非特異性炎性標(biāo)志物在膿毒癥急性腎損傷中的研究進(jìn)展*

白小麗 綜述 敖其 陳婷婷 列才華 審校

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院, 新疆 烏魯木齊 830000;2.中國(guó)人民解放軍新疆軍區(qū)總醫(yī)院急診科,新疆 烏魯木齊 830000;3.中國(guó)人民解放軍新疆軍區(qū)總醫(yī)院腎內(nèi)科,新疆 烏魯木齊 830000)

膿毒癥(Sepsis)是機(jī)體對(duì)全身炎癥反應(yīng)失控,從而造成危及生命的臟器功能障礙[1],是全球重癥患者最常見(jiàn)的死因[2]。急性腎損傷(Acute kidney injury,AKI)是膿毒癥最常見(jiàn)并發(fā)癥,膿毒癥相關(guān)性急性腎損傷(Sepsis associated with acute kidney injury,S-AKI )腎功能急劇惡化,表現(xiàn)為BUN和Scr的上升,腎小球?yàn)V過(guò)率和尿量的下降。有研究[3]指出,與膿毒癥非AKI相比,S-AKI病情進(jìn)展更快,其死亡率更高。此外,Kellum等[4]表明,膿毒癥患者7 d內(nèi)可進(jìn)展至AKI,并且2/3的AKI患者已發(fā)展到2期或3期。李俊等[5]研究得出,短暫性S-AKI可能與腎血流灌注有關(guān),腎臟功能隨其血流灌注的恢復(fù)而正常,而持續(xù)性S-AKI發(fā)生主要是腎性因素,腎臟血流灌注后未必可以恢復(fù)正常的腎功能。為改善S-AKI患者的臨床預(yù)后,早期識(shí)別并綜合治療S-AKI危重癥患者尤為重要,本文闡述了S-AKI的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展,并在已有研究的基礎(chǔ)上對(duì)非特異性炎性標(biāo)志物在S-AKI的預(yù)測(cè)價(jià)值方面進(jìn)行綜述。

1 S-AKI發(fā)病機(jī)制

膿毒癥和AKI均是獨(dú)立的死亡風(fēng)險(xiǎn)因素,膿毒癥是誘發(fā)危重患者發(fā)生AKI的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素,其風(fēng)險(xiǎn)程度遠(yuǎn)大于其它因素[6]。S-AKI與其它病因引起的 AKI相比,有其特殊的機(jī)制[7],從而難以及時(shí)干預(yù)及預(yù)防腎損傷。

1.1 腎微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙 腎血管由腎動(dòng)脈、腎小球微血管和小管周圍毛細(xì)血管組成,它們分布在不同的節(jié)段,腎血流量(Renal blood flow,RBF)的內(nèi)穩(wěn)態(tài)和微血管通透性主要由內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)控。在所有的膿毒癥模型中均觀察到內(nèi)皮糖萼脫落,并伴有血漿中可溶性糖萼成分的增加,內(nèi)皮損傷和糖萼丟失促進(jìn)白細(xì)胞滲漏和血小板粘附,并伴有血流速度下降,這可能導(dǎo)致形成微血栓及伴隨毛細(xì)血管的阻塞[8]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)和VEGF受體2(Vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2)復(fù)合物在微血管通透性調(diào)控中起重要作用。VEGFR2是調(diào)控血管通透性和內(nèi)皮完整性的重要因子,當(dāng)VEGF或細(xì)胞內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶(Endothelial nitric oxide synthasee,eNOS)激活VEGFR2時(shí),血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白被磷酸化、內(nèi)噬和降解,導(dǎo)致血管通透性增加[9]。在內(nèi)毒素中毒小鼠中,內(nèi)毒素給藥后24 h血漿VEGF水平升高,而腎臟VEGF水平降至正常腎臟的一半,局部VEGF表達(dá)的減少可能會(huì)改變腎小球的超微結(jié)構(gòu)及導(dǎo)致腎小球受損,包括內(nèi)皮窗密度降低和剩余窗直徑增加;這些變化依賴于腫瘤壞死因子受體超家族成員1 a,并與BUN和尿白蛋白/肌酐比值增加直接相關(guān);內(nèi)毒素血癥小鼠整體VEGF水平下降,廣泛降低了腎微血管的通透性,這表明VEGF在調(diào)控腎微血管通透性的重要作用[10]。

1.2 免疫系統(tǒng)的激活與抑制 膿毒癥時(shí),細(xì)菌入侵機(jī)體導(dǎo)致免疫反應(yīng)失調(diào)引起一系列的促炎與抗炎反應(yīng),致使S-AKI的發(fā)生,細(xì)胞凋亡途徑和免疫反應(yīng)被激活,累及腎臟損害。膿毒癥發(fā)生早期,損傷相關(guān)分子模型(Damage-associated molecular pattern,DAMP)或病原體相關(guān)分子模型(Pathogen-associated molecular pattern,PAMP)引起機(jī)體免疫反應(yīng),其中 toll樣受體是重要的抗原識(shí)別受體,它能夠識(shí)別PAMP和(或)DAMP并引發(fā)細(xì)胞免疫反應(yīng),促進(jìn)釋放大量的炎癥因子和激活補(bǔ)體系統(tǒng),引發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”導(dǎo)致腎衰竭、全身代謝紊亂[11]。膿毒癥進(jìn)展到后期,機(jī)體多器官衰竭,嚴(yán)重抑制免疫系統(tǒng)及T細(xì)胞衰竭[12],多器官衰竭(循環(huán)、肝、腎)的患者,在死后0.5～3 h內(nèi),其免疫細(xì)胞產(chǎn)生促炎和抗炎細(xì)胞因子減少;并且在脾臟中觀察到細(xì)胞因子分泌減少(包括TNF-a、IL-6和IL-10),而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增加,這象征著T細(xì)胞的衰竭;肺上皮細(xì)胞也表現(xiàn)出抑制受體的配體嚴(yán)重增加,如程序性細(xì)胞死亡配體1與抑制受體PD-1結(jié)合,抑制免疫反應(yīng)[13]。這些結(jié)果表明了膿毒癥晚期嚴(yán)重免疫抑制的狀況及為T細(xì)胞衰竭提供了證據(jù);并為膿毒癥相關(guān)免疫抑制患者的免疫治療和應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑提供了理論依據(jù)[11]。然而在S-AKI發(fā)展中調(diào)節(jié)炎癥有效的免疫治療策略尚未在應(yīng)用于臨床。

1.3 線粒體穩(wěn)態(tài)失衡 膿毒癥早期,腎臟近端小管細(xì)胞通過(guò)無(wú)氧糖酵解為腎細(xì)胞供能避免細(xì)胞凋亡[14],此方式在發(fā)生氧化磷酸化時(shí),減少了活性氧對(duì)線粒體的破壞。過(guò)氧化酶體增殖活化受體-γ輔活化因子-1α通路可促進(jìn)線粒體供能,在S-AKI恢復(fù)過(guò)程中起著重要作用[15],這些代謝適應(yīng)性調(diào)節(jié)機(jī)制與AKI進(jìn)展及嚴(yán)重程度相關(guān)。線粒體分裂基因動(dòng)態(tài)蛋白相關(guān)蛋白1(Dynamic protein-associated protein,1Drp1)表達(dá)增加可促進(jìn)線粒體分裂,其通路誘導(dǎo)線粒體自噬,預(yù)防了腎臟的缺血再灌注損傷、炎癥反應(yīng)及程序性的細(xì)胞死亡,并對(duì)上皮的修復(fù)起著促進(jìn)作用[16]。目前已經(jīng)提出兩種有絲分裂途徑,分別是PTEN活化的激酶1(PINK1)/Parkin RBR E3信號(hào)途徑以及線粒體自噬信號(hào)途徑,PINK1-PARK2通路激活,并通過(guò)基因敲除模型證明了該通路在S-AKI中起著保護(hù)作用[17],因此線粒體穩(wěn)態(tài)平衡對(duì)S-AKI起著重要作用。

2 非特異性炎性標(biāo)志物與S-AKI

臨床實(shí)踐中常用血清肌酐和尿量評(píng)估腎臟功能,肌酐包括內(nèi)源性和外源性肌酐,但受到多種因素的影響,如肌肉含量、運(yùn)動(dòng)狀態(tài)及飲食結(jié)構(gòu)等。腎臟具有代償功能,早期腎損傷,血清肌酐水平變化不明顯或在正常范圍內(nèi),當(dāng)血清肌酐水平明顯升高時(shí),腎臟已經(jīng)出現(xiàn)實(shí)質(zhì)損害[18]。尿量也特別容易受到腎臟以外的各種因素影響,如循環(huán)血量、尿道梗阻和利尿劑。由此,在S-AKI早期識(shí)別中,血清肌酐和尿量具有一定的局限性。為了S-AKI的早期診斷和治療提供新思路,一些新的生物靶點(diǎn)的出現(xiàn),如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipid carrier protein,NGAL)、腎臟損傷分子-1(Kidney damage molecule -1,KIM-1)、肝臟脂肪酸結(jié)合蛋白(Liver fatty acid binding protein,LFABP)以及金屬蛋白酶2和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白7(Metalloproteinases-2 and insulin-like growth factor-binding protein 7,TIMP-2*IGFBP7)的產(chǎn)物等,但上述新型標(biāo)志物在臨床上尚未完全普及,由于費(fèi)用昂貴、檢測(cè)繁瑣,運(yùn)用于診斷S-AKI不具有推廣意義。而非特異性炎性標(biāo)志物如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞和血小板之間的比率(The ratio of neutrophils to lymphocytes and platelets,N/LP)、血小板和淋巴細(xì)胞的比率(Platelet to lymphocyte ratio,PLR)、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的比率(Monocytes and lymphocytes ratio,MLR)來(lái)源于全血細(xì)胞,價(jià)格便宜且易獲得,有研究指出[19]膿毒癥患者第5 d N/LP值與死亡率相關(guān),此外,蘇等[20]得出PLR聯(lián)合胱抑素C、降鈣素原可預(yù)測(cè)S-AKI的發(fā)生發(fā)展,MLR也與免疫炎癥密切相關(guān),可見(jiàn)非特異性炎性標(biāo)志物在S-AKI中的預(yù)測(cè)價(jià)值及評(píng)估病情嚴(yán)重程度起著重要作用。

2.1 N/LP N/LP是一種低成本的炎性指標(biāo),可通過(guò)血常規(guī)計(jì)算獲得。當(dāng)機(jī)體發(fā)生全身炎癥反應(yīng)時(shí),血小板參與白細(xì)胞募集、活化和遷移等炎癥反應(yīng),白細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板相互調(diào)節(jié)在天然免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起著重要作用[21],同時(shí)全身炎癥介導(dǎo)了S-AKI患者多器官功能衰竭和長(zhǎng)期不良的臨床預(yù)后。膿毒癥或宿主受到其他急性損傷(包括大面積燒傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷或大手術(shù)),機(jī)體即刻啟動(dòng)細(xì)胞凋亡,誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞數(shù)量減少,淋巴細(xì)胞水平降低的嚴(yán)重程度和時(shí)間長(zhǎng)短與不良的臨床預(yù)后相關(guān),活化的淋巴細(xì)胞遷移到了炎癥部位,導(dǎo)致了淋巴細(xì)胞的凋亡數(shù)量增多[22]。因此,中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值(The neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)代表中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫平衡機(jī)制,NLR水平增高與促炎因子濃度升高相關(guān),導(dǎo)致細(xì)胞DNA損傷[23],NLR比率還與造影劑誘發(fā)的AKI、心血管手術(shù)和腹部創(chuàng)傷所致的AKI相關(guān)[24-26]。Liu等[27]指出NLR水平可能與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān),在144例膿毒癥患者中,存活組NLR值在入院后第1 d至第5 d下降,第7 d上升;第3 d與第5 d NLR值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.724)。死亡組NLR值在各時(shí)間段(第1、3、5、7 d)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,各時(shí)間點(diǎn)死亡組NLR值均高于存活組,并且第7 dNLR值與28 d死亡率相關(guān)。而潘等發(fā)現(xiàn)NLR雖可預(yù)測(cè)膿毒癥患者28 d死亡率,然而預(yù)測(cè)效果欠佳[28]。最近研究發(fā)現(xiàn),NLR雖然可預(yù)測(cè)S-AKI的進(jìn)展,但在該比值加入血小板計(jì)數(shù)即N/LP比值可增加預(yù)測(cè)S-AKI預(yù)后結(jié)局的敏感性,這可能是由于免疫機(jī)制之間的相互作用,炎癥級(jí)聯(lián)的激活和凝血途徑發(fā)生障礙有關(guān)[21],這些相互作用將導(dǎo)致微血管功能障礙、白細(xì)胞/血小板激活和微血栓形成,最終誘導(dǎo)腎小管上皮細(xì)胞損傷[29]。在住院1周內(nèi)S-AKI患者,其N/LP比值<14可預(yù)測(cè)患者的生存率,進(jìn)一步反映出炎癥程度與危重膿毒癥患者的死亡率相關(guān)[30]。進(jìn)一步Xiao等[31]發(fā)現(xiàn)S-AKI的進(jìn)展和膿毒癥患者起始N/LP比率相關(guān),此外,當(dāng)N/L P超過(guò)10時(shí),嚴(yán)重的AKI(The KidneyDisease Improving Global Outcomes,KDIGO 2期和3期)的風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍以上,并且靈敏度高于血清肌酐。由此N/LP比值被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)的敏感預(yù)測(cè)因子,有助于S-AKI的早期臨床診斷和干預(yù)。

2.2 PLR PLR是近年來(lái)炎性標(biāo)志物研究的熱點(diǎn),由于凝血和炎癥反應(yīng)之間的密切聯(lián)系,血小板被認(rèn)為是S-AKI進(jìn)展的關(guān)鍵因素,發(fā)生膿毒癥時(shí),受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞引發(fā)的炎癥-凝血途徑激活血小板,進(jìn)而加重全身炎癥[32]。PLR可運(yùn)用評(píng)估疾病中的臨床應(yīng)用價(jià)值,其在心肌梗死[33]、肝細(xì)胞癌[34]和非小細(xì)胞肺癌[35]中異常高水平,可見(jiàn)PLR可反映體內(nèi)的炎癥狀態(tài)。而PLR在S-AKI預(yù)后的研究較少,Zheng等[36]研究指出PLR比率在AKI的臨床價(jià)值,在第90 d和第30 d觀察到PLR與死亡率之間呈U型關(guān)系,最低風(fēng)險(xiǎn)值在90到311之間,低PLR和高PLR都與死亡率相關(guān)。最近Chen 等[37]研究得出,PLR對(duì)S-AKI患者預(yù)后預(yù)測(cè)具有指導(dǎo)價(jià)值,在PLR曲線下面積(Area under curve,AUC)中,PLR判斷預(yù)后的最佳臨界值為120,其敏感性為70.7%,特異性為65.4%。另外Shimoyama等[38]表示PLR是膿毒性亞臨床AKI的預(yù)測(cè)因子(優(yōu)勢(shì)比1.0023;95%置信區(qū)間為1.00～1.0046;P=0.046),S-AKI危險(xiǎn)因素與PLR升高相關(guān)。血小板計(jì)數(shù)升高代表機(jī)體嚴(yán)重的炎癥反應(yīng),淋巴計(jì)數(shù)減少,導(dǎo)致宿主免疫系統(tǒng)與炎癥反應(yīng)癱瘓,PLR增加可能反映了機(jī)體感染炎癥和免疫反應(yīng)程度,這與不良預(yù)后有關(guān),甚至導(dǎo)致多器官衰竭或死亡的風(fēng)險(xiǎn),膿毒癥死亡患者PLR顯著高于生存者[39]。因此,PLR作為一種低成本的潛在臨床預(yù)測(cè)指標(biāo),即使在資源有限的基層醫(yī)院中也可以運(yùn)用。

2.3 MLR MLR是單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞兩種炎性指標(biāo)的結(jié)合,可提供的信息遠(yuǎn)大于血常規(guī)中的單一指標(biāo),單核細(xì)胞在機(jī)體的免疫應(yīng)答中,它向淋巴細(xì)胞提呈抗原,為機(jī)體提供獲得性免疫。炎癥是AKI發(fā)生和發(fā)展的核心因素,MLR能夠較好地反映機(jī)體炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度,與腫瘤、手術(shù)預(yù)后評(píng)估、心血管疾病顯著相關(guān)[40-42]。Cao等[43]分析了MLR在評(píng)估腦卒中相關(guān)肺炎的嚴(yán)重程度,它的ROC曲線顯示AUC為0.622,表明了MLR對(duì)腦卒中相關(guān)肺炎的預(yù)測(cè)價(jià)值,然而兩者之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚不清楚。此外,Sukson等[44]指出外周血MLR比值對(duì)診斷和預(yù)測(cè)結(jié)核性胸膜炎具有不錯(cuò)的效果,其敏感性和特異性分別為82.5%和86.3%。李艷秀等[45]研究表明危重患者30 d死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素與MLR上升有關(guān),在43174膿毒癥患者中,MLR預(yù)測(cè)危重患者30 d死亡率的AUC為0.655,95%CI為0.632～0687,MRL截?cái)嘀禐?.5,其中16948例患者M(jìn)LR≥0.5。Jiang等[46]研究指出在ICU收治的1500例患者中,614例診斷為AKI,MLR發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)值比NLR高近3倍,MLR和NLR預(yù)測(cè)AKI發(fā)生率AUC分別為0.899和0.780 ,表明MLR預(yù)測(cè)AKI的能力優(yōu)于NLR。Li[47]得出對(duì)于IIB期宮頸癌患者,NLR和MLR都是獨(dú)立預(yù)后因素和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素指標(biāo)。全身炎癥與癌變存在聯(lián)系,腫瘤微環(huán)境由腫瘤細(xì)胞和炎癥細(xì)胞組成,炎癥細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子和趨化因子,單核細(xì)胞作為炎癥細(xì)胞,通過(guò)細(xì)胞機(jī)制直接殺死惡性細(xì)胞,由此MLR有待成為S-AKI致死結(jié)局的預(yù)測(cè)因子。

3 S-AKI的治療

3.1 預(yù)防治療 液體復(fù)蘇是治療膿毒癥休克的基石,適當(dāng)?shù)囊后w管理對(duì)于降低腎前性AKI風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要,目前臨床上多采用等滲晶體治療AKI,但研究[48]發(fā)現(xiàn),0.9%生理鹽水復(fù)蘇后高血氯濃度的變化與急性腎損傷及病死率密切相關(guān)。因腎臟是調(diào)節(jié)氯離子平衡的主要臟器,氯離子升高作用于腎致密斑,管-球反饋系統(tǒng)被激活,引起腎動(dòng)脈收縮及腎皮質(zhì)血流量減少,從而引起腎小球?yàn)V過(guò)力下降,進(jìn)而加重AKI。Hammond等[49]指出相比生理鹽水,平衡晶體液復(fù)蘇治療可降低危重患者住院率或28/30 d死亡率,在大多數(shù)危重癥患者治療中,平衡晶體應(yīng)優(yōu)先于生理鹽水,但對(duì)膿毒癥不具有特異性,這些可變因素的影響可能與氯的劑量有關(guān)。若液體復(fù)蘇不足以糾正低血壓,應(yīng)啟動(dòng)血管活性藥物,去甲腎上腺素目前作為一線血管升壓藥,但Myura等[50]表明膿毒癥休克患者,應(yīng)用去甲腎上腺素對(duì)降低病死率的作用并不顯著,可能機(jī)制為膿毒癥所導(dǎo)致的腎組織損害在腎髓質(zhì)非腎皮質(zhì),用去甲腎上腺素恢復(fù)血壓可能會(huì)進(jìn)一步加重腎髓質(zhì)缺血缺氧。此外,多巴胺不被推薦用于膿毒癥休克治療,其與心律失常發(fā)生率相關(guān),并且在對(duì)于改善器官功能障礙或死亡率沒(méi)有益處[51]。目前尚不明確哪種血管升壓藥具有更好的腎臟保護(hù)作用,S-AKI的腎內(nèi)微環(huán)境有待進(jìn)一步研究,以闡明髓內(nèi)腎血流量下降的原因及對(duì)髓內(nèi)缺氧的影響,進(jìn)一步幫助臨床醫(yī)生選擇血管活性藥物。

3.2 補(bǔ)充必需維生素 在過(guò)去的幾年里,人們對(duì)硫胺素和維生素C在危重病治療方面進(jìn)行了研究,假設(shè)硫胺素和維生素C缺乏會(huì)增加無(wú)氧代謝及生成乳酸;因此,確保充足的維生素可以改善膿毒癥患者線粒體功能。在一項(xiàng)多中心國(guó)際隨機(jī)試驗(yàn)中,靜脈注射維生素C(每6 h 1.5 g)、氫化可的松(每6 h 50 mg)和硫胺素(每12 h 200 mg)與單獨(dú)使用氫化可的松(或維生素試驗(yàn))相比,并沒(méi)有改善膿毒癥休克或S-AKI的發(fā)生率或結(jié)局,在這兩組211例受試者中,AKI的嚴(yán)重程度和沒(méi)有進(jìn)行腎臟替代治療(Renal replacement therapy,RRT)的天數(shù)無(wú)差異,36%接受維生素治療的受試者和37%的對(duì)照組受試者均發(fā)展到AKI 3期。但超過(guò)25項(xiàng)研究正在招募該領(lǐng)域內(nèi)的志愿者,維生素對(duì)S-AKI的治療有望得到進(jìn)一步突破[52]。

3.3 類固醇 類固醇包括糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素,對(duì)膿毒癥的治療一直是爭(zhēng)議的源頭,部分臨床醫(yī)生則將其作為標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。其作用是調(diào)控碳水化合物和蛋白質(zhì)代謝(糖皮質(zhì)激素),并調(diào)節(jié)電解質(zhì)和液體平衡(鹽皮質(zhì)激素),具有抗炎特性。雖然類固醇在膿毒癥治療中的作用仍有爭(zhēng)議,但最近的2項(xiàng)研究表明對(duì)其對(duì)S-AKI沒(méi)有影響,試驗(yàn)觀察了氫化可的松和氟化可的松,結(jié)果顯示接受和未接受類固醇治療的患者在對(duì)需求RRT治療上沒(méi)有差異(27vs28.1%)[53]。在腎上腺試驗(yàn)中,使用RRT治療S-AKI沒(méi)有差異(氫化可的松組為30.6%,安慰劑組為32.7%;P=0.18)。存活天數(shù)和沒(méi)有進(jìn)行RRT治療天數(shù)也無(wú)差異(P=0.29)[54]。因此,雖然可能有些數(shù)據(jù)僅支持在膿毒癥中使用類固醇,但在S-AKI治療中使用類固醇沒(méi)有明確的指南,需要進(jìn)一步研究。

3.4 新藥物 到目前為止,還沒(méi)有專門的藥物用于預(yù)防或治療S-AKI。針對(duì)AKI機(jī)制的新藥很多,如QPI-1002、THR-184、CCL14、海藻酸鹽、人重組堿性磷酸酶等,但都需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí),在臨床藥物開(kāi)發(fā)中,治療或預(yù)防S-AKI的有效候選藥物是堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase,AP),AP是一種內(nèi)源性同型二聚體酶,存在于許多細(xì)胞和器官(如腸、胎盤、肝、骨、腎和粒細(xì)胞)中,通過(guò)內(nèi)毒素和其他促炎化合物(如ATP)的去磷酸化而具有解毒作用,腎臟局部AP濃度反映了患者對(duì)內(nèi)毒素的抵抗,這意味著當(dāng)AKI發(fā)生時(shí),缺血導(dǎo)致了AP濃度急劇下降[55]。一項(xiàng)薈萃[56]分析顯示,在S-AKI治療中,AP對(duì)短期內(nèi)源性肌酐清除率(Endogenous creatinine clearance,ECC)沒(méi)有顯著影響,但在治療第7、14、28 d可以顯著改善ECC,此外,AKI生物標(biāo)志物水平在短期內(nèi)有一定程度的改善,但AP對(duì)改善尿量無(wú)明顯作用。

3.5 腎替代治療 重癥AKI常需RRT維持,RRT治療有助于清除機(jī)體多余的炎性因子,糾正體內(nèi)水、電解質(zhì)及酸堿性失調(diào),保持機(jī)體處于穩(wěn)態(tài)狀態(tài),改善血流動(dòng)力學(xué),加強(qiáng)容量管理,而在啟動(dòng)RRT治療時(shí),其劑量、啟動(dòng)時(shí)間和方式尤為關(guān)鍵。有研究表明早期啟動(dòng)RRT治療,隨訪1年后,腎臟不良事件發(fā)生率、死亡率顯著降低[57]。此外,吳等[58]指出早期啟動(dòng)連續(xù)腎替代治療(Continuous Renal Replacement Therapy CRRT)雖可縮短S-AKI患者CRRT持續(xù)時(shí)間,但對(duì)28 d和90 d脫機(jī)率無(wú)顯著影響,S-AKI需考慮膿毒癥與AKI兩個(gè)方面,RRT治療同時(shí)也帶來(lái)感染、低血壓休克等危險(xiǎn)因素,導(dǎo)致感染控制失敗,因此需進(jìn)一步探討RRT對(duì)S-AKI的預(yù)后影響。

3.6 新型生物標(biāo)志物指導(dǎo)管理 生物標(biāo)志物(如NGAL、IGFBP7等)指導(dǎo)管理AKI,其可識(shí)別的高危患者,啟動(dòng)KDIGO預(yù)防減少AKI的發(fā)病率和進(jìn)展[59],同時(shí)也可預(yù)測(cè)使用某些藥物導(dǎo)致發(fā)生腎毒性AKI的風(fēng)險(xiǎn)[60]。目前證據(jù)表明常規(guī)使用生物標(biāo)志物不利于指導(dǎo)何時(shí)啟動(dòng)RRT的決策,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新型生物標(biāo)志物,即CCL14,但其在引導(dǎo)RRT啟動(dòng)中的潛在作用需要在未來(lái)的研究中確定[61]。

4 小結(jié)與展望

S-AKI的預(yù)防策略是非特異性的,主要集中在機(jī)體炎癥控制和防止進(jìn)一步的腎臟損害,雖然對(duì)其機(jī)制和治療有所突破,增加了對(duì)S-AKI進(jìn)一步認(rèn)識(shí),但AKI仍然是膿毒癥最常見(jiàn)的死亡原因,傳統(tǒng)識(shí)別腎臟損害,以血肌酐和尿量為主,在早期鑒別方面存在著一些缺陷。隨著對(duì)S-AKI不斷探索中,早期識(shí)別S-AKI的生物標(biāo)志物相繼出現(xiàn),由于受到設(shè)備、檢測(cè)流程及高昂費(fèi)用的限制,大多數(shù)相關(guān)生物標(biāo)志物尚未運(yùn)用于臨床,對(duì)于基層醫(yī)院更是遙不可及。S-AKI機(jī)制為血流動(dòng)力學(xué)改變、腎內(nèi)微循環(huán)障礙、全身炎癥、免疫機(jī)制和代謝重編之間的相互作用,而N/LP、PLR、MLR與S-AKI相互之間的關(guān)聯(lián),追溯到中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板參與S-AKI的進(jìn)展,大量中性粒細(xì)胞被激活,作用于機(jī)體非特異性炎癥反應(yīng),激活淋巴細(xì)胞遷移到炎性病灶,進(jìn)而淋巴細(xì)胞凋亡增加,受損內(nèi)皮細(xì)胞激活炎癥-凝血反應(yīng)誘導(dǎo)血小板活化,導(dǎo)致了凝血途徑失調(diào)和增強(qiáng)了炎癥反應(yīng),它們?cè)跈C(jī)體炎癥反應(yīng)途徑起著重要作用。已有的文獻(xiàn)證明上述非特異性炎性標(biāo)志物對(duì)危重癥有著良好的預(yù)測(cè)價(jià)值,它們來(lái)源于全血中的血細(xì)胞比值,低成本、容易計(jì)算且檢測(cè)方便,對(duì)S-AKI的預(yù)后評(píng)估有很不錯(cuò)的前景方向,同時(shí)兼顧到醫(yī)療設(shè)備欠缺的偏遠(yuǎn)醫(yī)院,有望減少S-AKI患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及病死率,對(duì)臨床醫(yī)生早期評(píng)判S-AKI提供了重要途徑。