血液高RDW和高N-MID OC/β-CTX比值在老年女性椎體骨折中的診斷價(jià)值*

鄒明 池繼敏 唐敏 桑陽(yáng) 陳永麗 鄧順 岳建彪

(四川省骨科醫(yī)院,四川 成都 610041)

骨質(zhì)疏松 (Osteoporosis,OP)是一種進(jìn)行性的低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)退化致骨脆性和骨折易感性增加的全身骨骼疾病[1-2],據(jù)估計(jì)影響全球2億女性[3]。我國(guó)女性患病率高于大多數(shù)歐美國(guó)家[4],50歲以上人群可達(dá)32.1%[5]。而骨質(zhì)疏松癥的臨床意義在于出現(xiàn)的骨折,大約有二分之一的成年女性在其一生中會(huì)遭受一處或多處脆性骨折[1],由于人口老齡化,骨質(zhì)疏松性骨折(Osteoporotic fracture,OPF)的發(fā)生呈逐年增加的趨勢(shì),導(dǎo)致老年人死亡風(fēng)險(xiǎn)也持續(xù)性增加[6],造成社會(huì)和家庭的沉重負(fù)擔(dān)[7]。而我國(guó)60歲以上總?cè)丝诖笥?.6億,女性占48.76%[8],OPF其常見部位是椎體、髖部和前臂遠(yuǎn)端等[6],而椎體骨折(Osteoporotic vertebral fracture,OPVF)最常見,患病率亦隨增齡而漸增[7],女性50歲后發(fā)生的終生概率可達(dá)15.1%[2]。大多數(shù)OPVF目前未得到診斷及醫(yī)療護(hù)理,故應(yīng)重視脆性骨折患者的潛在原因,改進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,以減輕骨折造成的巨大的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。慢性炎癥被認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病因素[9]及OPVF的危險(xiǎn)因素[10]。紅細(xì)胞分布寬度(Red blood cell distribution width,RDW)近年來也被認(rèn)為是慢性炎癥的標(biāo)志物[11],與冠心病、心衰、腫瘤等多種疾病有關(guān)[12],與髖部、椎體骨折的不良轉(zhuǎn)歸相關(guān)已有報(bào)道[11,13],其升高可能與老年人中普遍存在的OPVF有關(guān)[10]。盡管OPVF是可預(yù)測(cè)的未來骨折[10],也已經(jīng)確定了大量的危險(xiǎn)因素,但為了改進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,需納入更多超過骨密度或年齡等對(duì)骨折有顯著影響危險(xiǎn)因素。本研究通過了解老年女性O(shè)PVF患者RDW與骨代謝平衡間的相關(guān)性,評(píng)估二者能否納入OPVF風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,為在老年女性中了解OPVF病因及作為未來骨折的預(yù)測(cè)因子提供新的基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2021年1月—2021年12月我院≥60歲女性骨質(zhì)疏松住院患者786例,分為無骨折組(A組,378例)和OPVF組(B組,388例)。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥60歲女性。②骨質(zhì)疏松診斷符合原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一:椎體脆性骨折;DXA測(cè)量骨密度的T值≤-2.5;骨密度T值(-2.5

1.2 方法 納入患者入院次日晨采集空腹血。在羅氏e601儀器上完成N-MID OC、β-CTX測(cè)定,日立7600生化儀測(cè)定Ca、P和Mg[14]及SysmexXN血細(xì)胞計(jì)數(shù)儀測(cè)定RBC、Hb、HCT、RDW-CV、MCV、MCH、MCHC。研究期間檢測(cè)指標(biāo)室內(nèi)質(zhì)控累積變異系數(shù)(CV%)[14]:N-MID OC為4.02、β-CTX為3.33、RBC為1.64、Hb為0.78、MCV為0.9、MCHC為1.24、MCH為0.86、RDW為0.5、Ca為1.98、P為2.01、Mg為2.59。GE雙能X射線骨密度儀測(cè)量骨密度及島津COLLIMATOR TYPE R-300 DR進(jìn)行X線攝片進(jìn)行骨質(zhì)疏松的診斷。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用SPSS19.0、MedCalc19進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。組間計(jì)量資料采用Mann-Whitney U檢驗(yàn),以中位數(shù)(四分位間距)[M(P25,P75)]表示;計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn);Spearman相關(guān)分析各指標(biāo)相關(guān)性;二元Logistic回歸行危險(xiǎn)因數(shù)分析;ROC曲線觀察指標(biāo)的診斷性能,曲線下面積(AUC)比較采用Delong檢驗(yàn)[14]。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 B組Ca、P、Hb、HCT、MCV、MCH、MCHC含量較A組降低,RDW-CV、N-MID OC/β-CTX較A組增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。兩組患者年齡、N-MID OC及β-CTX差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[M(P25,P75)]Table 1 Comparison of laboratory tests between fracture and non fracture groups

2.2 OPVF、RDW與各指標(biāo)相關(guān)性 雙變量相關(guān)性分析顯示老年女性O(shè)PVF與β-CTX、Ca、P呈顯著負(fù)相關(guān)(均P<0.05),與RDW、N-MID OC/β-CTX呈顯著正相關(guān)(均P<0.05)。老年女性O(shè)PVF患者RDW與N-MID OC、β-CTX、Ca、P、Mg呈顯著負(fù)相關(guān)(均P<0.05)。見表2。

表2 OPVF、RDW與各指標(biāo)相關(guān)性Table 2 The OPVF and RDW were correlated with each indicator

2.3 OPVF與各指標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)因素 納入組間比較P值<0.1及與OPVF有明顯相關(guān)性指標(biāo)行Logistic向前逐步回歸分析,顯示RDW、N-MID OC/β-CTX、Ca、P為老年女性O(shè)PVF的風(fēng)險(xiǎn)因素(均P<0.05),見表3。

表3 骨折二元Logistic回歸分析Table 3 Binary logistic regression analysis of fracture

2.4 RDW、N-MID OC/β-CTX比值分層與OPVF風(fēng)險(xiǎn) RDW三分層(第1層:<12.9;第2層:12.9～13.8;第3層:≥13.8)顯示OPVF發(fā)生率在第3層較第1、2層明顯增加(χ2值分別為34.76、32.12)(均P<0.01)。N-MID OC/β-CTX比值三分層(第1層:<28.8;第2層:28.8～44.8;第3層:≥44.8)顯示OPVF發(fā)生率在第3層較第1、2層明顯增加(χ2值分別為9.86、12.26,均P<0.01)(見表4、圖1)。二者均以最低層為參考層進(jìn)行Logistic回歸分析,表明值越高,老年女性O(shè)PVF風(fēng)險(xiǎn)越高,最高層是最低層的分別約3倍和2倍,OR分別為2.818(95%CI:1.942,4.090),1.734(95%CI:1.206,2.494)。見表5。

圖1 三分層與OPVF發(fā)生率Figure 1 Triple layer and the incidence of OPVF

表4 RDW-CV、N-MID OC/β-CTX分層與骨折率[n(×10-2)]Table 4 RDW-CV and N-MID OC/β-CTX stratification and fracture rate

表5 RDW、N-MID OC/β-CTX分層與骨折風(fēng)險(xiǎn)Table 5 RDW-CV and N-MID OC/β-CTX stratification and fracture risk

2.5 RDW-CV、N-MID OC/β-CTX比值在OPVF的診斷價(jià)值 二者聯(lián)合檢測(cè)較單獨(dú)檢測(cè)在對(duì)老年女性O(shè)PVF的診斷時(shí)可明顯提高診斷性能,其AUC最大為0.641,其敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)示值、陰性預(yù)示值分別為42.78%、82.01%、70.9%、58.3%,見表6、圖2。

圖2 RDW-CV、N-MID OC/β-CTX比值聯(lián)合診斷ROC曲線Figure 2 ROC curve of combined diagnosis of RDW-CV and NMID-OC/β-CTX ratio

表6 RDW、N-MID OC/β-CTX比值對(duì)老年女性O(shè)PVF的診斷價(jià)值Table 6 The diagnostic value of RDW-CV and N-MID OC/β-CTX ratio in elderly women with OPVF

3 討論

骨質(zhì)疏松通常被認(rèn)為是無聲的疾病,因?yàn)闆]有骨丟失的癥狀,而骨折是最重要的臨床表現(xiàn),多種危險(xiǎn)因素會(huì)導(dǎo)致骨丟失增加。當(dāng)產(chǎn)生最佳質(zhì)量和強(qiáng)度的骨重建過程不平衡而致骨骼發(fā)生故障時(shí),易發(fā)生骨折[15]。骨丟失被認(rèn)為是由于骨重建率的增加及骨形成和吸收之間的負(fù)不平衡引起的[16],會(huì)發(fā)展為骨質(zhì)疏松。而骨骼是一種代謝活躍的組織,骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(Bone turnover markers,BTMs)是反映骨吸收與骨形成過程中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)衍生物,被認(rèn)為有助于識(shí)別骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的患者。近年來,人們迫切希望使用BTMs來預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險(xiǎn)。骨鈣素(Osteocalcin,OC)是骨基質(zhì)中最重要的非膠原蛋白,是一種依賴于維生素k的鈣特異性結(jié)合蛋白,由成骨細(xì)胞產(chǎn)生的一種BTMs[14]。OC分子在循環(huán)中具有相當(dāng)?shù)漠愘|(zhì)性,有不同的羧化狀態(tài)和不同的片段,而N-MID OC則是由完整OC裂解產(chǎn)生的穩(wěn)定N段中分子片段,是骨形成的特異性標(biāo)記物,與骨轉(zhuǎn)換率有關(guān),是骨形成和吸收間的重要偶聯(lián)物。OC在OPF中的變化與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)報(bào)道不一,Morris等[17-18]報(bào)道OPF患者風(fēng)險(xiǎn)隨OC增高而增高,Qu等[19-20]卻發(fā)現(xiàn)OPF患者含量低于非骨折組,但與骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn),在老年女性O(shè)PVF組中N-MID OC含量并未有明顯變化,與前述研究不一,但在OPVF中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與Qu等[19-20]結(jié)果一致,也并不相關(guān)?？赡芘c骨鈣素反映了骨代謝的總體水平,在骨吸收時(shí)也釋放[21],當(dāng)骨重建過程解偶聯(lián),骨形成和吸收之間不平衡,釋放入血液循環(huán)中OC有不同程度的羧化有關(guān)。CTX是I型膠原在骨吸收過程中被破骨細(xì)胞降解時(shí)釋放到循環(huán)中的I型膠原交聯(lián)羧基末端肽片段,其組成的α天冬氨酸異構(gòu)化為β形式(β-CTX),是骨吸收的特異性標(biāo)記物,可用于評(píng)估骨吸收。在骨吸收增加的狀態(tài)下,血清中的膠原降解碎片(β-CTX)水平增加。崔寶甲等[20]發(fā)現(xiàn)在OPVF患者中β-CTX雖然明顯升高,但與椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并無相關(guān)性。而Kanis[2]、Ivaska[22]、Qu[19]在老年女性中發(fā)現(xiàn)β-CTX較高,更易發(fā)生骨折,并較骨形成標(biāo)志物與骨折風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性更一致,可預(yù)測(cè)未來骨折風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)在老年女性O(shè)PVF患者中β-CTX并未明顯升高,與其呈負(fù)相關(guān),但非OPVF的風(fēng)險(xiǎn)因子,與崔寶甲等[20]研究一致。老年女性O(shè)PVF患者中β-CTX、NMID-OC含量未升高,可能與老年女性骨代謝一般處于低轉(zhuǎn)換狀態(tài)有關(guān)[14]。已有研究多注重單獨(dú)測(cè)定BTMs來研究其骨轉(zhuǎn)換狀態(tài),而忽略了骨重建過程的不平衡。盡管有T值計(jì)算法來估計(jì)骨形成和吸收之間的平衡,但由于計(jì)算過于復(fù)雜,不易于臨床實(shí)踐采納[16]。本研究通過構(gòu)建易于獲得的NMID-OC/β-CTX比值來表示骨形成和吸收之間平衡[14],研究其與OPVF之間相關(guān)性來更好地理解OPVF的潛在機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn),NMID-OC/β-CTX比值與老年女性O(shè)PVF患者存在顯著正相關(guān),是其風(fēng)險(xiǎn)因子。三分層顯示比值越高,骨折風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)生率越高,最高層是最低層的2倍,ROC分析可用于老年女性O(shè)PVF的診斷。表明NMID-OC/β-CTX比值更好地反應(yīng)了骨形成與骨吸收之間的解偶聯(lián)及不平衡[14]。比值增加,表明骨形成大于骨吸收,骨重建周期變長(zhǎng)而導(dǎo)致更多的骨去除而不是替換,故有更多的骨丟失而致骨脆性增加。鈣、磷、鎂是骨基質(zhì)的主要礦物質(zhì),骨骼是維持血液適宜鈣、磷、鎂濃度及比例的調(diào)節(jié)庫(kù),在老年女性O(shè)PVF患者中Ca、P含量明顯降低,呈負(fù)相關(guān),表明在OPVF患者中骨質(zhì)流失,礦物質(zhì)含量負(fù)不平衡,為老年女性骨折的風(fēng)險(xiǎn)因素,這可能與老年女性礦物質(zhì)攝入、腎的排泄及多種調(diào)節(jié)激素有關(guān)。

RDW 是全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)報(bào)告中的一個(gè)常規(guī)參數(shù)。它是反應(yīng)紅細(xì)胞大小和形狀變化的一個(gè)指標(biāo),其值隨紅細(xì)胞異質(zhì)性增加而增加,以表明最終的紅細(xì)胞大小不等增多,常用RDW-CV來表示。在其常規(guī)臨床應(yīng)用被認(rèn)為是血液病的有用診斷工具,特別是貧血診斷的合適參數(shù)。近年來,由于RDW與不同的非血液學(xué)臨床條件之間的炎癥病理生理學(xué)特征的關(guān)聯(lián),尤其與老年人的死亡率和發(fā)病率增加相關(guān),RDW引起了人們的興趣。然而其與OPVF的發(fā)生,骨代謝平衡的關(guān)系尚未充分研究。本研究發(fā)現(xiàn)老年女性O(shè)PVF患者中Hb、HCT、MCV、MCH、MCHC等紅系指標(biāo)降低,可能與老年女性O(shè)PVF患者營(yíng)養(yǎng)缺乏有關(guān),但這些指標(biāo)并非OPVF風(fēng)險(xiǎn)因素。而RDW明顯升高,這可能與在老年人中較高的RDW值被視為與年齡老化同時(shí)發(fā)生的虛弱增加有關(guān)[23],而虛弱可致跌倒等骨折風(fēng)險(xiǎn)增加,且在OPVF患者中獨(dú)立于Hb等營(yíng)養(yǎng)、貧血指標(biāo)[10]。其與N-MID OC、β-CTX、Ca、P、Mg等骨代謝指標(biāo)呈負(fù)相關(guān),這與Zarzeczny等[24]研究一致。三分層分析老年女性O(shè)PVF患者中RDW-CV含量越高,OPVF的發(fā)生率明顯增加,是其危險(xiǎn)因素,與Hong等[10]認(rèn)為RDW升高與椎體骨折幾率增加一致,且最高層是最低層的約三倍。老年女性O(shè)PVF患者中RDW-CV的升高,可能與老年女性基體處于潛在慢性炎癥有關(guān),這種炎癥系增齡性衰老所致[10-11、25],會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞變形性和紅細(xì)胞體積的異質(zhì)性[11],RDW不但是衰老的有效標(biāo)志物,還反映了全身炎癥[11、25]。炎癥、衰老均是是骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)病因素[9-11],炎癥通過改變骨礦化和骨吸收之間的平衡來影響骨轉(zhuǎn)換[15],而RDW可被認(rèn)為是慢性全身性炎癥與OPVF之間關(guān)聯(lián)的潛在中介物,可作為未來OPVF的強(qiáng)大預(yù)測(cè)因子,在老年女性O(shè)PVF的診斷中具有一定的診斷價(jià)值,而在聯(lián)合N-MID OC/β-CTX檢測(cè)時(shí),對(duì)老年女性O(shè)PVF患者的診斷可進(jìn)一步提高診斷能力。

本研究測(cè)定指標(biāo)從血液里較易獲得,N-MID OC/β-CTX比值來表示骨形成和吸收之間平衡來研究與OPVF間的相關(guān)性,較Gossiel[16]等的方法更為簡(jiǎn)單,易于臨床推廣應(yīng)用,也更好減小不同單一標(biāo)志物測(cè)定異質(zhì)性問題。聯(lián)合檢測(cè)提高診斷性能。但本研究?jī)H研究了RDW在老年女性O(shè)PVF中的診斷價(jià)值,未納入其他骨折類型;沒有測(cè)定參與者的鐵、維生素等影響紅細(xì)胞代謝指標(biāo)的水平,不能完全排除這些變量的影響;沒有測(cè)定反應(yīng)機(jī)體炎癥的指標(biāo)與RDW升高的相關(guān)性。還需進(jìn)一步深入研究。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果提示,血液高RDW與N-MID OC/β-CTX比值在老年女性O(shè)PVF患者中存在相關(guān)性,其水平升高,OPVF發(fā)生率及風(fēng)險(xiǎn)越高,二者聯(lián)合檢測(cè)可提高對(duì)OPVF的診斷能力,且這些指標(biāo)檢測(cè)快速和無創(chuàng),可在臨床實(shí)驗(yàn)室中常規(guī)檢測(cè)并納入臨床實(shí)踐以幫助臨床醫(yī)生早期識(shí)別老年女性O(shè)PVF高風(fēng)險(xiǎn)者,早預(yù)防、早干預(yù)和治療。但需納入更多樣本驗(yàn)證,獲得更理想的cut-off值及更高的診斷敏感性和特異性。