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    Nucleozin二聚體衍生物的設(shè)計(jì)與合成

    2024-02-24 00:00:00朱穎熹陳超李田陳磊劉舞揚(yáng)徐彬?yàn)I
    現(xiàn)代鹽化工 2024年3期
    關(guān)鍵詞:金剛烷胺苯環(huán)苯基

    摘要:甲型流感病毒通過(guò)重組和產(chǎn)生耐藥突變體在世界范圍內(nèi)引起流行病的大范圍傳播,開(kāi)發(fā)新型抗病毒藥物迫在眉睫。設(shè)計(jì)合成以苯環(huán)為連接橋的Nucleozin二聚體衍生物,以對(duì)苯二甲醛為原料,經(jīng)鹽酸羥胺加成、再經(jīng)NCS氯取代,加成關(guān)環(huán),最后在強(qiáng)堿下水解得到目標(biāo)化合物,并通過(guò)1H NMR對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物和中間體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。所得目標(biāo)化合物的生物活性和細(xì)胞毒性測(cè)試將在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行。

    關(guān)鍵詞:流感;Nucleozin;二聚體;抗流感病毒藥物流感是一組由流感病毒引起的急性呼吸道感染,傳播途徑廣,死亡率高,多發(fā)于兒童、老年人等高危人群[1]。流感的典型臨床癥狀包括咳嗽、流鼻水、急性高熱、全身肌肉疼痛和無(wú)力,在某些情況下,心臟和腎臟等多器官會(huì)出現(xiàn)一定程度的衰竭,可導(dǎo)致死亡。數(shù)據(jù)表明,每年至少有10%的世界人口因流感病毒感染而患病。流感病毒藥物是治療流感病毒的主要方式,如M2蛋白離子通道抑制劑(金剛烷胺)、帕米韋和流感病毒核蛋白抑制劑(NP)等。金剛烷胺類(lèi)藥物的交叉耐藥極大地限制了它們的使用,這使得耐藥病毒的廣泛傳播成為可能,而且金剛烷胺類(lèi)藥物固有的對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用也限制了它們的使用。因此,研究新的抗流感病毒藥物勢(shì)在必行。

    研究表明,流感病毒核蛋白(influenza virus nuclear protein, NP)是流感病毒最重要的結(jié)構(gòu)蛋白,具有結(jié)合病毒RNA的功能,在病毒感染宿主細(xì)胞中起重要作用。從NP的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)來(lái)看,病毒核蛋白抑制劑的設(shè)計(jì)思路是改變NP結(jié)合區(qū)的氨基酸殘基,從而抑制三聚體的形成。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,Nucleozin是一種具有抗流感病毒活性的化合物(結(jié)構(gòu)如下所示)。

    其作用機(jī)制是通過(guò)高通量篩選,誘導(dǎo)核蛋白構(gòu)象改變,影響NPRNA復(fù)合物的形成,從而抑制核蛋白在細(xì)胞核內(nèi)的積累,影響病毒RNA的復(fù)制。這表明

    Nucleozin二聚體衍生物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

    Nucleozin具有很大的開(kāi)發(fā)潛力[2]?;诖?,本文設(shè)計(jì)了一系列Nucleozin二聚體衍生物,為后續(xù)的抗病毒活性實(shí)驗(yàn)奠定基礎(chǔ)。

    Fig. 1 Structure of Nucleozin dimer derivativess

    1合成路線(xiàn)

    本研究探索了以苯環(huán)為連接橋的Nucleozin二聚體的合成路線(xiàn),如下所示。以對(duì)苯二甲醛為原料,與鹽酸羥胺親核加成得到對(duì)二苯甲醛肟,經(jīng)NCS氯取代,再與3吡咯2丁酸乙酯在堿性條件下閉合苯環(huán),在苯環(huán)和4位取代異唑,最后在強(qiáng)堿存在下進(jìn)行酯水解得到目標(biāo)化合物。最后與兩分子1(2氯4硝基苯基)哌嗪31縮合形成酰胺鍵,得到最終目標(biāo)產(chǎn)物Nucleozin二聚體。

    Fig. 2 Synthesis of the target compounds

    2實(shí)驗(yàn)方法

    2.14[(羥基亞氨基)甲基]苯甲醛肟的合成

    將對(duì)二苯甲醛(10 g, 74.6 mmol)溶于20 mL DMF中,冰浴下依次加入鹽酸羥胺(11.5 g, 165.2 mmol)和三乙胺(16.72 g, 22.9 mL, 165.2 mmol),再升至室溫?cái)嚢? h,TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。

    2.2N′1,N′4二羥基對(duì)二苯甲酰二氯的合成

    于冰浴下向4[(羥基亞氨基)甲基]苯甲醛肟的反應(yīng)液中加入NCS(22.0 g, 165.2 mmol),待NCS溶解后將反應(yīng)液升至室溫?cái)嚢?2 h,TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。

    2.33,3′(1,4亞苯基)雙(5甲基異唑4甲酸乙酯)的合成向上述反應(yīng)液中加入3乙基(吡咯烷1基)2丁烯酸乙酯(30.23 g, 165.2 mmol)、三乙胺(16.72 g,22.9 mL, 165.2 mmol)和200 mL乙醇,于室溫?cái)嚢?2 h,TCL檢測(cè)反應(yīng)完全。將反應(yīng)液減壓濃縮除去乙醇,向殘留物中加入水和乙醚萃取,合并有機(jī)層,飽和NaCl溶液洗一次,無(wú)水Na2SO4干燥,減壓濃縮得到粗品。經(jīng)硅膠柱層(PE、EA質(zhì)量比15∶1)得到白色固體14.5 g,三步總收率50.6%。m.p 125~128℃;1H NMR(CDCl3,400 MHz,δ):7.26 (d,2 H,J=2.4 Hz),7.04(d,2 H,J=2.4 Hz),4.17(dd,4 H,J1=14.0 Hz,J2=6.8 Hz),2.72(s,6 H),1.14(t,6 H,J=6.8 Hz)。Nucleozin二聚體衍生物的合成路線(xiàn)

    2.43,3′(1,4亞苯基)雙(5甲基異唑4甲酸)的合成將3,3′(1,4亞苯基)雙(5甲基異唑4甲酸)溶于(10 g,26.04 mmol)溶于200 mL四氫呋喃中,再滴加氫氧化鈉(5.21 g,103.2 mmol)的水溶液(20 mL),滴畢,升溫至70 ℃回流攪拌2 h至TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。減壓濃縮除去溶劑,向殘留物中滴加1 mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至3,有白色固體析出,減壓過(guò)濾,收集濾餅,烘干,得類(lèi)白色固體8.4 g,收率98.3%。無(wú)需純化直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。

    2.5[3,3′(1,4亞苯基)雙(5甲基異唑4,3二基)]雙[(4(2氯4硝基苯基)哌嗪1基)甲酮]的合成將3,3′(1,4亞苯基)雙(5甲基異唑4甲酸)(200 mg,0.61 mmol)和1(2氯4硝基苯基)吡啶(0.368 g,1.525 mmol)溶于2 mL二氯甲烷中,依次加入HOBT(206 mg,1.525 mmol)、EDCI(468 mg,2.44 mmol)和三乙胺(154 mg,0.2 mL,1.525 mmol),于室溫?cái)嚢?2 h。將反應(yīng)液用飽和NaCl溶液洗一次,無(wú)水Na2SO4干燥,減壓濃縮得到粗品。經(jīng)硅膠柱層析(PE、EA質(zhì)量比15∶1)得到黃色固體210 mg,收率45.3%。m.p 158~160℃;1H NMR (CDCl3,400 MHz,δ):8.21(d,2 H,J=2.8 Hz),8.05(dd,2 H,J1=8.8 Hz,J2=2.8 Hz),7.82(s,4 H),6.88(d,2 H,J=8.8 Hz),3.94(s,4 H),3.33(s,4 H),3.13(s,4 H),2.73(s,4 H),2.57(s,6 H)。

    3結(jié)論

    設(shè)計(jì)并合成了新型抗流感病毒的Nucleozin二聚體衍生物,并通過(guò)質(zhì)譜和1H NMR對(duì)每一步的目標(biāo)產(chǎn)物和中間體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。體外抗流感活性和生物毒性試驗(yàn)將在今后的工作中繼續(xù)進(jìn)行。

    參考文獻(xiàn):

    [1]KAMA B, JTO A, AMK A, et al. A research and development (Ramp;D) roadmap for influenza vaccines: looking towards the future[J]. Vaccine,2021, 39(45):65736584.

    [2]ZHANG Yewu, WANG Xiaofeng, LI Yanfei, et al. Spatiotemporal analysis of influenza in China, 20052018[J]. Scientific Reports, 2019(9):112.

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