中藥保護血管內(nèi)皮細胞抗動脈粥樣硬化作用及其機制研究進展

陳孟佳 呂東嶺

1.南京中醫(yī)藥大學，江蘇 南京 210000；2.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210000

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是發(fā)生在全身動脈系統(tǒng)的一種常見病。AS的發(fā)生機制十分復雜，是由于脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜沉積，引起內(nèi)膜纖維性增厚，深部組織壞死、崩解形成粥樣物質(zhì)，使動脈壁變硬、管腔狹窄、血流受阻的結(jié)果。這也是引起心腦血管系統(tǒng)疾病的主要病理生理學基礎(chǔ)[1]。近幾年AS的發(fā)病率逐年升高，防治形勢不容樂觀[2]。內(nèi)皮細胞是排列在血管壁管腔表面的連續(xù)單層細胞片，具有物理屏障的作用，但是越來越多的研究表明，它還可以分泌多種物質(zhì)，在維持血管正常的生理功能方面發(fā)揮極其重要的作用[3]。當內(nèi)皮細胞受到損傷時，它不僅會使血管的屏障功能無法正常工作，還會使內(nèi)膜的完整性和通透性發(fā)生改變，內(nèi)皮細胞的凋亡和脫落會使血液中的血小板發(fā)生黏附[4]。此外，功能異常的內(nèi)皮細胞還會分泌多種生長因子和血管活性物質(zhì)，這些物質(zhì)進入內(nèi)膜導致血管壁收縮，同時刺激中膜的平滑肌細胞發(fā)生增殖[5]，最終導致斑塊增大，管腔逐漸變窄，促進AS的發(fā)展。筆者以主題詞“動脈粥樣硬化”“內(nèi)皮細胞”“中藥”檢索2012～2022年間在中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫中發(fā)表的中藥通過保護血管內(nèi)皮細胞防治AS的相關(guān)文獻，分析其作用和機制，得出中藥單體及其復方制劑在保護血管內(nèi)皮細胞抗AS方面均存在顯著優(yōu)勢，但具體的作用機制未能詳細闡明。

1 血管內(nèi)皮細胞在AS中的作用

血管內(nèi)皮功能障礙是AS發(fā)生和進展中非常關(guān)鍵的因素，其引起的心腦血管系統(tǒng)相關(guān)疾病，目前在我國死亡原因中居于首位[6]。AS的病理生理學開始于受異常干擾的內(nèi)皮細胞，并由一系列細胞內(nèi)和細胞間信號事件介導完成，這些信號事件塑造了脈管系統(tǒng)內(nèi)皮細胞的異常行為，導致AS的發(fā)生。血管內(nèi)皮細胞可以產(chǎn)生一氧化氮(nitro oxygen，NO)，它不僅能使平滑肌細胞的增殖受到抑制，防止血液中的物質(zhì)(如巨噬細胞、血小板等)與內(nèi)皮細胞發(fā)生黏附和聚集，同時還可以擴張血管，使內(nèi)皮細胞維持正常的功能，從而預防AS的發(fā)生。血管內(nèi)皮功能障礙表現(xiàn)為代謝紊亂及其生物活性的降低[7]，這些功能障礙主要包括NO合成、可獲得性NO受損及內(nèi)皮合成的舒縮因子血管緊張素(Ang)和內(nèi)皮素-1(ET-1)失衡。AS的發(fā)生機制為一種慢性炎癥過程，當血管內(nèi)皮長期處于這種慢性炎癥環(huán)境中時十分容易發(fā)生損傷。受損的血管內(nèi)皮細胞促進低密度脂蛋白通過跨細胞途徑主動運輸?shù)絻?nèi)皮下間隙，使脂質(zhì)等物質(zhì)在血管壁滯留以及修飾更加嚴重，進而致使AS發(fā)生和發(fā)展[8]。此外，活化的內(nèi)皮細胞將T淋巴細胞、中性粒細胞和單核細胞等炎癥細胞募集到動脈內(nèi)膜，誘導適應性免疫反應，產(chǎn)生內(nèi)膜巨噬細胞，進而吞噬脂質(zhì)等物質(zhì)產(chǎn)生泡沫細胞，泡沫細胞經(jīng)歷壞死和凋亡后形成進展性AS病變的脂質(zhì)核心，促進斑塊的持續(xù)發(fā)展[9]。因此，血管內(nèi)皮功能障礙不僅在AS的起始階段起著重要作用，在其進展中也是一個十分關(guān)鍵的因素。

2 中醫(yī)對動脈粥樣硬化的認識

中醫(yī)雖然沒有“動脈粥樣硬化”一說，但通過眾多醫(yī)家對AS的一系列探究，可以將其歸納于“脈痹”“眩暈”“胸痹”“中風”等病癥范疇。《醫(yī)林改錯》曰：“元氣既虛，必不能達于脈管，血管無氣，必停留而瘀?！备麽t(yī)家根據(jù)中醫(yī)理論并結(jié)合臨床經(jīng)驗，認為AS的病因主要分為自身因素(如脾失健運、年老體衰、腎精虧損等)和外來因素(如外邪侵襲、飲食失調(diào)、情志過極)[10]。病機不外乎虛、實兩方面，或因虛致病，或因?qū)嵵虏。蛱搶嵔杂卸虏?。虛證主要包括陽虛、陰虛及氣虛；實證主要包括瘀、濁、痰、毒[11]?；局畏òɑ钛?、化痰通絡(luò)、益氣活血以及清熱解毒。中醫(yī)藥在保護血管內(nèi)皮細胞方面具有多種優(yōu)勢，因此血管內(nèi)皮細胞成為了防治AS十分重要的靶點之一[12-13]。

3 中藥保護血管內(nèi)皮細胞防治AS的作用及其機制

3.1 中藥單體及提取物 近年來越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，中藥單體的有效成分及其提取物在防治AS中取得了一定的研究成果。通過分析治療AS的用藥歷史，不難發(fā)現(xiàn)補益類、清熱解毒類、活血化瘀類等均具有不錯的作用和優(yōu)勢。

3.1.1 黃芪 黃芪AstmgaliRadix為膜莢黃芪A.membranaceus(Fisch.)Bge.和豆科植物蒙古黃芪AstragalusmembranaceusBge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao的根，具有補氣升陽、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血、行滯通痹、斂瘡生肌、托毒排膿的功效，可通過抗氧化應激、抑制炎癥反應、調(diào)節(jié)糖脂代謝及調(diào)節(jié)自噬等途徑發(fā)揮保護血管內(nèi)皮細胞抗AS的作用。黃芪的主要提取物包括黃芪多糖、黃芪甲苷等。秦合偉等[14]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷通過調(diào)控微小RNA(microRNA，miRNA)，調(diào)節(jié)極低密度脂蛋白受體(VLDLR)的表達，抑制血管發(fā)生炎性反應，阻止斑塊的形成，達到緩解內(nèi)皮細胞損傷的效果。此外，黃芪甲苷還可通過調(diào)控Beclin-1、LC-II等自噬基因的表達，誘導巨噬細胞自噬，進而保護內(nèi)皮細胞達到抗AS的功效[15]。禹博威等[16]研究表明黃芪多糖可通過調(diào)控磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)/內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)信號通路，提高NO水平，進而使血管內(nèi)皮維持正常的生理功能，此外還能調(diào)節(jié)糖脂代謝，但對健康的實驗大鼠無影響。

3.1.2 姜黃 姜黃WenyujinRhizomaConcisum為姜科植物溫郁金CurcumawenyujinY.H.Chen et C.Ling的根莖，具有通絡(luò)止痛、破血行氣的功效，可通過抑制炎癥反應、抗氧化應激、調(diào)節(jié)自噬及血管活性物質(zhì)等途徑發(fā)揮抗AS的作用。片姜黃中含有黃酮類、單萜化合物等，姜黃素是黃酮類的主要成分。趙金理等[17]發(fā)現(xiàn)姜黃素可上調(diào)泛醇細胞色素c還原酶核心蛋白1(UQCRC1)的表達，從而拮抗氧化三甲胺(trimethylamine oxide，TMAO)導致的內(nèi)皮細胞焦亡和線粒體功能障礙，且具有濃度效用。姜黃素還可通過Akt/mTOR信號通路，調(diào)節(jié)細胞自噬，進而避免內(nèi)皮細胞損傷[18]。此外，姜黃素還可抑制各種因素導致的炎性因子、黏附因子和氧自由基(reactive oxygen species，ROS)的表達，同時誘導eNOS產(chǎn)生適量NO，維持血管內(nèi)皮正常的功能[19]。

3.1.3 丹參 丹參Miltiorrhizae、RadixEtRhizoma為唇形科植物丹參SalviamiltiorrhizaBge.的根及根莖。具有通經(jīng)止痛、活血祛瘀、涼血消癰、清心除煩的功效，可通過抗炎、抗氧化應激、調(diào)節(jié)自噬、調(diào)控血管活性物質(zhì)與黏附分子表達等途徑發(fā)揮抗AS的作用[20-23]。丹參的主要成分有丹參酮IIA、丹酚酸B，研究[24]發(fā)現(xiàn)以上兩種成分都具有抗AS的功效。王建新等[25]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA通過調(diào)控核因子-κB(NF-kB)信號通路中p65的表達，降低血脂水平，從而避免內(nèi)皮損傷引起的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的分泌、釋放和炎癥細胞的聚集，達到抗AS的作用。此外，丹參酮IIA還可以通過Akt/mTOR信號通路，進而調(diào)節(jié)自噬來保護內(nèi)皮細胞免受損傷[26-27]。

3.1.4 黃連 黃連CoptidisRhizoma為毛茛科植物黃連CoptischinensisFranch.的根莖。具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效，可通過抑制血管新生、抗炎、抗氧化應激、抗凋亡等途徑發(fā)揮抗AS的作用[28]。黃連的有效成分為黃連素，又名小檗堿。唐利紅等[29]研究表明，黃連素可以調(diào)節(jié)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋78(GRP78)的表達，調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，提高VEGF的表達和轉(zhuǎn)錄后水平，從而阻止血管內(nèi)皮細胞發(fā)生新生發(fā)揮抗AS的作用。此外，萬強[30]通過細胞實驗發(fā)現(xiàn)小檗堿還可通過調(diào)節(jié)內(nèi)臟脂肪素的含量，抑制p38MAPK信號通路中炎癥因子等的分泌，進而達到保護內(nèi)皮細胞抗AS的作用。

3.1.5 黃芩 黃芩ScutellariaeRadix為唇形科植物黃芩ScutellariabaicalensisGeorgi的根。具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎等功效，可通過抗炎、抗氧化應激、抑制凋亡、調(diào)節(jié)脂代謝，調(diào)節(jié)與內(nèi)皮細胞相關(guān)的黏附分子、趨化因子、血管內(nèi)皮生長因子[31-35]等途徑發(fā)揮抗AS的作用。黃芩的有效成分有黃芩苷、黃芩素。尹海鵬等[31]研究表明黃芩苷可以通過NF-κB信號通路，下調(diào)VE-鈣黏蛋白和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等的表達，來保護內(nèi)皮細胞?？党萚33]使用ox-LDL誘導人臍靜脈內(nèi)皮細胞損傷，并采用不同濃度黃芩苷進行干預，發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以通過抑制凋亡蛋白的表達，使內(nèi)皮細胞的存活率增高，且具有濃度效應。

此外，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)燈盞花乙素[36]、和厚樸酚[37-38]、三七皂苷[39-41]、人參皂苷[42]、王不留行黃酮苷[43]、淫羊藿苷[44]、葛根素[45]、絞股藍總皂苷[46]、紅景天苷[47]、丹皮酚[48]、川芎嗪[12]等中藥及其有效成分同樣具有良好的保護血管內(nèi)皮抗AS的作用，詳見表1。

表1 保護血管內(nèi)皮抗AS的中藥及作用機制統(tǒng)計表

3.2 中藥復方 在臨床用藥中，我們采用的形式往往為中藥復方。研究發(fā)現(xiàn)很多經(jīng)典名方都具備保護內(nèi)皮細胞抗AS的功效，如瓜蔞薤白半夏湯、黃連解毒湯等。此外，一部分現(xiàn)代中藥復方制劑也具有保護內(nèi)皮細胞抗AS的作用，如通心絡(luò)膠囊、龍血通絡(luò)膠囊等。

3.2.1 瓜蔞薤白半夏湯 瓜蔞薤白半夏湯記載于張仲景的《金匱要略》，由全瓜蔞、薤白、半夏3味中藥配伍而成，臨床中常常用于治療胸痹，其效果顯著。馮利等[49]使用網(wǎng)絡(luò)藥理學篩選β-谷甾醇作為潛在藥效分子，并通過體外實驗發(fā)現(xiàn)瓜蔞薤白半夏湯可以通過β-谷甾醇阻止內(nèi)皮細胞的凋亡和抑制炎癥反應，進而避免內(nèi)皮損傷。郭建恩等[50-52]研究表明瓜蔞薤白半夏湯通過抑制血凝素樣氧化型低密度脂蛋白受體1(Lox-1)的表達，調(diào)節(jié)血脂代謝，使血管內(nèi)皮維持正常的功能和結(jié)構(gòu)。此外，還有諸多研究發(fā)現(xiàn)，瓜蔞薤白半夏湯可通過調(diào)節(jié)脂代謝、改善血管收縮舒張功能、抗氧化應激等方式[51，53-54]，發(fā)揮抗AS的作用。

3.2.2 黃連解毒湯 黃連解毒湯首載于葛洪《肘后備急方》，由梔子、黃連、黃柏、黃芩4味中藥組成，廣泛應用于臨床。黃連解毒湯通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗氧化應激、抑制凋亡、抗炎、調(diào)節(jié)自噬等方式保護血管內(nèi)皮細胞。王縣委[55]通過加入脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)建立AS模型，按黃連解毒湯原方配伍進行干預，通過檢測相關(guān)指標發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯可通過AMPK通路，影響細胞間黏附分子-1(ICAM-1)的表達，還可減少炎癥物質(zhì)的產(chǎn)生，起到保護內(nèi)皮細胞的作用。此外，它還可通過AMPK信號通路，調(diào)節(jié)脂代謝，從而保護內(nèi)皮細胞，抑制動脈斑塊的形成[56-57]。

3.2.3 血府逐瘀湯 血府逐瘀湯為活血化瘀代表方，由柴胡、牛膝、當歸、桃仁、赤芍、枳殼、川芎、桔梗、紅花、生地黃、甘草11味中藥配伍而成。血府逐瘀湯可通過調(diào)節(jié)血脂代謝、抗炎、調(diào)節(jié)VEGF表達等方式發(fā)揮抗AS的作用。耿兆輝等[58]對AS的大鼠予高、低不同劑量的血府逐瘀湯進行干預，發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可減少ET和Ang II等的含量，使內(nèi)皮細胞免受損傷，并呈現(xiàn)劑量相關(guān)。此外，血府逐瘀湯還可通過調(diào)節(jié)脂代謝和血漿中血栓素B2(TXB2)的含量，進而改善內(nèi)皮代謝，起到抗AS的作用[59-60]。

3.2.4 通心絡(luò)膠囊 通心絡(luò)膠囊是由檀香、土鱉蟲、蟬蛻、水蛭、蜈蚣、酸棗仁、乳香、降香、赤芍、人參、全蝎、冰片12味中藥組成，具有通絡(luò)止痛、益氣活血的功效。通心絡(luò)膠囊可通過抗凋亡、抗氧化應激、抑制炎癥反應、改善血管內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)和功能、降低血管內(nèi)膜通透性等發(fā)揮抗AS作用[61-62]。郎艷松等[63]通過高脂喂養(yǎng)聯(lián)合頸動脈包裹硅膠管建立兔AS模型，設(shè)置通心絡(luò)膠囊組及聯(lián)合阿托伐他汀、阿司匹林的金三角組，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)膠囊主要通過調(diào)節(jié)VEGF-2表達，使促炎物質(zhì)進入血管內(nèi)膜受障，阻止血管外膜新生，并且其聯(lián)合阿托伐他汀、阿司匹林的效果優(yōu)于單藥。肖維剛等[64]研究表明通心絡(luò)膠囊還可調(diào)控Delta樣配體4(DLL4)/Notch信號通路，抑制血管新生來拮抗內(nèi)皮細胞損傷，發(fā)揮抗AS的功效。

4 結(jié)語及展望

目前臨床上主要采用降脂、抗血小板、抗炎、抗氧化類藥物抗AS，以上藥物雖然可直接作用于AS發(fā)生和發(fā)展過程中的某個位點，但由于AS的發(fā)病機制眾多且復雜，這些藥物最終的臨床療效仍有所欠缺。隨著科學技術(shù)日漸一日的進步，對中藥的研究也不斷深入，越來越多的證據(jù)表明中藥保護內(nèi)皮細胞抗AS具有顯著的優(yōu)勢和療效，但由于具體的作用機制還不清晰，一定程度上限制了中醫(yī)藥的發(fā)展。因此，進一步明確中藥的有效成分及藥物分子在保護血管內(nèi)皮細胞抗AS的具體機制，是未來研究的主要方向。相信隨著科技的發(fā)展和臨床研究的不斷深入，AS的發(fā)病機制會更加明確，中醫(yī)藥在保護血管內(nèi)皮細胞抗AS也將會取得卓越成果。