SGLT2i在高尿酸血癥和痛風(fēng)中的研究進(jìn)展述評(píng)*

黃曉 王菱

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院腎臟風(fēng)濕科,上海 200072)

高尿酸血癥是一種常見的嘌呤代謝性疾病[1-2],高尿酸血癥人群研究[1,3]結(jié)果顯示,尿酸高與多種代謝疾病相關(guān),包括高血壓、2型糖尿病、慢性腎臟病和血脂異常等。既往研究[4]也提示高尿酸血癥是2型糖尿病患者出現(xiàn)心血管風(fēng)險(xiǎn)和慢性腎臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。痛風(fēng)是由高尿酸血癥引起的反復(fù)發(fā)作性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石甚至關(guān)節(jié)畸形,同時(shí)可出現(xiàn)尿酸性腎結(jié)石以及腎臟病[5-6]。痛風(fēng)同樣與心血管疾病的發(fā)生,心力衰竭(Heart Failure,HF)發(fā)作等不良結(jié)果相關(guān)[7-8]。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitor,SGLT2i)通過(guò)阻斷腎臟近曲小管SGLT2受體,減少尿糖的重吸收,促進(jìn)尿糖排泄,從而發(fā)揮降糖作用[9]。除降糖作用外,SGLT2i還有降壓、減重、腎臟保護(hù)和減低心血管不良事件等作用[10-13]。有研究[14-17]表明,SGLT2i也有助降低血清尿酸水平以及痛風(fēng)的發(fā)病率。基于此,我們將從SGLT2i的臨床應(yīng)用指征,SGLT2i降低血清尿酸水平及其作用機(jī)制,SGLT2i降低痛風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)及高尿酸血癥/痛風(fēng)與SGLT2i在 HF中獲益的相關(guān)性方面進(jìn)行詳細(xì)闡述。

1 SGLT2i臨床應(yīng)用指征

SGLT2i目前在臨床上不僅用于2型糖尿病患者,也被批準(zhǔn)用于非糖尿病的心力衰竭以及慢性腎臟病患者。近年前,鑒于多個(gè)大型臨床試驗(yàn)中 SGLT2i 器官保護(hù)作用的一致性,《專家共識(shí)聲明:亞太國(guó)家使用SGLT-2抑制劑的臨床考量》列出了SGLT-2i的臨床適應(yīng)證,見表1[18]。

表1 SGLT2i的臨床適應(yīng)證[18]Table 1 Clinical indication of SGLT2i

2 SGLT2i能降低血清尿酸水平

在對(duì)各類SGLT2i藥物的臨床研究發(fā)現(xiàn),多種SGLT2i(卡格列凈、恩格列凈、達(dá)格列凈等)均可降低血尿酸水平,降低幅度約在0.3～1.4 mg/dL(18～84 μmol/L)左右[14,15,19-21]。

在2型糖尿病相關(guān)研究中,卡格列凈一項(xiàng)納入了超萬(wàn)例患者的研究[19],平均年齡63歲,36%為女性,平均血尿酸水平為348.9 μmol/L,分析發(fā)現(xiàn),與安慰劑組相比,卡格列凈治療組平均血清尿酸水平顯著下降約23.3 μmol/L,血尿酸降低了約6.7%。恩格列凈的一項(xiàng)臨床研究[15]結(jié)果顯示在血尿酸≥7.0 mg/dL(約420 μmol/L)患者中,恩格列凈的降尿酸幅度顯著高于血尿酸<7.0 mg/dL的患者(-0.56vs-0.3 mg/dL),提示血尿酸越高,SGLT2i降尿酸效果越明顯。另一項(xiàng)Meta分析[21],結(jié)果顯示,隨訪多種SGLT2i降尿酸作用均可維持2年以上,提示 SGTL2i有著長(zhǎng)效且穩(wěn)定的降血尿酸作用。然而,有研究[14]顯示SGLT2i的降尿酸效果并不能與促尿酸排泄類藥物疊加。在非糖尿病研究中,SGLT2i 同樣也體現(xiàn)出降尿酸作用。在EMPEROR-Reduced研究[22]中,恩格列凈使用4周后能顯著降低慢性心力衰竭患者的血清尿酸水平,且基線血尿酸水平越高,恩格列凈降尿酸效果更顯著。近年來(lái),新英格蘭雜志公布了兩項(xiàng)達(dá)格列凈相關(guān)的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果(DAPA-HF和DELIVER)[23-24]顯示:與安慰劑相比,達(dá)格列凈在12個(gè)月內(nèi)將血清尿酸水平降低了0.84 mg/dL (95% CI -0.93至-0.74,P<0.001)[25];不管是在痛風(fēng)組還是非痛風(fēng)組,達(dá)格列凈較安慰劑能降低啟動(dòng)降尿酸治療的風(fēng)險(xiǎn)[20]。然而,就降尿酸藥物啟用率而言,依據(jù)痛風(fēng)治療指南[2,26-27],所有痛風(fēng)緩解期患者均應(yīng)啟用該項(xiàng)治療。而此兩項(xiàng)臨床研究?jī)H比較了啟用率,卻未給出入組患者未啟用的原因,因而是否與降尿酸藥物不能耐受、醫(yī)生/患者主觀因素或痛風(fēng)急性發(fā)作相關(guān)不得而知。因此,降尿酸啟用率的相關(guān)分析不推薦參考。而達(dá)格列凈的使用是否能降低降尿酸藥物的用量,此兩項(xiàng)試驗(yàn)未能有所提示,有待新的研究證實(shí)。

3 SGLT2i降低血清尿酸水平的作用機(jī)制

目前SGLT2i 的降尿酸機(jī)制尚不十分清楚,主要認(rèn)為SGLT2i可促進(jìn)尿酸排泄,也能抑制尿酸生成,從而發(fā)揮降尿酸的作用。 SGLT2i 促進(jìn)腎臟排泄尿酸可能與多種腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用密切相關(guān),其中研究較多的是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9(Renal glucose transporter 9,GLUT9)[28]以及尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)子1(Renal urate transporter 1,URAT1)[29-30]。GLUT9是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,在近端小管的頂端和基底膜上均有表達(dá),有助于腎小管葡萄糖及尿酸的重吸收[31]。多項(xiàng)研究[14,32-33]表明,SGLT2i阻斷腎臟近曲小管SGLT2受體,從而導(dǎo)致尿中葡萄糖排泄增加,隨后糖尿刺激由GLUT9介導(dǎo)的腎小管細(xì)胞頂膜尿酸交換增加,導(dǎo)致尿酸排泄增加,從而降低血清尿酸水平。有動(dòng)物研究[34]表明,在GLUT9腎臟特異性敲除的小鼠中,卡格列凈仍能促進(jìn)尿酸排泄以及降低血尿酸水平。這一結(jié)果提示,卡格列凈有除抑制GLUT9以外的促尿尿酸排泄機(jī)制。相反,URAT1,一種尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[14],當(dāng)SGLT2i導(dǎo)致尿糖升高時(shí),近端小管頂端膜上的URAT1作用被抑制,會(huì)導(dǎo)致URAT1介導(dǎo)的尿酸重吸收減少,從而降低血尿酸水平[35]。且SGLT2i也可以通過(guò)降低血清胰島素濃度,間接抑制URAT1對(duì)尿酸的重吸收,從而達(dá)到降尿酸的效果[36]。另外,SGLT-2i導(dǎo)致尿糖升高也能刺激腎小管細(xì)胞頂膜上NPT1/NPT4和MRP4/ABCG2運(yùn)輸?shù)哪蛩崤判乖黾覽36]。

除此之外,有研究[37]顯示,SGLT2i通過(guò)阻斷SGLT2在近端小管頂端對(duì)葡萄糖的重吸收來(lái)降低血糖,同時(shí)能激活sirtuin-1,抑制黃嘌呤氧化酶,從而減少尿酸的產(chǎn)生。另外sirtuin-1能通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ/共激活因子α (PGC-1α/PPARγ)途徑激活A(yù)BCG2,促進(jìn)腸道尿酸的排泄,從而起到降尿酸的作用[38]。

4 SGLT2i有助抑制痛風(fēng)發(fā)生

多種SGLT2i除了能降低血清尿酸水平,同樣也能減低痛風(fēng)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[23,39-41]。恩格列凈的一項(xiàng)臨床研究[15]中,納入了基線未服用消炎鎮(zhèn)痛類抗痛風(fēng)藥物的6 607例2型糖尿病患者,其中安慰劑組有5.2%的患者經(jīng)歷了痛風(fēng)發(fā)作或進(jìn)行了抗痛風(fēng)治療,而聯(lián)合恩格列凈組則為3.6%,較安慰劑組顯著減低,兩組對(duì)應(yīng)的發(fā)生率為21.6vs14.1每1000人年。研究[15]顯示,兩種恩格列凈劑量(10 mg或25 mg) 降低痛風(fēng)發(fā)作的作用相似。同樣,在基線血尿酸水平低于或大于6.0 mg/dL(或7.0 mg/dL)的患者中,恩格列凈降低痛風(fēng)發(fā)作的作用也相似?？ǜ窳袃粢豁?xiàng)研究[19]提示,與安慰劑組相比,卡格列凈組患者發(fā)生首次痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)顯著降低47%,即使將復(fù)發(fā)事件包含在內(nèi),以上結(jié)果仍相似,均提示卡格列凈不僅能降低痛風(fēng)發(fā)作頻率,還能降低痛風(fēng)發(fā)生率。另外,在非糖尿病研究中,SGLT2i同樣能顯著降低痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。在DAPA-HF和DELIVER這兩項(xiàng)研究中,所有10 926例基線時(shí)未使用秋水仙堿的患者,在隨訪期間達(dá)格列凈組秋水仙堿啟用率為每1000例年3.9(2.9～5.3)例,而安慰劑組秋水仙堿啟用率為每1000例年7.2(5.7～9.0)例。由此可見:與安慰劑相比,達(dá)格列凈能顯著降低痛風(fēng)急性發(fā)作的頻率。在痛風(fēng)相關(guān)亞組的分析中,不管是痛風(fēng)組還是非痛風(fēng)組中,達(dá)格列凈較安慰劑更能降低秋水仙堿的啟用率,即降低了痛風(fēng)急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)[20,23-24]。同樣,在EMPEROR-Reduced研究[22]中,恩格列凈的使用同樣能使臨床相關(guān)的高尿酸血癥事件(定義為急性痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作和開始降尿酸治療的復(fù)合發(fā)作)的風(fēng)險(xiǎn)降低32%。

目前主要認(rèn)為SGLT2i降低痛風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制與降低血尿酸有關(guān)[42]。此外,有一項(xiàng)Meta分析[43],結(jié)果顯示SGLT2i可顯著降低T2DM或HF患者痛風(fēng)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn),但與降尿酸作用的相關(guān)性分析并未發(fā)現(xiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示SGLT2i存在其他抗痛風(fēng)機(jī)制。有研究[44]表明SGLT2i能通過(guò)增加循環(huán)β-羥基丁酸水平,減弱高尿酸血癥高?；颊逳LRP3的活化,提示SGLT2i可通過(guò)抗炎作用降低痛風(fēng)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

5 SGLT2i對(duì)HF的保護(hù)作用獨(dú)立于高尿酸血癥和痛風(fēng)之外

SGLT2i有著保護(hù)心衰、降低血尿酸水平以及降低痛風(fēng)發(fā)作的作用,高尿酸血癥和痛風(fēng)是HF患者的常見合并癥,且與心衰發(fā)作住院率增高、心血管事件發(fā)生、死亡率增加等不良結(jié)果相關(guān)[8,10]。但SGLT2i對(duì)HF的保護(hù)作用是否與其對(duì)尿酸及痛風(fēng)的影響相關(guān)尚不清楚。

EMPEROR-Reduced試驗(yàn)納入了射血分?jǐn)?shù)降低的HF患者,根據(jù)基線血尿酸水平將其分層,分析結(jié)果顯示,恩格列凈對(duì)主要復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡或因HF惡化住院)的作用不受血尿酸水平的影響,恩格列凈在不同血尿酸水平患者中的獲益相似[22]。在DAPA-HF和DELIVER臨床研究中,雖然與安慰劑相比,達(dá)格列凈能更好地降低痛風(fēng)組和非痛風(fēng)組心衰惡化或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn),但兩組的降低程度在痛風(fēng)/非痛風(fēng)組間并無(wú)明顯差別。結(jié)果同樣顯示,達(dá)格列凈對(duì)HF的治療效果以及對(duì)心血管的保護(hù)作用并不受痛風(fēng)影響[20]。目前僅有此兩項(xiàng)RCT研究結(jié)果提示:SGLT2i對(duì)HF的保護(hù)作用獨(dú)立于痛風(fēng)和高尿酸血癥之外。因此,關(guān)于降尿酸作用對(duì)HF的影響仍需要進(jìn)一步探究。

6 小結(jié)與展望

SGLT2i可用于控制2型糖尿病、抗心力衰竭以及保護(hù)慢性腎臟病,同時(shí)臨床研究顯示SGLT2i也能降低血清尿酸水平和痛風(fēng)發(fā)作。SGLT2i主要是通過(guò)促進(jìn)腎臟/腸道的尿酸排泄以及抑制尿酸生成發(fā)揮降尿酸作用。SGLT2i對(duì)心衰的保護(hù)作用獨(dú)立于高尿酸血癥和痛風(fēng)之外。雖然SGLT2i 在高尿酸及痛風(fēng)中的作用仍需要更多的研究闡明,但對(duì)于合并有高尿酸血癥或痛風(fēng)的2型糖尿病患者、心力衰竭以及慢性腎臟疾病患者,SGLT2i將是一個(gè)不錯(cuò)的治療選擇。