HER-2低表達(dá)與HER-2陰性早期乳腺癌臨床與病理特征及NACT效果對比*

段帥 地力木拉提·艾斯木吐拉 郭晨明 李慧芳

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科,新疆 烏魯木齊 830054)

乳腺癌(Breast cancer,BC)已經(jīng)占據(jù)女性新發(fā)癌癥的首位,死亡率也升至第四位,相較于發(fā)達(dá)國家5年生存率為90.9%,我國僅為82%[1],如何在當(dāng)前分子亞型分類基礎(chǔ)上,不斷探索亞型間差異性,細(xì)化分子分型或?qū)ふ倚峦黄?以致實(shí)施更為精準(zhǔn)的治療及提高生存率是需要不斷探索的問題。目前人表皮生長因子受體-2(Human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)表達(dá)的判定采用二分法,即HER-2陰性或陽性,但當(dāng)前的免疫組織化學(xué)(Immunohistochemistry,IHC)方法已然可以將IHC0與IHC1+、IHC2+且FISH/ISH陰性區(qū)分開來,然而兩者的區(qū)別在臨床上沒有體現(xiàn),而且在實(shí)際應(yīng)用中通常被合并,其治療依然局限在Luminal型和三陰型的診療范疇,且尚不清楚目前IHC方法檢測到的HER-2低表達(dá)腫瘤是否具有明確的腫瘤生物學(xué)特性及代表了新的BC亞型。因此,HER-2低表達(dá)與HER-2陰性是否在臨床與病理特征及對新輔助化療(Neoadjuvant chemotherapy,NACT)反應(yīng)等方面存在差異性是一個值得深入研究的問題,這將對臨床治療產(chǎn)生積極影響。本研究將HER-2低表達(dá)與HER-2陰性早期BC的病歷資料予以回顧性分析,從而評價兩種HER-2表達(dá)狀態(tài)的早期BC在臨床與病理特征及對NACT反應(yīng)的差異性,以期為后續(xù)HER-2低表達(dá)的準(zhǔn)確定義及針對性治療提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月—2022年7月就診于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科行NACT及手術(shù)治療的137例早期BC患者的臨床與病理資料行回顧性分析,根據(jù)化療前HER-2狀態(tài)分為HER-2低表達(dá)組(94例)和HER-2陰性組(43例),并進(jìn)一步根據(jù)激素受體狀態(tài)(HR+/-)劃分為HR+/HER2-low組(74例)和HR+/HER2-zero組(28例)以及HR-/HER2-low組(20例)和HR-/HER2-zero組(15例)四個亞組。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲。②經(jīng)空心針或麥默通穿刺組織學(xué)證實(shí)為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌。③除禁忌癥外均行細(xì)針涂片或空心針穿刺明確腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)。④臨床I-III期,接受NACT后進(jìn)行手術(shù)治療,且手術(shù)方式以乳腺癌診療指南為嚴(yán)格指導(dǎo)。⑤臨床與病理資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn):①HER-2陽性(IHC +3或IHC +2 FISH/ISH擴(kuò)增)或IHC +2 FISH/ISH不明確者。②腫瘤病理特征或臨床資料不足者。③有同步或不同步乳腺癌史、或合并其他同步浸潤性癌者。

1.3 HER-2陰性、低表達(dá)和ER、PR陽性閾值的評定標(biāo)準(zhǔn) HER-2檢測參考《乳腺癌HER-2檢測指南(2019版)》[2]和《人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌臨床診療專家共識2021版》[3]。HER-2陰性[4]為:IHC0,<1%細(xì)胞核著色;HER-2低表達(dá)為:IHC1+或IHC2+且FISH陰性,1%～10%細(xì)胞核著色。ER、PR免疫組織化學(xué)檢測的陽性閾值[5]為≥1%。

1.4 NACT后腫瘤靶病灶的療效評價、手術(shù)后病理評估與pCR的判定 NACT后靶病灶的療效評價以RECIST1.1為指導(dǎo),常規(guī)于每兩個化療周期后行乳腺超聲、CT或MRI復(fù)查,并依據(jù)病情需要適當(dāng)增加復(fù)查頻次。完全緩解(Complete response,CR)為所有靶病灶消失、無新病灶出現(xiàn);部分緩解(Partial response,PR)為靶病灶最大徑之和減少≥30%;疾病進(jìn)展(Progressive disease,PD)為靶病灶最大徑之和至少增加≥20%或出現(xiàn)新病灶;疾病穩(wěn)定(Stable disease,SD)為介于PR和PD之間;客觀緩解率(Objective response rate,ORR)等于CR與PR之和。另外,如NACT過程中評估化療效果欠佳,經(jīng)乳腺腫瘤多學(xué)科討論后改行手術(shù)或調(diào)整方案續(xù)行化療。手術(shù)后病理評估以Miller&Payne(M&P)評分系統(tǒng)為參考,并將M&P5級且淋巴結(jié)陰性定義為pCR[6]。

1.5 觀察指標(biāo) 主要包括:兩組患者一般資料,如年齡、BMI、月經(jīng)狀態(tài)、化療方案和周期、手術(shù)方式。組間及亞組間NACT前臨床與病理特征,如TNM分期、組織學(xué)分級、雌孕激素受體和Ki-67狀態(tài)、分子亞型;NACT后病理特征及療效評價,如靶病灶客觀緩解率及腋窩淋巴結(jié)縮小比例、雌孕激素受體與Ki-67及術(shù)后腋窩淋巴結(jié)病理狀態(tài)、病理M&P分級、組間及亞組間pCR率等相關(guān)指標(biāo)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者患病率及亞組占比情況 HER2-low組患病率顯著高于HER2-zero組(P<0.05),見表1。

表1 兩組患者患病率及各亞組占比情況[n(×10-2)]Table 1 Prevalence of patients in the two groups and proportion of each subgroup

2.2 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、BMI、月經(jīng)狀態(tài)、化療方案和周期、手術(shù)方式差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者一般資料對比Table 2 Comparison of general data of the two groups of patients

2.3 對兩組患者NACT前的臨床和病理指標(biāo)比較 HER2-low組有較高的ER陽性率,且Ki-67<35%的比例顯著低于HER2-zero組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);但兩組在cT(%)、 cN(%)、臨床分期、組織學(xué)分級PR狀態(tài)及分子亞型等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者NACT前臨床與病理指標(biāo)對比[n(×10-2)]Table 3 Comparison of pre-NACT clinical and pathological indexes in the two groups

2.4 兩組患者NACT后行療效評價及臨床與病理指標(biāo)比較 HER2-low組雌激素受體(ER)陽性率及Ki-67<35%的比例均較HER2-zero組高, HER2-low組ORR顯著低于HER2-zero組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);但兩組在腋窩淋巴結(jié)縮小比例、術(shù)后腋窩淋巴結(jié)病理狀態(tài)、手術(shù)后M&P分級及組間pCR率等預(yù)后指標(biāo)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者NACT后臨床與病理指標(biāo)對比及療效評價[n(×10-2)]Table 4 Comparison of clinical and pathological indexes and efficacy of NACT in the two groups

2.5 兩組患者 HR-亞組間的pCR率比較 HR-亞組中HR+/HER2-low組的pCR率顯著低于HR-/HER2-zero組(P<0.05),見表5。

表5 亞組間pCR率對比[n(×10-2)]Table 5 Comparison of pCR rates between subgroups

2.6 HR-亞組患者行NACT前臨床與病理指標(biāo)對比 HR-/HER2-low組具有較高的組織學(xué)分級和較低的Ki-67<35%狀態(tài),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表6。

表6 HR-亞組患者NACT前臨床與病理指標(biāo)對比Table 6 Comparison of clinical and pathological indexes before NACT in HR-subgroups patients

3 討論

HER-2狀態(tài)在BC的療效預(yù)測和預(yù)后判斷中具有重要作用,根據(jù)浸潤癌細(xì)胞膜染色的完整性和強(qiáng)弱分為陰性、低表達(dá)及陽性三種狀態(tài),研究[7-8]證實(shí)HER-2陽性已然獲益于抗HER-2的治療,HER-2低表達(dá)作為當(dāng)前定義的中間狀態(tài),是否在臨床特征及分子病理層面區(qū)別于HER-2陰性,是決定其能否潛在獲益于抗HER-2治療或新的治療手段的前提。當(dāng)前關(guān)于兩者差異性的報道并不一致,而且現(xiàn)有關(guān)于轉(zhuǎn)移性HER-2低表達(dá)BC患者中新型抗體-藥物偶聯(lián)物的最新結(jié)果對HER-2二分法提出了挑戰(zhàn)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)HER-2低表達(dá)較HER-2陰性BC有較高的患病率(68.6% vs 31.4%),國外報道[10-12]中其患病率在40%～50%之間,而一項(xiàng)納入我國12467例HER-2真實(shí)世界的研究[13]發(fā)現(xiàn)其數(shù)量在臨床中占比高達(dá)54%。不同患病率的原因在于ICH0和ICH1+之間的區(qū)別還沒有臨床意義,從而影響了病理學(xué)家評估的準(zhǔn)確性,有研究在對ICH0的病例行復(fù)查后只有15%的一致性,多數(shù)被重新歸類為ICH1+。也說明HER-2低表達(dá)BC的龐大數(shù)量,為此加強(qiáng)HER-2低表達(dá)群體特異性研究以期使此類患者的治療更加精準(zhǔn)化、多樣化、臨床獲益最大化,對提升我國BC總體生存率具有重要意義。

在一般資料無差異的基礎(chǔ)上,本研究發(fā)現(xiàn)HER2-low組在NACT前后均具有較高的ER陽性率(約75%),這在相關(guān)研究[14-17]中得到相似的結(jié)論(ER陽性率為60-85%),并認(rèn)為HER-2低表達(dá)可以被鑒定為與HER-2陰性不同的臨床實(shí)體,特別是在HR+亞組,可能存在更復(fù)雜的HER-2低表達(dá)分子景觀。而且在總體人群中,HER-2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性BC的存活時間明顯延長,在HR+亞組延長更為顯著[23]。因此有研究[18]認(rèn)為,轉(zhuǎn)移性HR+較HR-/HER-2低表達(dá)BC的預(yù)后更好。這種結(jié)果可能在于HER-2與ER mRNA水平間重要相關(guān)性使ER蛋白高度表達(dá)[19],從而獲得更多內(nèi)分泌治療機(jī)會,延長了生存周期。但也有研究[20]認(rèn)為HER-2的低表達(dá)不影響預(yù)后,且復(fù)發(fā)率更高,并認(rèn)為HER-2的低表達(dá)可能是HR+/BC治療的抵抗因子,激素受體和HER2信號通路間的交叉作用干擾了內(nèi)分泌治療的效果。因此,HR+/HER-2低表達(dá)BC患者ER與HER-2間的密切聯(lián)系是否會或如何去影響內(nèi)分泌藥物的治療效果還有待進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示兩組在腋窩淋巴結(jié)縮小比例、術(shù)后腋窩淋巴結(jié)病理狀態(tài)、M&P分級及組間pCR率等預(yù)后指標(biāo)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但HER2-low組靶病灶客觀緩解率顯著低于HER2-zero組,且在HR-/HER-2低表達(dá)BC亞組中的pCR率顯著降低?；诖?本研究進(jìn)一步對HR-亞組NACT前臨床與病理指標(biāo)行對比,發(fā)現(xiàn)HR-/HER2-low組出現(xiàn)更多的高組織學(xué)分級和更低的Ki-67狀態(tài)。而且在組間HER2-low組Ki-67<35%的比例亦顯著高于HER2-zero組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

盡管在Ki-67表達(dá)水平方面,本研究與既往研究[21]結(jié)果一致。但也有研究[14]認(rèn)為HER-2陰性BC主要為II期腫瘤,而HER-2低表達(dá)BC出現(xiàn)更多的III期腫瘤但Ki-67中位數(shù)更低。Ki-67增殖指數(shù)是pCR的正向預(yù)測因子,也是影響生存的負(fù)向預(yù)后因子,Ki-67增殖指數(shù)高的腫瘤具有更強(qiáng)的生物學(xué)活性,而高組織學(xué)分級代表了更幼稚、異型性更明顯、生長更活躍,惡性程度更高的腫瘤實(shí)體,與化療效果及預(yù)后密切相關(guān)。本研究中HR-/HER-2低表達(dá)BC具有相對較高的組織學(xué)分級和較低的Ki-67狀態(tài),因此在一定程度上解釋了其pCR率低的原因。

在NACT療效方面,有研究[22]認(rèn)為在非轉(zhuǎn)移性環(huán)境中,HER-2低表達(dá)與HER-2陰性BC對NACT的反應(yīng)沒有顯著影響,并在一項(xiàng)既往報道[23]中發(fā)現(xiàn),兩者的pCR率也沒有顯著差異。但也有報道[24]顯示,HER-2低表達(dá)BC在NACT后的pCR率更低、隨訪時間點(diǎn)的復(fù)發(fā)/進(jìn)展比例更高,并在一項(xiàng)納入1098例BC的研究[17]中,HER-2低表達(dá)BC的pCR率明顯低于HER-2陰性,且在HR+亞組中pCR率降低更為顯著。本研究中兩組在治療手段上并無差別,但HER-2低表達(dá)BC的ORR值更低,因此這種治療上的無差別性是否能夠全面覆蓋或精準(zhǔn)針對HER-2低表達(dá)群體有待進(jìn)一步去評判。但結(jié)合本研究結(jié)果及當(dāng)前多數(shù)研究更傾向于HER-2低表達(dá)BC對化療的反應(yīng)性更差、pCR率更低、復(fù)發(fā)率更高,并認(rèn)為其原因可能在于對經(jīng)典化療方案的反應(yīng)較差[15],因此調(diào)整經(jīng)典化療方案可能帶來潛在獲益。

同時,最新研究[17]表明,新型抗體-藥物偶聯(lián)物的旁觀者效應(yīng)足夠可以使HER-2低到中度表達(dá)即產(chǎn)生靶向治療效應(yīng),認(rèn)為HER-2低表達(dá)BC可能存在潛在的靶點(diǎn)[25]。另外,關(guān)于HER-2低表達(dá)的精準(zhǔn)定量檢測方法和重新定義也在積極探索[26],未來新的檢測方法可能帶來HER-2定量描述的變化。但本研究樣本量偏少、單中心病理檢查審核機(jī)制、回顧性研究性質(zhì)以及單一的瘤體及腋窩淋巴結(jié)縮小的評價手段,并且缺乏患者的生存分析以進(jìn)一步去驗(yàn)證兩者的差異性,可能影響結(jié)果偏差,因此需進(jìn)一步深入研究。

4 小結(jié)與展望

本研究結(jié)果提示,相較于HER-2陰性,HER-2低表達(dá)BC具有患病率和激素受體陽性率高、較低Ki-67表達(dá)水平,NACT后縮瘤效果較差,且在HR-亞組低pCR率等特征,同時發(fā)現(xiàn)HR-/HER-2低表達(dá)BC低pCR率與較高的組織學(xué)等級和較低的Ki-67狀態(tài)相關(guān)。另外,未來HER-2低表達(dá)BC可能會依據(jù)激素受體狀態(tài)(HR+/HR-)進(jìn)一步細(xì)化,或依據(jù)新的定量檢測方法賦予新的定義,甚至被定義為新的BC分子亞型,并對臨床針對性、精準(zhǔn)化和靶向治療產(chǎn)生積極影響。