C反應(yīng)蛋白在腫瘤免疫治療中的研究進(jìn)展

宋冉冉 王德元

【摘要】免疫檢查點(diǎn)抑制劑在惡性腫瘤治療中取得了顯著效果，提高了患者的生存獲益，但并非所有的患者都可以從免疫治療中受益。而現(xiàn)階段研究較成熟的免疫療效預(yù)測(cè)指標(biāo)盡管其優(yōu)勢(shì)不可否認(rèn)，但是其本身也存在一定的劣勢(shì)。已有多項(xiàng)研究成果顯示炎癥相關(guān)血液學(xué)指標(biāo)與腫瘤免疫治療療效相關(guān)，有望成為新的預(yù)測(cè)指標(biāo)。本文就C反應(yīng)蛋白與腫瘤及免疫治療療效等相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】腫瘤免疫治療；C反應(yīng)蛋白；預(yù)測(cè)指標(biāo)；免疫檢查點(diǎn)抑制劑

Research progress of C-reactive protein in tumor immunotherapy

SONG Ranran， WANG Deyuan

Department of Oncology， Caoxian People’s Hospital， Heze， Shandong 274000， China

【Abstract】Immune checkpoint inhibitors have achieved remarkable results in the treatment of malignant tumors，improving the survival benefits of patients，but not all patients can benefit from immunotherapy.At present，although the advantages of mature immunotherapy efficacy prediction indicators cannot be denied，they also have certain disadvantages.Multiple research results have shown that inflammation related hematological indicators are related to the efficacy of tumor immunotherapy，and are expected to become new predictive indicators. This article reviewed the research on the relationship between C-reactive protein and tumor immunotherapy efficacy.

【Key Words】Tumor immunotherapy； C-reactive protein； Predictive indexes； Immune checkpoint inhibitors

我國(guó)惡性腫瘤患者發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升，國(guó)家癌癥中心于2022年2月發(fā)布的最新一期的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示：2016年我國(guó)癌癥新發(fā)病例406.4萬(wàn)，總死亡人數(shù)241.4萬(wàn)，根據(jù)匯總，每年惡性腫瘤所致的醫(yī)療花費(fèi)超過(guò)2200億，我國(guó)已成為名副其實(shí)的癌癥大國(guó)[1]。C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平升高是系統(tǒng)性炎癥和腫瘤炎癥的標(biāo)志，越來(lái)越多關(guān)于CRP預(yù)測(cè)免疫療效的研究出現(xiàn)，CRP有望成為一個(gè)有效的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物用于臨床。本文就CRP在惡性腫瘤免疫治療中的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

炎癥在腫瘤發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用，炎癥通過(guò)釋放化學(xué)物質(zhì)，可能誘發(fā)腫瘤微環(huán)境（Tumor micro-environment，TME）的改變，為腫瘤微環(huán)境提供各種細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展。腫瘤微環(huán)境在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，大約1/4的癌癥病例可能是由感染和慢性炎癥引起[2]。研究表明：炎癥反應(yīng)與乳腺癌、胃癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系，腫瘤的間質(zhì)是一個(gè)慢性炎癥的微環(huán)境，炎癥細(xì)胞與腫瘤間質(zhì)之間通過(guò)相互作用促進(jìn)腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移[3]。Grivennikov等人研究證明，炎性細(xì)胞通過(guò)釋放化學(xué)物質(zhì)，特別是活性氧，對(duì)附近癌細(xì)胞主動(dòng)誘變，加速其遺傳進(jìn)化，使其達(dá)到惡性腫瘤加劇的狀態(tài)。并有可能產(chǎn)生利于腫瘤生長(zhǎng)的環(huán)境，通過(guò)誘導(dǎo)DNA發(fā)生損傷，促進(jìn)新生血管生成，利于腫瘤的擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移。

CRP是炎癥反映在血清中的一種微量急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是機(jī)體先天免疫中的重要組分，由肝臟反應(yīng)促炎因子合成，在健康機(jī)體中含量較低，而在炎癥、細(xì)胞損傷等反應(yīng)中，其水平可迅速且顯著的升高。而且其升高程度與組織損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)，是臨床中反映機(jī)體炎癥的敏感指標(biāo)。它通過(guò)激活補(bǔ)體和增強(qiáng)吞噬作用，清除侵入機(jī)體的病原微生物、受損和壞死和組織細(xì)胞來(lái)起到調(diào)節(jié)作用，臨床應(yīng)用廣泛。CRP反映的炎癥與CD4+T細(xì)胞的低水平有關(guān)，它們?cè)贗CIs介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答中起到關(guān)鍵作用。研究表明，在小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）中，高水平的血清CRP同樣也是不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因素。這些研究均表明，CRP可能與機(jī)體惡性狀態(tài)有關(guān)，血清CRP水平的升高可作為腫瘤患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。

2.1 基線CRP水平與ICIs治療的相關(guān)性 當(dāng)前，已有多種針對(duì)ICIs治療有關(guān)標(biāo)志物的研究，尤其臨床常規(guī)可用的血液指標(biāo)，CRP作為炎癥相關(guān)指標(biāo)，已有多項(xiàng)研究表明與ICIs治療的相關(guān)性，如基線CRP水平、CRP升高時(shí)限、數(shù)值以及與其他聯(lián)合指標(biāo)等與ICIs治療后的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）甚至免疫超進(jìn)展相關(guān)[4]。

前文已提及，CRP與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，所以治療前可進(jìn)行CRP檢測(cè)。有關(guān)治療前CRP水平與免疫治療關(guān)系，已有多項(xiàng)研究論述。Hopkins等人回顧性研究了在接受ICIs藥物Atezolizumab治療的晚期NSCLC患者中基線CRP水平的預(yù)后作用，研究確定，在單變量分析中，治療前CRP是PFS和OS的預(yù)后標(biāo)志物，但該研究未進(jìn)行多變量模型。另一項(xiàng)關(guān)于膽管癌免疫治療預(yù)測(cè)因子的研究表明，CRP在OS方面表現(xiàn)出良好的鑒別能力（P<0.01），多因素分析CRP評(píng)分是OS的顯著獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（危險(xiǎn)比：6.032；置信區(qū)間：2.467～14.752；P<0.001）[5]。一項(xiàng)分析匯總51例接受含有抗PD-1抗體治療的晚期黑色素瘤患者，治療前無(wú)肝轉(zhuǎn)移且CRP水平較高的患者ORR高于未阻斷患者，基于臨床特征的單因素分析顯示，ECOG評(píng)分、肝轉(zhuǎn)移、乳酸脫氫酶（LDH）升高和CRP水平是影響進(jìn)展時(shí)間（TTP）的因素，多因素分析顯示，治療前CRP升高是PD-1阻斷治療ORR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P=0.009）。Riedl等人進(jìn)行的一項(xiàng)雙中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，基線CRP水平升高是較差PFS（基線每翻倍的HR=1.37，95% CI：1.16～1.63， P<0.0001）、較差OS（基線每翻倍的HR=1.42， 95% CI：1.18～1.71，P<0.0001）和較低ORR[基線CRP每翻倍ORR的比值比（OR）=0.68，95% CI：0.51～0.92，P=0.013]的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。同樣另一項(xiàng)Yasuoka等人進(jìn)行的多因素分析也顯示較高的CRP是短O(píng)S的預(yù)測(cè)因素。由此可證實(shí)基線CRP可以被完全證實(shí)為PFS和OS的預(yù)測(cè)因子。

2.2 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)CRP與免疫療效的相關(guān)性 腫瘤是一種動(dòng)態(tài)發(fā)展的疾病，在個(gè)體病程中受到各種內(nèi)部和外部因素的影響，包括治療干預(yù)，合并及并發(fā)疾病和治療后的獲得性耐藥機(jī)制等。單純靜態(tài)分析某一節(jié)點(diǎn)指標(biāo)將忽略不同條件變化對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)化造成的影響。確定CRP基線治療數(shù)值，有助于后續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，與有效基線數(shù)值的動(dòng)態(tài)對(duì)比可發(fā)現(xiàn)與疾病發(fā)展過(guò)程的相關(guān)性?？v向重復(fù)CRP測(cè)量及其軌跡可能與疾病活動(dòng)相關(guān)，因此可能具有額外的潛力，用于監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)和預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展[6]。Suzuki回顧分析65例接受Nivolumab治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（mRCC）患者，顯示CRP≥2.1 mg/dL被認(rèn)為是預(yù)測(cè)OS惡化的顯著因素，動(dòng)態(tài)分析發(fā)現(xiàn)，CRP水平下降≥25%的對(duì)Nivolumab的反應(yīng)明顯優(yōu)于NLR和CRP水平下降≥25%的患者，優(yōu)勢(shì)比分別為9.54（95%CI：2.09～49.8，P=0.001）和4.36（95% CI：1.03～18.9，P=0.032）。另一項(xiàng)22例晚期NSCLC免疫治療患者數(shù)據(jù)分析顯示，CRP取最佳截?cái)嘀?0.75mg/L，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)過(guò)程發(fā)現(xiàn)，血清CRP基線水平的升高與患者PFS、OS顯著縮短有關(guān)，下降提示病情較前改善；多因素分析結(jié)果顯示基線CRP及其他炎性標(biāo)志物在首次獲得PR時(shí)顯著降低，水平在出現(xiàn)PD時(shí)顯著升高，發(fā)生免疫治療不良反應(yīng)時(shí)其水平與基線水平比較顯著升高。

動(dòng)態(tài)CRP水平可有效評(píng)估治療療效及疾病發(fā)展，CRP升高提示較差的預(yù)后，但關(guān)于評(píng)定CRP變化的不同時(shí)限相關(guān)問(wèn)題也有待進(jìn)一步研究。一項(xiàng)關(guān)于Nivolumab治療晚期腎癌的研究，多因素分析顯示，治療后1個(gè)月時(shí)的CRP水平（≥1.5 mg/dL）是PFS不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CRP水平在基線時(shí)不是iPFS的獨(dú)立預(yù)后因素。與有反應(yīng)組（iCR +iPR +iSD）相比，無(wú)反應(yīng)組（iPD）治療后1個(gè)月CRP水平明顯高于無(wú)反應(yīng)組（P<0.001）。在反應(yīng)組中，與基線相比，治療后CRP水平顯著降低（P=0.002），而非反應(yīng)組CRP水平顯著升高（P=0.019）。即使是高基線CRP（≥1.5mg/dL）的患者，如果在治療后1個(gè)月CRP降低（<1.5mg/ dL），iPFS也很好。CRP每降低10%，預(yù)測(cè)PFS風(fēng)險(xiǎn)降低0.9倍。Shibata等研究顯示抗PD-1治療開(kāi)始后6周時(shí)血清CRP的水平最具預(yù)測(cè)性。由此證明CRP在獲取容易且可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的情況下，能夠在短時(shí)間內(nèi)預(yù)測(cè)效果。

2.3 CRP與多種預(yù)測(cè)因子組合 免疫檢查點(diǎn)療法是通過(guò)多種共抑制或共刺激分子調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性來(lái)提高腫瘤的免疫反應(yīng)，單一指標(biāo)預(yù)測(cè)有限，多種指標(biāo)協(xié)同分析可能對(duì)治療結(jié)果更有預(yù)測(cè)價(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，血清CRP似乎可以預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者PD-L1的表達(dá)，PDL1是較早明確與ICIs治療相關(guān)的指標(biāo)，通過(guò)預(yù)測(cè)PD-L1的表達(dá)，可進(jìn)一步協(xié)同預(yù)測(cè)免疫治療效果。此外，有關(guān)CRP與白蛋白的免疫營(yíng)養(yǎng)參數(shù)也顯示出與惡性腫瘤患者的低生存率有關(guān)。其中，CRP和白蛋白有以下3個(gè)參數(shù)：格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（Glasgow Prognostic Score，GPS）、改良格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（modified Glasgow Prognostic Score，mGPS）和CRP/白蛋白比值（CRP/ albumin ratio，CAR）。Kasahara 回顧性分析47例接受抗PD-1治療的NSCLC患者，并評(píng)估GPS的預(yù)后價(jià)值，在開(kāi)始抗PD-1治療1個(gè)月后，用CRP和白蛋白濃度計(jì)算GPS，結(jié)果提示治療后GPS獨(dú)立預(yù)測(cè)抗PD-1治療效果，良好的治療后GPS（GPS 0-1）與PFS改善顯著相關(guān)；治療期間GPS改變與臨床反應(yīng)相關(guān)；治療后GPS可獨(dú)立預(yù)測(cè)抗PD-1治療NSCLC的療效。其他多項(xiàng)研究也顯示出CRP和白蛋白的預(yù)后指數(shù)可作為預(yù)測(cè)ICIs治療患者生存的預(yù)后評(píng)分。

免疫治療已成熟應(yīng)用于多種腫瘤中，已開(kāi)啟了腫瘤精準(zhǔn)治療的時(shí)代，識(shí)別臨床常規(guī)檢查中有效的生物標(biāo)志物，用于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ICIs 臨床效應(yīng)（PFS、OS、假性進(jìn)展、HPD、irAEs等）至關(guān)重要。在免疫系統(tǒng)復(fù)雜多變的過(guò)程中，能根據(jù)相關(guān)結(jié)果更好地開(kāi)展個(gè)體化治療。血液學(xué)相關(guān)炎癥指標(biāo)經(jīng)濟(jì)、標(biāo)本易得，可反復(fù)多次監(jiān)測(cè)，具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本文就腫瘤患者CRP與ICIs治療療效的關(guān)系進(jìn)行綜述，已有多種研究顯示出CRP的預(yù)測(cè)能力。基線CRP水平升高與疾病預(yù)后不良相關(guān)，是主要危險(xiǎn)分層的有用預(yù)后標(biāo)記物。另一方面，免疫治療期間的縱向CRP測(cè)量與進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和治療反應(yīng)相關(guān)，隨著時(shí)間的推移，CRP早期下降提示更好的治療反應(yīng)。綜上所述，CRP可能是一種簡(jiǎn)單的評(píng)估和監(jiān)測(cè)ICIs治療獲益的生物標(biāo)志物。

但在臨床實(shí)踐中，具體的數(shù)值、評(píng)估界定的時(shí)間等多種方面仍需大量研究佐證，而且在動(dòng)態(tài)變化的免疫背景下，單一因素分析存在局限性，后期可結(jié)合多種相關(guān)指標(biāo)及影像學(xué)檢查進(jìn)一步評(píng)估免疫治療療效，以促進(jìn)臨床及時(shí)調(diào)整治療策略。并且后續(xù)還會(huì)有更多的指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)和免疫治療療效相關(guān)。多種指標(biāo)研究為我們未來(lái)的臨床工作提供新的思路，篩選最大獲益人群，平衡治療風(fēng)險(xiǎn)，提高生存質(zhì)量，使患者臨床獲益最大化。

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