基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接探究白芍-麥冬藥對(duì)治療干燥綜合征的作用機(jī)制

陳瑩瑩 萬(wàn)磊 劉健 黃傳兵 李舒 李方澤 胡賽賽 程靜

摘要：目的 運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接探究白芍-麥冬藥對(duì)治療干燥綜合征（sj?gren syndrome，SS）的作用機(jī)制。方法 通過(guò)BATMAN、Gene Cards、OMIM、Drug Bank、TTD、DISGENET數(shù)據(jù)庫(kù)和Cytoscape軟件發(fā)現(xiàn)并探究相關(guān)治療靶點(diǎn)作用關(guān)系。通過(guò)String數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖。通過(guò)DAVID平臺(tái)進(jìn)行GO與KEGG富集分析。使用AutoDock Tools1.5.7軟件進(jìn)行分子對(duì)接。結(jié)果 白芍-麥冬有57個(gè)有效活性成分，362個(gè)作用靶點(diǎn)，SS有1219個(gè)疾病相關(guān)靶點(diǎn)。主要有效成分為豆甾醇、沒(méi)食子酸、β-谷甾醇，核心靶點(diǎn)AKT1、IL1B、CAT、IGF1。GO分析中，GO生物過(guò)程（biological process，BP）主要包括基因表達(dá)的負(fù)調(diào)控、脂多糖的反應(yīng)、RNA聚合酶II啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的正向調(diào)節(jié)等；GO細(xì)胞組分（cellular components，CC）主要包括細(xì)胞表面、細(xì)胞外區(qū)域、細(xì)胞外體等；GO分子功能（molecular function，MF）主要包括血紅素結(jié)合、類(lèi)固醇結(jié)合、RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄因子活性等。KEGG富集分析中主要包括MAPK信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、cAMP信號(hào)傳導(dǎo)途徑等；分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)表明其主要活性成分與核心靶點(diǎn)之間存在良好的結(jié)合活性。結(jié)論 白芍-麥冬藥對(duì)通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路發(fā)揮治療SS的作用。

關(guān)鍵詞：網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)；分子對(duì)接；白芍-麥冬；干燥綜合征

中圖分類(lèi)號(hào)：R285.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-2349（2024）01-0055-08

Study on the Action Mechanism of Paeoniae-Ophiopogon in the Treatment of Sicca

Syndrome Based on Network Pharmacology and Molecular Docking

CHEN Ying-ying，WAN Lei，LIU Jian，HUANG Chuan-bing，LI Shu，LI Fang-ze，HU Sai-sai，CHENG Jing

（1.Anhui University of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230038，China;

2. The First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine，Hefei 230032，China）

【Abstract】Objective： To study the action mechanism of paeoniae-ophiopogon in the treatment of sicca syndrome （SS） by network pharmacology and molecular docking. Methods： The relationship between relevant therapeutic targets was discovered and explored through BATMAN，Gene Cards，OMIM，Drug Bank，TTD，DISGENET database and Cytoscape software. The network diagram of protein-protein interaction was constructed by String database. GO and KEGG enrichment analysis was performed by using the DAVID platform. Molecular docking was performed by AutoDock Tools1.5.7 software. Results： There were 57 active ingredients and 362 active targets in Paeoniae-Ophiopogon，and 1219 disease-related targets in SS. The main active ingredients were stigmasterol，gallic acid，β-sitosterol，and the core targets were AKT1，IL1B，CAT，IGF1. In GO analysis，biological processes （BP） of GO mainly included negative regulation of gene expression，lipopolysaccharide reaction，and positive regulation of RNA polymerase II promoter transcription. GO cellular components （CC） mainly include cell surface，extracellular region，extracellular body，etc. The molecular function （MF） of GO mainly included heme binding，steroid binding and RNA polymerase II transcription factor activity. The KEGG enrichment analysis mainly included MAPK signaling pathway，TNF signaling pathway，cAMP signaling pathway，etc. The molecular docking experiments showed that there was good binding activity between the main active components and the core targets. Conclusion： Paeoniae-Ophiopogon can play a role in the treatment of SS through multi-target and multi-pathway.

【Key words】Network Pharmacology; Molecular Docking; Paeoniae-Ophiopogon; Sicca Syndrome

干燥綜合征（sj?gren syndrome，SS）是一種以唾液腺、淚腺等分泌腺受累為主要特征的自體免疫疾病，臨床上以眼干、口干等為主要特征。目前SS具體發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，但有研究表明其病因與免疫、遺傳、環(huán)境、性激素水平、細(xì)胞免疫、體液免疫等多種因素的交互作用有關(guān)，過(guò)度的炎癥反應(yīng)和免疫損傷是導(dǎo)致SS的重要原因。中國(guó)人群中SS的患病率為0.29%～0.77%，好發(fā)年齡為30～60歲，女性多見(jiàn)，男女比為1∶9～1∶10。目前西藥治療SS只能改善癥狀、延緩疾病的和發(fā)展，并不能根治。除此之外西藥在治療SS的過(guò)程中不良反應(yīng)、副作用較多。劉健教授研究發(fā)現(xiàn)臨床上常用白芍、麥冬治療SS，且有良好的治療效果。本文利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，探討白芍-麥冬在SS的治療機(jī)理上的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，并運(yùn)用分子對(duì)接對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證，為白芍-麥冬藥物治療SS提供了新的理論基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 白芍-麥冬藥對(duì)成分的獲取及相關(guān)靶點(diǎn)篩選 在BATMAN數(shù)據(jù)庫(kù)中分別輸入“baishao”、“maidong”，以參數(shù)分?jǐn)?shù)大于20（Scorecutoff>20）且P值<0.05（AdjustedP-value<0.05）作為篩選指標(biāo)，篩選出白芍、麥冬的有效成分和作用靶點(diǎn)。

1.2 SS相關(guān)靶點(diǎn)篩選及白芍-麥冬治療SS的潛在作用靶點(diǎn)的獲取 以“Sj?gren syndrome”為關(guān)鍵詞，分別在GeneCards（http：//www.genecards.org/）、TTD數(shù)據(jù)（http：//db.idrblab.net/ttd/）、OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//www.omim.org/）、DISGENET數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//www.disgenet.org/）、DrugBank數(shù)據(jù)（http：//www.drugbank.ca/）中檢索，獲得疾病相關(guān)靶點(diǎn)。運(yùn)用venny 2.1.0在線(xiàn)繪制韋恩圖，得到白芍-麥冬治療SS的潛在作用靶點(diǎn)。

1.3 構(gòu)建白芍-麥冬有效成分-作用靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖 將1.1和1.2中所獲得數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape3.9.1軟件中，構(gòu)建白芍-麥冬有效成分-作用靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)圖。

1.4 PPI網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建白芍-麥冬藥對(duì)治療SS的核心靶點(diǎn)篩選 將藥物靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)取交集，篩選出“白芍-麥冬”藥對(duì)治療SS的相關(guān)靶點(diǎn)，并在STRING數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//string-db.org/）中構(gòu)建蛋白——蛋白互作網(wǎng)絡(luò)，物種選擇“Homo sapiens”，等值置信度為0.4，其余參數(shù)設(shè)置為默認(rèn)值，保存結(jié)果中的csv.文件。用Cytoscape3.9.1軟件構(gòu)建可視化網(wǎng)絡(luò)，并通過(guò)軟件中的CytoNCA插件進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治觯Y選出核心靶點(diǎn)。

1.5 GO和KEGG通路富集分析 在DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)中，將物種設(shè)置為“Homo Sapiens”，對(duì)其共同靶點(diǎn)進(jìn)行GO和KEGG富集分析。在GO富集分析中獲得生物過(guò)程（Biological Processes，BP），分子功能（Molecular Functions，MF），細(xì)胞成分（Cellular Components，CC）的分析結(jié)果，并篩選P值最小的前10個(gè)結(jié)果進(jìn)行研究。在KEGG富集分析結(jié)果中篩選P值最小的前20個(gè)通路，通過(guò)微生信平臺(tái)（http：//www.bioinformatics.com.cn/）進(jìn)行可視化處理。

1.6 分子對(duì)接驗(yàn)證 篩選出來(lái)的疾病關(guān)鍵靶點(diǎn)和藥物主要活性成分分別作為受體蛋白和配體小分子。在PDB數(shù)據(jù)庫(kù)（http：//www1.rcsb.org/）中獲取受體蛋白的3D結(jié)構(gòu)并下載其pdb格式文件，從UniProt（https：//www.uniprot.org/）數(shù)據(jù)庫(kù)下載配體小分子的sdf格式文件，并在Open Babel軟件中將小分子的sdf格式轉(zhuǎn)化成pdb格式作為分子對(duì)接的配體。使用AutoDock Tools 1.5.7對(duì)配體和受體進(jìn)行分子對(duì)接，并使用Pymol將分子對(duì)接結(jié)果進(jìn)行可視化處理。

2 結(jié)果

2.1 “白芍-麥冬”藥對(duì)有效成分及相關(guān)靶點(diǎn)的獲取 在BATMAN數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選后得到白芍35個(gè)有效成分，300個(gè)作用靶點(diǎn)，刪除重復(fù)項(xiàng)后得到144個(gè)作用靶點(diǎn)；麥冬22個(gè)有效成分，305個(gè)作用靶點(diǎn)，刪除重復(fù)項(xiàng)得到243個(gè)作用靶點(diǎn)。兩種藥物共有387個(gè)作用靶點(diǎn)，刪除重復(fù)項(xiàng)后得到362個(gè)作用靶點(diǎn)。

2.2 SS相關(guān)靶點(diǎn)的篩選及白芍-麥冬治療SS的潛在作用靶點(diǎn)的獲取 在Gene Cards數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索得到968個(gè)疾病靶點(diǎn)；在TTD數(shù)據(jù)庫(kù)中中檢索得到10個(gè)疾病靶點(diǎn)；在OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索得到654個(gè)疾病靶點(diǎn)；在Drug Bank數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索得到41個(gè)疾病靶點(diǎn)；在DISGENET數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索得到482個(gè)疾病靶點(diǎn)，五個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得靶點(diǎn)1565個(gè)疾病靶點(diǎn)，篩除重復(fù)靶點(diǎn)后最終獲得1219個(gè)疾病靶點(diǎn)。運(yùn)用venny 2.1.0在線(xiàn)繪制韋恩圖，得到白芍-麥冬治療SS的潛在作用靶點(diǎn)（見(jiàn)圖1）。

2.3 中藥有效成分-作用靶點(diǎn)互作網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建 通過(guò)Cytoscape3.9.1軟件構(gòu)建“白芍-麥冬”藥對(duì)的“有效成分-作用靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建。然后使用工具Network Analyzer進(jìn)行分析，根據(jù)等級(jí)值（Degree）設(shè)置節(jié)點(diǎn)大小和顏色深淺。該網(wǎng)絡(luò)中共有94個(gè)節(jié)點(diǎn)，149條邊（圖1），其中紅色表示白芍、麥冬兩味藥物、黃色表示麥冬的成分、綠色表示白芍的成分、藍(lán)色表示基因（見(jiàn)圖2）。等級(jí)排名前3的有效活性成分分別是：分別豆甾醇、沒(méi)食子酸、β-谷甾醇（見(jiàn)表1）。

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及核心靶點(diǎn)篩選 將“白芍-麥冬-SS”三者共同靶點(diǎn)基因?qū)隨TRING數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行分析處理，然后將從 STRING數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取的 csv文件導(dǎo)入Cytoscape3.9.1中進(jìn)行分析，最終得到一個(gè)有62個(gè)節(jié)點(diǎn)，251條邊的核心靶點(diǎn)圖。根據(jù)Degree值進(jìn)行分層排列得到最終的4個(gè)核心靶點(diǎn)。分別是：AKT1、IL1B、CAT、IGF1。圖中靶點(diǎn)的Degree值越大，節(jié)點(diǎn)越大，顏色越深、各靶點(diǎn)間的連線(xiàn)越粗，越能表明這4個(gè)核心靶點(diǎn)可能成為治療SS的關(guān)鍵靶點(diǎn)，見(jiàn)圖3。

2.5 GO和KEGG通路富集分析 通過(guò)DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)，計(jì)算富集得到富集分析結(jié)果。通過(guò)微生信平臺(tái)繪制GO和KEGG分析圖（見(jiàn)圖4、圖5）。從GO分析圖來(lái)看白芍-麥冬有效活性成分作用的靶點(diǎn)主要富集在分子功能（BP）的基因表達(dá)的負(fù)調(diào)控、RNA聚合酶II啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄的負(fù)向調(diào)節(jié)、RNA聚合酶II啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的正向調(diào)節(jié)、DNA誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄等生物過(guò)程；在細(xì)胞組成（CC）方面，細(xì)胞外區(qū)域、細(xì)胞外秘體、細(xì)胞質(zhì)、核質(zhì)體占比較高；在分子功能（MF）方面，血紅素結(jié)合、酶結(jié)合、鐵離子結(jié)合、氧化還原酶的活性排在前列。從KEGG分析中圖可以看出，“白芍-麥冬”藥對(duì)治療SS主要參與的信號(hào)通路包括代謝途徑、神經(jīng)活性配體-受體相互作用、MAPK信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、cAMP信號(hào)傳導(dǎo)途徑等。

2.6 分子對(duì)接驗(yàn)證 將PPI網(wǎng)絡(luò)圖中篩選出來(lái)的核心靶點(diǎn)取前3位AKT1、IL1B、CAT做為受體分別于與“白芍-麥冬有效成分-疾病靶點(diǎn)”圖中Degree值排名前3的成分豆甾醇、沒(méi)食子酸、β-谷甾醇進(jìn)行分子對(duì)接，計(jì)算出受體與配體之間的結(jié)合能，對(duì)接結(jié)果見(jiàn)表2。根據(jù)對(duì)接結(jié)果運(yùn)用Rstudio軟件繪制熱能圖（見(jiàn)圖6）。通常認(rèn)為結(jié)合能越低，受體和配體之間的結(jié)合力越強(qiáng)、穩(wěn)定性越高。根據(jù)對(duì)接結(jié)果用PymoL軟件對(duì)其部分分子對(duì)接結(jié)果進(jìn)行可視化處理（見(jiàn)圖7）。

3 討論

在中醫(yī)典籍中尚未找到與 SS 相對(duì)應(yīng)的確切病名，由于其病因病機(jī)復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多種多樣，因此歷代醫(yī)家將其歸入“燥證”、“虛勞”、“周痹”等范疇?！霸锉浴笔?0年代路志正教授提出的一種病癥，路老認(rèn)為，其主要病機(jī)是陰血虧虛，津枯液干，故以益氣養(yǎng)陰、潤(rùn)燥生津?yàn)橹?。劉健教授根?jù)多年對(duì)SS患者臨床癥狀的觀察，認(rèn)為該病以脾胃虧虛，氣陰兩虛為本，故治療上以益氣健脾，養(yǎng)陰生津?yàn)橹?。白芍味苦、酸，性微寒，歸肝、脾經(jīng)，具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽(yáng)等作用?，F(xiàn)代藥理研究顯示，白芍具有鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用。麥冬 味甘、微苦，性微寒，歸肺、胃、心經(jīng)具有養(yǎng)陰潤(rùn)肺、益胃生津、清心除煩之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)其具有抗炎、抗氧化、保護(hù)心血管系統(tǒng)以及免疫調(diào)節(jié)等作用。本次研究從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的角度探究白芍-麥冬藥對(duì)治療SS的作用機(jī)制。

從PPI網(wǎng)絡(luò)圖分析可知，“白芍-麥冬”藥對(duì)的活性成分靶點(diǎn)與SS疾病靶點(diǎn)有67個(gè)共同靶位基因，主要包括AKT1、IL1B、CAT、IGF1、MPO、EDN1、NOS1等。

在Cytoscape數(shù)據(jù)庫(kù)中運(yùn)用軟件中的CytoNCA插件篩選出4個(gè)關(guān)鍵基因，分別是AKT1、IL1B、CAT、IGF1，表示它們可能是“白芍-麥冬”藥對(duì)治療SS的關(guān)鍵靶點(diǎn)。AKT是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶一種，AKT1是其3個(gè)關(guān)系密切的家庭成員之一，主要參與調(diào)控細(xì)胞代謝、炎癥反應(yīng)、血管生成等生物過(guò)程。CAT（過(guò)氧化氫酶）是一種以鐵卟啉為輔基的結(jié)合酶，具有抑制炎癥反應(yīng)、激活免疫途徑、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等生理功能。研究發(fā)現(xiàn)，CAT可以減弱NF-κB的活化程度，下調(diào)與免疫相關(guān)的細(xì)胞因子，進(jìn)而減少炎性因子的表達(dá)，緩解炎性反應(yīng)。IL-1β在SS患者中高表達(dá)，通過(guò)與膜受體結(jié)合后激活核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號(hào)通路，促進(jìn)TNF-α、IL-1β以及IL-8等一系列促炎因子的表達(dá)，從而使炎性反應(yīng)持續(xù)加重。IGF1是一種活性蛋白多肽物質(zhì)，研究表明IGF1刺激促炎因子TNF-α、IL-6的產(chǎn)生，并通過(guò)MAPK信號(hào)通路增強(qiáng)人外周血單核細(xì)胞的促炎反應(yīng)。從PPI網(wǎng)絡(luò)圖中可以看出這些靶點(diǎn)具有協(xié)同效應(yīng)，并可通過(guò)抑制炎癥遞質(zhì)水平、調(diào)節(jié)免疫等途徑實(shí)現(xiàn)對(duì) SS的治療。

從KEGG通路富集分析圖可知，“白芍-麥冬”藥對(duì)可能通過(guò)MAPK信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、cAMP信號(hào)傳導(dǎo)途徑等參與RNA聚合酶Ⅱ啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄、炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)等作用治療SS。MAPK信號(hào)通路通過(guò)調(diào)控TNF-α，IL-1β和IL-6等促炎因子的表達(dá)水平，從而調(diào)節(jié)抗感染機(jī)制的平衡，參與炎癥反應(yīng)。研究表明MAPK信號(hào)通路不僅在炎癥反應(yīng)中起作用，而且在 T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞中也起著調(diào)控作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)TNF-α在SS患者的血清及唇腺組織中表達(dá)顯著增加，表明TNF-α參與了SS疾病發(fā)展過(guò)程。從“有效成分-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)圖分析可知，“白芍-麥冬”藥對(duì)中核心成分主要3種，分別豆甾醇、沒(méi)食子酸、β-谷甾。麥冬中的豆甾醇不僅能有效抑制炎癥因子IL-1β和TNF-α的水平，而且還能升高抗炎因子IL-10水平，發(fā)揮抗炎作用。沒(méi)食子酸是一種天然多酚類(lèi)化合物，具有抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒的作用。β-谷甾醇能抑制 LPS誘發(fā)的表皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的炎癥小體NLRP3，從而抑制 MAPK信號(hào)途徑的激活，降低 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等炎癥因子的分泌，從而達(dá)到抗炎的效果。67個(gè)靶點(diǎn)基因可能通過(guò)與MAPK信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、cAMP信號(hào)傳導(dǎo)途徑等信號(hào)通路作用在其核心靶點(diǎn)發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫等作用。

綜上所述，本文以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)為基礎(chǔ)，探討了白芍-麥冬的有效成分、作用靶點(diǎn)、蛋白關(guān)系網(wǎng)絡(luò)、KEGG通路的富集分析。表明白芍-麥冬治療SS是多種成分通過(guò)多條通路作用于多個(gè)靶點(diǎn)的結(jié)果。分子對(duì)接的結(jié)果表明，核心成分與核心靶點(diǎn)結(jié)合良好。并由此推測(cè)“白芍-麥冬”藥對(duì)可能通過(guò)豆甾醇、沒(méi)食子酸、β-谷甾醇等有效活性成分調(diào)控AKT1、IL1B、CAT、IGF1、MPO、EDN1、NOS1等67個(gè)疾病靶點(diǎn)，影響炎癥應(yīng)答、免疫調(diào)節(jié)的負(fù)調(diào)控等相關(guān)生物學(xué)過(guò)程及MAPK信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、cAMP信號(hào)傳導(dǎo)途徑等從而發(fā)揮治療SS的作用，為后續(xù)深入研究“白芍-麥冬”治療SS提供了理論依據(jù)，為“白芍-麥冬”藥物的研發(fā)提供新思路，但其結(jié)論有待于更有針對(duì)性的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)等方法來(lái)證實(shí)，以更好地闡明其臨床機(jī)理。

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（收稿日期：2023-01-04）