雷火灸治療癌因性疲乏臨床療效與安全性的Meta分析

何思穎 云 潔 周子淇 李宛霖 何 玲

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610072；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610072

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)調(diào)查報(bào)道，2020年癌癥已導(dǎo)致近1000萬(wàn)人死亡[1]，至2040年，預(yù)計(jì)將增加2700萬(wàn)癌癥新患人數(shù)[2]，目前對(duì)于癌癥多采取手術(shù)或放化療，以達(dá)減輕臨床癥狀，延長(zhǎng)患者壽命的效果[3]。但另一方面，長(zhǎng)期患病及放化療將加重患者生理、心理負(fù)擔(dān)，使患者產(chǎn)生持續(xù)的、主觀上的、與其活動(dòng)度不符的疲勞體驗(yàn)，降低正常生活功能[4]，美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)將癌癥患者抗癌治療過(guò)程中的此類不良反應(yīng)定義為癌因性疲乏(cancer related fatigue，CRF)，CRF的發(fā)生率高達(dá)90%[5]。國(guó)外相關(guān)專家指南[6]建議采取運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、放松訓(xùn)練等，但其具體干預(yù)方式尚未規(guī)范化，療效不一，目前尚無(wú)特效藥物。國(guó)內(nèi)除常規(guī)療法外，也采用中醫(yī)特色療法，在緩解疲勞程度的同時(shí)能夠減輕癌癥治療的不適癥狀，且價(jià)格適宜、不良反應(yīng)小[7]。研究[8-10]顯示，雷火灸能夠緩解患者疲勞、疼痛、失眠、焦慮等，還可以改善放化療后白細(xì)胞水平下降的風(fēng)險(xiǎn)。因此，本研究旨在通過(guò)Meta系統(tǒng)評(píng)價(jià)雷火灸治療CRF的療效，為臨床采取措施提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science，時(shí)間限制為從建庫(kù)至2022年12月。中文檢索詞：雷火灸/癌因性疲乏/化療相關(guān)性疲勞/疲勞綜合征/乏力；英文檢索詞：cancer-related-fatigue/thunder-fire moxibustion/fatigue syndrome/traditional chinese medicine。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，盲法不限；②研究對(duì)象：癌癥確診患者并處于疲乏狀態(tài)，年齡、性別、國(guó)籍、種族不限；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用雷火灸或雷火灸配合其他療法，對(duì)照組采用常規(guī)治療方法；④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為療效評(píng)估，包含疲乏評(píng)分、體力功能狀態(tài)評(píng)分、總有效率；次要結(jié)局指標(biāo)為中藥癥狀積分、生活質(zhì)量評(píng)分、睡眠質(zhì)量評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①主要干預(yù)措施采用非雷火灸的研究；②數(shù)據(jù)完整性低；③綜述、個(gè)案研究、會(huì)議報(bào)道；④重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者獨(dú)立檢索并篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，采用EndNoteX8軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題目與摘要，去除主題不符文獻(xiàn)，全文閱讀后提取資料：研究的基本特征、干預(yù)措施、研究方法學(xué)質(zhì)量、評(píng)價(jià)指標(biāo)等。評(píng)價(jià)指標(biāo)均選擇接受治療結(jié)束后的數(shù)據(jù)。如存在分歧，則由第3方參與協(xié)助，最終達(dá)成一致結(jié)果。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行評(píng)價(jià)并核對(duì)，如有分歧，則由第3方參與協(xié)助，最終達(dá)成一致結(jié)果。采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)定，包括：隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)參照統(tǒng)計(jì)量I2，若異質(zhì)性低(I2<50%，P>0.1)則選擇固定效應(yīng)模型，異質(zhì)性較高(I2≥50%，P<0.1)時(shí)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，連續(xù)型變量若為相同測(cè)定方法則采用標(biāo)準(zhǔn)差(MD)表示，若不同則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，二分類變量采用RR值。當(dāng)納入文獻(xiàn)數(shù)量≥10篇時(shí)，采用漏斗圖分析發(fā)表性偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果 初步檢索共126篇相關(guān)文獻(xiàn)，去除重復(fù)文獻(xiàn)20篇，剔除主題不符文獻(xiàn)10篇，參照納排標(biāo)準(zhǔn)去除文獻(xiàn)83篇，最終納入13篇文獻(xiàn)。中文12篇，英文1篇。流程如圖1所示。

圖1 文獻(xiàn)篩選具體流程圖

2.2 納入研究的基本特征 13篇研究[11-23]發(fā)表年限為2018～2022年，詳見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征表

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 所納文獻(xiàn)中8篇介紹了隨機(jī)方法，3篇提及分配隱藏方法，且13篇研究均有完整數(shù)據(jù)，盲法未提及。參照Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)定：完全滿足，A級(jí)；部分滿足，為B級(jí)；完全不滿足，C級(jí)。所納入的13篇研究質(zhì)量均達(dá)B級(jí)，尚可。詳見(jiàn)表2。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)表

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 中醫(yī)癥狀積分 共4篇[13，16，19-20]文獻(xiàn)將中醫(yī)癥狀積分作為結(jié)果指標(biāo)，分析結(jié)果顯示I2=92%，P<0.00001存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，試驗(yàn)組在中醫(yī)癥狀積分方面[MD=-1.43，95%CI(-2.59，-0.27)，Z=2.41，P=0.02]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖2所示。

圖2 中醫(yī)證候積分Meta分析森林圖

2.4.2 體力功能狀態(tài)評(píng)分(KPS) 共3篇文獻(xiàn)[11，15，21]將KPS評(píng)分作為效果評(píng)價(jià)指標(biāo)，分析結(jié)果顯示I2=73%，P=0.03，各研究間存在異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，[MD=10.46，95%CI(4.97，15.94)，Z=3.74，P=0.0002]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Meta結(jié)果顯示雷火灸相較于常規(guī)療法在提高癌癥患者體力，改善日常生活能力方面更具優(yōu)勢(shì)。如圖3所示。

圖3 體力功能狀態(tài)評(píng)分的Meta分析森林圖

2.4.3 生活質(zhì)量 共有3篇[11，19，22]報(bào)告了患者治療前后的生活質(zhì)量評(píng)分，合并分析結(jié)果顯示異存在質(zhì)性(I2=83%，P=0.003)，朔源文獻(xiàn)內(nèi)容發(fā)現(xiàn)3篇文獻(xiàn)所選量表不同，可能導(dǎo)致各研間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，雷火灸[SMD=0.91，95%CI(0.24，1.58)，Z=2.65，P=0.008]能夠提高CRF患者的生活質(zhì)量。如圖4所示。

圖4 生活質(zhì)量評(píng)分的Meta分析森林圖

2.4.4 疲乏癥狀 共7篇文獻(xiàn)[12-15，19-20，22]將疲乏癥狀評(píng)分作為結(jié)局指標(biāo)，分析結(jié)果顯示存在異質(zhì)性I2=97%，P<0.00001，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)內(nèi)容發(fā)現(xiàn)，推測(cè)量表的選擇不同可能是異質(zhì)性的主要來(lái)源，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，試驗(yàn)組疲乏癥狀評(píng)分明顯降低[SMD=-3.42，95%CI(-4.96，-1.88)，Z=4.36，P<0.0001]，雷火灸有助于改善患者疲勞狀態(tài)，提高CRF患者睡眠質(zhì)量，利于改善患者精神狀態(tài)與日間活動(dòng)能力。如圖5所示。

圖5 疲勞評(píng)分的Meta分析森林圖

2.4.5 總有效率 共9篇文獻(xiàn)[12-13，15-20]報(bào)告了治療的總有效率，異質(zhì)性分析結(jié)果I2=87%，P<0.00001，提示存在異質(zhì)性，推測(cè)可能與疾病類型、療程等有關(guān)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，雷火灸在改善CRF患者疲勞癥狀方面[RR=1.73，95%CI(1.30，2.31)，Z=3.78，P=0.0002]具有優(yōu)勢(shì)。如圖6所示。

圖6 總有效率的Meta分析森林圖

2.4.6 睡眠質(zhì)量評(píng)分 共2篇文獻(xiàn)[14，16]將睡眠質(zhì)量評(píng)分(PSQI)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，異質(zhì)性分析結(jié)果I2=98%，P<0.00001，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示[MD=-4.35，95%CI(-9.95，0.89)，Z=1.63，P=0.10]差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如圖7所示。

圖7 睡眠質(zhì)量評(píng)分的Meta分析森林圖

2.4.7 不良反應(yīng) 僅1篇研究[11]提及不良反應(yīng)發(fā)生情況，其余研究未報(bào)道或未涉及不良反應(yīng)。

3 討論

癌因性疲乏在中醫(yī)上屬“虛證”，亦稱“虛勞”，臨床上多表現(xiàn)為少言氣短，神疲，《靈樞》有提：“虛則補(bǔ)之，陷下則灸?！碧撟C又與肝腎脾關(guān)系緊密，有研究[24]表明艾灸能夠改善患者的虛勞之證，是一種傳統(tǒng)的疲勞療法且其療效具有持續(xù)性，而雷火灸作為中醫(yī)學(xué)上明火懸灸一類手法[25]，將艾灸與中藥外用集于一體，有補(bǔ)腎肝、活血化瘀、通經(jīng)止痛、扶陽(yáng)等作用。雷火灸基于經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)，灸條多采用艾絨、黃芪、烏梅等，利用藥灸條燃燒時(shí)的熱力，將物理因子、藥化因子等經(jīng)過(guò)脈絡(luò)腧穴[26]傳達(dá)到人體，合灸法與中藥兩者為一，同時(shí)起到溫經(jīng)通脈、調(diào)節(jié)臟腑氣機(jī)的療效[8]，達(dá)到“綜合效果”，而且有學(xué)者[27]發(fā)現(xiàn)灸法在緩解癌癥患者疲勞的同時(shí)，并不會(huì)產(chǎn)生肝腎毒性。當(dāng)前有關(guān)雷火灸的作用機(jī)制研究報(bào)道將其分為3項(xiàng)，包含電學(xué)特性、生物傳熱特性、紅外熱輻射效應(yīng)[8]。有研究[22]表明，雷火灸懸灸或雀啄灸雙側(cè)足三里、膏盲等穴位可以減輕食管癌化療帶來(lái)的惡心嘔吐、疼痛、乏力、進(jìn)食困難等不適，另有研究者[19，28]發(fā)現(xiàn)，雷火灸可以改善患者白細(xì)胞水平以及抗炎作用，這與目前的炎癥假說(shuō)機(jī)制緊密相關(guān)[14，29]。此外，趙怡然[30]研究發(fā)現(xiàn)組方為干姜、穿山甲、羌活、麝香、沉香、乳香、茵陳的雷火灸可以在化療的過(guò)程中改善非小細(xì)胞癌患者的血液高凝狀態(tài)，降低血栓發(fā)生率。因此，建議研究者應(yīng)準(zhǔn)確定位，規(guī)范雷火灸手法與溫度，以此治療CRF患者的不適癥狀。

3.1 雷火灸的不良反應(yīng) 雷火灸屬于非侵入性操作，其不良風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生率較低，但需按照規(guī)范化手法與程序進(jìn)行操作，控制溫度，避免造成燙傷、過(guò)敏，操作時(shí)應(yīng)注意觀察患者的反應(yīng)，詢問(wèn)患者的感受，并嚴(yán)格按照STRICTA與CONSORT[31]準(zhǔn)則記錄不良反應(yīng)并及時(shí)報(bào)告。

3.2 雷火灸治療CRF的療效 本研究將中醫(yī)癥狀積分、體力功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)、生活質(zhì)量評(píng)分、疲乏癥狀評(píng)分、總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、睡眠質(zhì)量評(píng)分(PSQI)作為結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)。結(jié)果顯示雷火灸或雷火灸聯(lián)合常規(guī)療法能夠改善患者的體力功能狀態(tài)，提高患者的生活與睡眠質(zhì)量，改善患者疲乏癥狀，調(diào)節(jié)“虛證”，平衡陰陽(yáng)，與藥物治療相比，雷火灸的不良反應(yīng)報(bào)道相對(duì)較少，但也有患者出現(xiàn)皮損、過(guò)敏等反應(yīng)。另外有研究[28]提示患者的抗癌方式也可能對(duì)CRF的發(fā)生率與治療效果產(chǎn)生影響，提示今后在干預(yù)過(guò)程中，需注意癌癥患者治療方式的影響。

3.3 量表的選擇 當(dāng)前有關(guān)CRF的評(píng)估工具以及疲乏評(píng)估工具種類繁多，分多維度與單維度，多維度量表的評(píng)估范圍更廣。

4 結(jié)論

本Meta分析顯示，雷火灸能夠改善癌癥患者的疲勞程度，提高患者的睡眠質(zhì)量與認(rèn)知功能，也有研究[19，28]提示雷火灸具有抗炎方面作用，有助于延緩病情加重。另一方面，僅1篇[11]研究提及有關(guān)雷火灸的不良反應(yīng)，其安全性的證明尚需大樣本量的研究支持。本研究的局限性在于所納入的研究并未提及盲法，這是由于雷火灸對(duì)研究對(duì)象實(shí)施盲法上難度較大，可以從結(jié)局評(píng)價(jià)等采取盲法，本研究有8篇文獻(xiàn)提及隨機(jī)方法，質(zhì)量尚可。建議在今后的研究中，納入大樣本、規(guī)范化、設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對(duì)照研究，為臨床推廣雷火灸治療CRF提供更有力的證據(jù)，為結(jié)論提供更多的數(shù)據(jù)支持。