APRI評分、LSM 值、肝/脾CT 值比值的改善效果均較對照組更優(yōu)；同時藥物不良反應(yīng)方面，兩組未見明顯差異。表明該聯(lián)合治療方案治療慢性乙型肝炎肝硬化是安全有效的。

慢性乙型肝炎肝硬化是肝纖維生成增強、降解減少的最終結(jié)果，血清肝纖維化指標(biāo)因其無創(chuàng)性和便捷性在臨床中廣泛應(yīng)用。PC-Ⅲ在Ⅲ型膠原合成過程中產(chǎn)生，其水平增加在肝纖維化早期即出現(xiàn)，與肝纖維化形成的活動性密切相關(guān)[14]。HA 是主要經(jīng)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞攝取和降解的糖胺多糖類物質(zhì)，當(dāng)肝臟出現(xiàn)病理損傷時，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的激活及HA受體的減少使HA 合成增加而清除率下降，導(dǎo)致HA水平增加，其水平反映肝細(xì)胞受損及纖維量生成情況[15]。Ⅳ-C 和LN 是基底膜的主要成分，其中前者以前膠原形式參與基底膜的構(gòu)成，是基底膜膠原更新率的體現(xiàn)；后者是基底膜中特有的非膠原糖蛋白，可與Ⅳ-C 結(jié)合形成基底膜骨架，其含量與肝竇毛細(xì)血管化及肝硬化進展、嚴(yán)重程度有關(guān)[16]。此外，慢性乙型肝炎肝硬化的進展由多種促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)。HMGB1 為核內(nèi)非組蛋白，其作為炎癥鏈?zhǔn)椒磻?yīng)中具有核心作用的晚期炎癥介質(zhì)，與其他促炎因子間的正反饋效應(yīng)在肝臟后期炎性反應(yīng)的維持中發(fā)揮了重要作用，HMGB1 主要通過與Toll 樣受體4結(jié)合、刺激細(xì)胞因子產(chǎn)生、增加與趨化星狀細(xì)胞等途徑，介導(dǎo)肝損傷，并對慢性乙肝的肝硬化進程起到了重要促進作用[17]。IL-17 是重要的促炎因子，能激活轉(zhuǎn)化生子因子-β 和白細(xì)胞介素-6 的基因表達(dá)、通過核因子κB 和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子3 信號通路上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶和相關(guān)蛋白質(zhì)的水平，參與了乙肝的慢性炎癥及肝硬化過程[18]。sP-selectin屬于多效能免疫調(diào)節(jié)因子，可誘導(dǎo)下游補體成分激活、介導(dǎo)淋巴細(xì)胞活化、加深炎癥細(xì)胞浸潤深度、參與細(xì)胞黏附和跨內(nèi)皮移動、引起間質(zhì)細(xì)成分代償性增生等，與免疫活性、炎癥活動度及肝細(xì)胞損傷和肝硬化的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[19]。本研究對慢性乙型肝炎肝硬化患者治療前后血清PC-Ⅲ、HA、Ⅳ-C、LN及HMGB1、IL-17、sP-selectin 水平進行觀察，發(fā)現(xiàn)兩組以上指標(biāo)均于治療后顯著降低，但以治療組為甚；提示安絡(luò)化纖丸與硫普羅寧聯(lián)合對進一步抗纖維化與抑制機體炎癥反應(yīng)具有更明顯優(yōu)勢，從而利于延緩或阻止病情進展。

綜上所述，安絡(luò)化纖丸聯(lián)合硫普羅寧治療慢性乙型肝炎肝硬化能有效提高療效，改善肝功能和肝纖維化，抑制機體慢性炎癥及肝硬化進程，且安全性較佳，值得臨床推廣。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突