成人血清骨鈣素水平與非酒精性脂肪性肝病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

張娜文 黃少敏 田利民

【摘要】 背景 非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的發(fā)病率逐年上升，已成為重大公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。血清骨鈣素（OCN）是骨形成的標(biāo)志，可能增加NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)。目的 本研究進(jìn)行Meta分析，以定量評(píng)估影像學(xué)或活檢證實(shí)的NAFLD與OCN水平之間的關(guān)系。方法 計(jì)算機(jī)檢索Medline、Embase、Web of Science、Cochrane Library、PROSPERO以及中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和中維普網(wǎng)（VIP）中有關(guān)血清OCN與NAFLD的病例對(duì)照研究、橫斷面研究和隊(duì)列研究。由2名研究人員篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。采用Stata 16.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入13篇文獻(xiàn)，包含11 772例參與者。Meta分析結(jié)果顯示，NAFLD患者血清OCN水平低于非NAFLD者（SMD=-0.73，95%CI=-1.20～-0.27，P<0.05）；血清OCN最低四分位數(shù)NFALD發(fā)生率高于OCN最高四分位數(shù)（OR=2.19，95%CI=1.15～4.17，P<0.05）。亞組分析結(jié)果顯示，是否合并基礎(chǔ)疾病、研究質(zhì)量、研究設(shè)計(jì)不是異質(zhì)性的來(lái)源。敏感性分析結(jié)果表明，刪除1項(xiàng)研究后Meta薈萃分析的結(jié)果沒(méi)有顯著變化，表明結(jié)果穩(wěn)定可靠。Egger's檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)發(fā)表偏倚（P=0.519）。結(jié)論 研究結(jié)果表明，血清OCN水平與NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加呈負(fù)相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】 非酒精性脂肪性肝病；骨鈣素；觀察性研究；Meta分析

【中圖分類號(hào)】 R 575.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0442

Association between Serum Osteocalcin Level and Non-alcoholic Fatty Liver Disease in Adults：a Meta-analysis

ZHANG Nawen1，2，HUANG Shaomin1，2，TIAN Limin2*

1.The First Clinical Medical College of Gansu University of Traditional Chinese Medicine，Lanzhou 730000，China

2.Department of Endocrinology，Gansu Provincial Hospital，Lanzhou 730000，China

*Corresponding author：TIAN Limin，Doctoral supervisor；E-mail：tlm7066@sina.com

【Abstract】 Background The incidence of non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD） is increasing by years and has become a major public health problem. Serum osteocalcin（OCN），as a marker of bone formation，may increase the risk of NAFLD. Objective To conduct a Meta-analysis to quantitatively evaluate the association between imaging or biopsy-confirmed NAFLD and serum OCN levels. Methods English databases including Medline，Embase，Web of Science，Cochrane，and PROSPERO，as well as Chinese databases including CNKI，Wanfang Data，and VIP were searched for case-control studies，cross-sectional studies，and cohort studies on serum OCN and NAFLD. Two investigators screened the literature，extracted data and performed quality evaluation. Meta-analysis was performed using Stata 16.0 software. Results A total of 13 papers involving 11 772 participants were included. Meta-analysis showed that serum OCN levels were lower in patients with NAFLD than in those without NAFLD（SMD=-0.73，95%CI=-1.20 to -0.27，P<0.05）；The incidence of NFALD in the lowest quartile of serum OCN was higher than that in the highest quartile of OCN（OR=2.19，95%CI=1.15 to 4.17，P<0.05）. The results of subgroup analysis showed that the presence of comorbid underlying diseases，study quality，and study design were not sources of heterogeneity. The results of the sensitivity analysis showed that the results of Meta-analysis were not significantly affected by the deletion of 1 study，indicating stable and reliable results. Statistical publication bias was not revealed by Egger's test（P=0.519）. Conclusion Our results suggest that serum OCN levels are negatively associated with an increased risk of NAFLD.

【Key words】 Non-alcoholic fatty liver disease；Osteocalcin；Observational study；Meta-analysis

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）定義為在沒(méi)有繼發(fā)原因（如病毒感染、過(guò)量飲酒和遺傳性肝?。┑那闆r下，組織學(xué)或影像學(xué)顯示肝臟脂肪大量堆積，疾病譜包括單純性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝癌［1-2］。NAFLD在美國(guó)的發(fā)病率為10%～30%，歐洲和亞洲的發(fā)病率相似，并且全球NAFLD的患病率每年均在增加［3-4］。社會(huì)負(fù)擔(dān)日益加重，NAFLD已成為一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

骨鈣素（osteocalcin，OCN）又稱骨γ-羧谷氨酸包含蛋白，是由成骨細(xì)胞分泌的一種激素，由49個(gè)氨基酸組成［5］，其是骨細(xì)胞外基質(zhì)的組成部分，是骨吸收和形成的生化指標(biāo)。OCN是一種特殊的非膠原骨蛋白，以兩種形式存在：完全羧化骨鈣素（carboxylated OCN，cOCN）和羧化不全骨鈣素（undercarboxylated OCN，ucOCN）［6］。cOCN是骨基質(zhì)的一個(gè)組成部分，可以通過(guò)與羥基磷灰石結(jié)合維持正常的骨礦化。相比之下，ucOCN作為內(nèi)分泌激素分泌到血液循環(huán)中，作用于多種組織器官，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的糖、脂及能量代謝，發(fā)揮骨骼的內(nèi)分泌作用［7］。FERN?NDEZ-REAL等［8］認(rèn)為OCN可能在胰島素抵抗相關(guān)脂肪性肝病的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。此外，有報(bào)道稱代謝綜合征患者血清OCN水平下降［9］，闡明NAFLD和OCN之間的關(guān)系可能有助于預(yù)防和治療不良代謝后果。然而，NAFLD是否與血清OCN水平相關(guān)尚無(wú)定論，有研究表明NAFLD患者血清OCN水平低于正常人，也有研究認(rèn)為血清OCN水平與NAFLD無(wú)關(guān)［10-13］。因此，本研究旨在評(píng)估NAFLD與血清OCN水平之間的關(guān)系。

1 資料與方法

本研究按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析首選報(bào)告項(xiàng)目（PRISMA）［14］進(jìn)行，并在國(guó)際前瞻性系統(tǒng)綜述（PROSPERO）注冊(cè)，編號(hào)為CRD42021292505。

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)Medline、Embase、Web of Science、Cochrane Library和PROSPERO以及中文數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和維普網(wǎng)（VIP）中有關(guān)血清OCN與NAFLD相關(guān)性的研究。檢索時(shí)間為2000-01-01—2022-10-31。中文檢索詞為非酒精性脂肪性肝病、NAFLD、骨鈣素；英文檢索詞為non-alcoholic fatty liver disease、NAFLD、nonalcoholic steatohepatitis、osteocalcin。

1.2 文獻(xiàn)篩選

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）評(píng)估OCN與NAFLD的相關(guān)性；（3）NAFLD符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［15］；（4）OCN水平以（x-±s）形式報(bào)告；（5）觀察性研究，包括病例對(duì)照研究、橫斷面研究和隊(duì)列研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者被診斷為乙型肝炎病毒感染，有其他肝炎病史，或患有肝硬化或肝癌。在過(guò)去1年中已知有任何藥物引起脂肪肝顯像（如強(qiáng)的松或甲氨蝶呤）；（2）診斷NAFLD的依據(jù)是肝酶或其他標(biāo)志物水平升高；（3）綜述、會(huì)議摘要、病例報(bào)告、社論和評(píng)論。

2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，并通過(guò)與第3名研究者討論解決分歧。通過(guò)閱讀文章標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步篩選，嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)估

2名研究人員獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，分歧通過(guò)與第3名研究人員討論解決。提取信息：第一作者、出版年份、國(guó)家、研究設(shè)計(jì)、樣本量、性別、年齡、BMI、NAFLD診斷方法、OCN檢測(cè)方法、OCN水平和合并癥。對(duì)于沒(méi)有提供有效數(shù)據(jù)的研究，通過(guò)電子郵件詢問(wèn)第一作者或通信作者。

2名研究者獨(dú)立評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)，采用九星級(jí)紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）［16］評(píng)估隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究，采用改編的NOS量表評(píng)估［17］橫斷面研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Stata 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，連續(xù)變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差（SMD）及其95%CI表示，分類變量采用風(fēng)險(xiǎn)比（OR）及其95%CI表示，使用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算效應(yīng)大小的總體估計(jì)［18］。使用I2統(tǒng)計(jì)評(píng)估研究之間的統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性。HIGGINS等［19］提出：I2≤25%，異質(zhì)性低；I2≥50%，異質(zhì)性中等；I2≥75%，異質(zhì)性高。采用亞組分析探索異質(zhì)性的來(lái)源。敏感性分析：采取逐篇剔除對(duì)剩余各數(shù)據(jù)進(jìn)行重新分析，得出新的合并效應(yīng)量，并與剔除此文章前的Meta分析結(jié)果相比探索穩(wěn)健性。采用Egger's回歸不對(duì)稱檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

通過(guò)檢索，共納入13項(xiàng)研究［11-12，21-31］。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的基本特征見(jiàn)表1。13項(xiàng)研究包括4項(xiàng)病例對(duì)照研究［11，27-29］、8項(xiàng)橫斷面研究［12，21-26，30］和1項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究［31］?？倶颖玖繛?1 772例，其中NAFLD組3 679例，非NAFLD組8 093例。3項(xiàng)研究［11，27，29］納入了糖尿病患者。13項(xiàng)研究質(zhì)量均較高，見(jiàn)表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 NAFLD與OCN相關(guān)性的效應(yīng)值合并：13項(xiàng)研究中，有12項(xiàng)研究［11-12，21-30］（共涉及9 717名成年人）能夠提供連續(xù)的OCN水平，以評(píng)估OCN水平與NAFLD之間的關(guān)系。異質(zhì)性結(jié)果顯示，I2=98.9%，P<0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，NAFLD組OCN水平低于非NAFLD組（SMD=-0.73，95%CI=-1.20～-0.27，P<0.05），見(jiàn)圖2。2項(xiàng)研究［23，31］報(bào)告了血清OCN最低和最高四分位數(shù)時(shí)發(fā)生NAFLD的例數(shù)，其中一項(xiàng)研究［31］分別在男性和女性人群中進(jìn)行。因此，共有3組二分類數(shù)據(jù)，異質(zhì)性結(jié)果顯示，I2=87.8%，P<0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，血清OCN最低四分位數(shù)NFALD發(fā)生率高于OCN最高四分位數(shù)（OR=2.19，95%CI=1.15～4.17，P<0.05），見(jiàn)圖3。

2.3.2 亞組分析：為了探討OCN水平與NAFLD相關(guān)性的影響因素和異質(zhì)性來(lái)源，根據(jù)研究設(shè)計(jì)、質(zhì)量和基礎(chǔ)疾病進(jìn)行亞組分析。根據(jù)是否合并基礎(chǔ)疾病進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，無(wú)論受試者是否患有糖尿病，NAFLD組OCN水平均低于非NAFLD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.72，95%CI=-1.20～-0.23，P<0.05；SMD=-0.74，95%CI=-1.29～-0.18，P<0.05），見(jiàn)圖4。根據(jù)研究質(zhì)量進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，低質(zhì)量和高質(zhì)量的研究NAFLD組OCN水平均低于非NAFLD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.68，95%CI=-1.02～-0.34，P<0.05；SMD=-0.77，95%CI=-1.50～-0.04，P<0.05），見(jiàn)圖5。根據(jù)研究設(shè)計(jì)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，病例對(duì)照研究和橫斷面研究NAFLD組OCN水平均低于非NAFLD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.76，95%CI=-1.16～-0.35，P<0.05；SMD=-0.71，95%CI=-1.38～-0.04，P<0.05），見(jiàn)圖6。

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚

敏感性分析結(jié)果表明，從分析中刪除一項(xiàng)研究對(duì)薈萃分析的結(jié)果沒(méi)有顯著影響，表明結(jié)果穩(wěn)定可靠（圖7）。采用Egger's檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)發(fā)表偏倚（P=0.519）。

3 討論

在本研究中，基于13項(xiàng)高質(zhì)量的臨床研究，共涉及11 772名參與者和3 679例NAFLD病例，揭示了NAFLD和OCN之間的關(guān)聯(lián)。研究結(jié)果顯示，影像學(xué)診斷或活檢證實(shí)的NAFLD患者的OCN低于非NAFLD患者。其次，OCN水平在最低四分位數(shù)的參與者患NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)高于OCN水平在最高四分位數(shù)的參與者。值得注意的是，在大多數(shù)納入的研究中，兩組之間OCN水平的SMD獨(dú)立于常見(jiàn)的臨床危險(xiǎn)因素，如年齡、性別、種族/民族和BMI。NAFLD定義為經(jīng)影像學(xué)或組織學(xué)證實(shí)的肝臟脂肪變性，應(yīng)排除其他繼發(fā)因素，如酒精和肝炎病毒損害。此外，其通常與代謝綜合征有關(guān)，包括肥胖、血糖失調(diào)和血脂異常。

目前，NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，主要相關(guān)機(jī)制如下。胰島素抵抗是NAFLD的主要危險(xiǎn)因素之一，與氧化應(yīng)激和脂肪毒性有關(guān)［32］。此外，已發(fā)現(xiàn)促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6），以及脂肪因子，如瘦素和脂聯(lián)素，在脂肪變性發(fā)展為脂肪性肝炎的過(guò)程中發(fā)揮重要作用［33］。此外，核因子κB（NF-κB）是炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，可能參與胰島素抵抗和NAFLD的發(fā)病機(jī)制［34］。因此，OCN對(duì)NAFLD的保護(hù)作用可能與其降低胰島素抵抗的能力有關(guān)。多項(xiàng)人體研究表明，血清OCN水平與β細(xì)胞功能呈正相關(guān)，與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)［35-36］。一項(xiàng)動(dòng)物研究表明，每天注射OCN可顯著改善正?；蚋咧撅嬍承∈蟮囊葝u素敏感性，并且可以完全逆轉(zhuǎn)小鼠高脂肪飲食引起的肝臟脂肪變性［37］。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明OCN通過(guò)NF-κB信號(hào)通路恢復(fù)受損的胰島素敏感性。目前仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)闡明OCN缺乏與NAFLD進(jìn)展之間復(fù)雜的相互作用。迄今為止，美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)和美國(guó)胃腸病學(xué)學(xué)會(huì)尚未建議在NAFLD患者中測(cè)量OCN水平［38］。然而，本薈萃分析結(jié)果支持這樣的觀點(diǎn)，即NAFLD與低OCN水平顯著相關(guān)（與年齡、性別、種族/民族和BMI無(wú)關(guān)），并可能對(duì)NAFLD的管理和預(yù)測(cè)具有臨床意義，OCN水平低的人應(yīng)該接受NAFLD篩查。

該研究的局限性如下：第一，該Meta分析納入的大部分研究為觀察性研究，整體結(jié)果的有效性可能受到影響。特別是橫斷面研究不能確定血清OCN水平下降與NAFLD發(fā)生發(fā)展之間的時(shí)間關(guān)系或因果關(guān)系，只能初步證明兩者之間的相關(guān)性。第二，一些研究沒(méi)有調(diào)整重要的混雜因素，如年齡、性別、BMI和胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估（胰島素抵抗指數(shù)）。第三，肝活檢是診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)，但在臨床實(shí)踐中很少進(jìn)行，本研究中包括的大多數(shù)研究使用超聲診斷NAFLD。超聲雖然特異性高，但對(duì)肝脂肪變性的診斷敏感性較低，容易出現(xiàn)假陰性。

綜上所述，本研究分析表明，NAFLD的存在與低OCN水平顯著相關(guān)。然而，大多數(shù)納入的研究采用的是橫斷面設(shè)計(jì)，不允許建立關(guān)聯(lián)的時(shí)間性和因果關(guān)系。因此，需要大量的前瞻性隊(duì)列研究來(lái)確定血清OCN水平是否有助于預(yù)防NAFLD。

本文無(wú)利益沖突。

參考文獻(xiàn)

CHALASANI N，YOUNOSSI Z，LAVINE J E，et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease：practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases，American College of Gastroenterology，and the American Gastroenterological Association［J］. Hepatology，2012，55（6）：2005-2023. DOI：10.1002/hep.25762.

MACUT D，BO?I?-ANTI? I，BJEKI?-MACUT J，et al. Management of endocrine disease：polycystic ovary syndrome and nonalcoholic fatty liver disease［J］. Eur J Endocrinol，2017，

177（3）：R145-158. DOI：10.1530/EJE-16-1063.

YOUNOSSI Z M，KOENIG A B，ABDELATIF D，et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence，incidence，and outcomes［J］. Hepatology，2016，64（1）：73-84. DOI：10.1002/hep.28431.

YOUNOSSI Z M，GOLABI P，PAIK J M，et al. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） and nonalcoholic steatohepatitis （NASH）：a systematic review［J］. Hepatology，2023，77（4）：1335-1347. DOI：10.1097/HEP.0000000000000004.

GUPTE A A，SABEK O M，F(xiàn)RAGA D，et al. Osteocalcin protects against nonalcoholic steatohepatitis in a mouse model of metabolic syndrome［J］. Endocrinology，2014，155（12）：4697-4705. DOI：10.1210/en.2014-1430.

GERDHEM P，ISAKSSON A，AKESSON K，et al. Increased bone density and decreased bone turnover，but no evident alteration of fracture susceptibility in elderly women with diabetes mellitus［J］. Osteoporos Int，2005，16（12）：1506-1512. DOI：10.1007/s00198-005-1877-5.

CHEN L，LI Q，YANG Z，et al. Osteocalcin，glucose metabolism，lipid profile and chronic low-grade inflammation in middle-aged and elderly Chinese［J］. Diabet Med，2013，

30（3）：309-317. DOI：10.1111/j.1464-5491.2012.03769.x.

FERN?NDEZ-REAL J M，ORTEGA F，G?MEZ-AMBROSI J，et al. Circulating osteocalcin concentrations are associated with parameters of liver fat infiltration and increase in parallel to decreased liver enzymes after weight loss［J］. Osteoporos Int，2010，21（12）：2101-2107. DOI：10.1007/s00198-010-1174-9.

TAN A H，GAO Y，YANG X B，et al. Low serum osteocalcin level is a potential marker for metabolic syndrome：results from a Chinese male population survey［J］. Metabolism，2011，60（8）：1186-1192. DOI：10.1016/j.metabol.2011.01.002.

ALLER R，CASTRILLON J L，DE LUIS D A，et al. Relation of osteocalcin with insulin resistance and histopathological changes of non alcoholic fatty liver disease［J］. Ann Hepatol，2011，

10（1）：50-55.

YILMAZ Y，KURT R，EREN F，et al. Serum osteocalcin levels in patients with nonalcoholic fatty liver disease：association with ballooning degeneration［J］. Scand J Clin Lab Invest，2011，

71（8）：631-636. DOI：10.3109/00365513.2011.604427.

DOU J X，MA X J，F(xiàn)ANG Q C，et al. Relationship between serum osteocalcin levels and non-alcoholic fatty liver disease in Chinese men［J］. Clin Exp Pharmacol Physiol，2013，40（4）：282-288. DOI：10.1111/1440-1681.12063.

SINN D H，GWAK G Y，RHEE S Y，et al. Association between serum osteocalcin levels and non-alcoholic fatty liver disease in women［J］. Digestion，2015，91（2）：150-157. DOI：10.1159/000369789.

SHAMSEER L，MOHER D，CLARKE M，et al. Preferred reporting items for systematic review and meta-analysis protocols（PRISMA-P） 2015：elaboration and explanation［J］. BMJ，2015，350：g7647. DOI：10.1136/bmj.g7647.

WANG X J，MALHI H. Nonalcoholic fatty liver disease［J］. Ann Intern Med，2018，169（9）：ITC65. DOI：10.7326/aitc201811060.

STANG A. Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses［J］. Eur J Epidemiol，2010，25（9）：603-605. DOI：10.1007/s10654-010-9491-z.

VAN DIJK G M，MANEVA M，COLPANI V，et al. The association between vasomotor symptoms and metabolic health in peri- and postmenopausal women：a systematic review［J］. Maturitas，2015，80（2）：140-147. DOI：10.1016/j.maturitas.2014.11.016.

羅德惠，萬(wàn)翔，劉際明，等. 如何實(shí)現(xiàn)從樣本量、中位數(shù)、極值或四分位數(shù)到均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差的轉(zhuǎn)換［J］. 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2017，17（11）：1350-1356. DOI：10.7507/1672-2531.201706060.

HIGGINS J P T，THOMPSON S G. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis［J］. Stat Med，2002，21（11）：1539-1558. DOI：10.1002/sim.1186.

MIN Y W，SINN D H，PARK Z W，et al. 1320 serum osteocalcin level is closely associated with the presence，new development and regression of ultrasonographically detected fatty liver in aged women［J］. J Hepatol，2012，56：S520. DOI：10.1016/s0168-8278（12）61332-4.

DENG H，DAI Y，LU H，et al. Analysis of the correlation between non-alcoholic fatty liver disease and bone metabolism indicators in healthy middle-aged men［J］. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2018，22（5）：1457-1462. DOI：10.26355/eurrev_201803_14493.

YANG H J，SHIM S G，MA B O，et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with bone mineral density and serum osteocalcin levels in Korean men［J］. Eur J Gastroenterol Hepatol，2016，28（3）：338-344. DOI：10.1097/MEG.0000000000000535.

LIU J J，CHEN Y Y，MO Z N，et al. Relationship between serum osteocalcin levels and non-alcoholic fatty liver disease in adult males，South China［J］. Int J Mol Sci，2013，14（10）：19782-19791. DOI：10.3390/ijms141019782.

LUO Y Q，MA X J，HAO Y P，et al. Inverse relationship between serum osteocalcin levels and nonalcoholic fatty liver disease in postmenopausal Chinese women with normal blood glucose levels［J］. Acta Pharmacol Sin，2015，36（12）：1497-1502. DOI：10.1038/aps.2015.81.

HU X L，HUA Y，SHI Z M，et al. Association of serum 25-hydroxy vitamin D and osteocalcin levels with non-alcoholic fatty liver disease［J］. Int J Clin Exp Med，2016，9（11）：22750-22757.

杜婧. 骨鈣素與冠心病人群NAFLD的關(guān)系及其通過(guò)Nrf2及JNK通路改善小鼠NAFLD的機(jī)制研究［D］. 上海：上海交通大學(xué)，2016.

母金娣. 老年2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病與血清骨鈣素水平的相關(guān)性研究［D］. 鄭州：鄭州大學(xué)，2016.

王碧玉. 血清骨鈣素及多項(xiàng)生化指標(biāo)在非酒精性脂肪肝診斷中的臨床意義［J］. 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，35（10）：1356-1357. DOI：10.3969/j.issn.1673-4130.2014.10.058.

魏亞慶. 2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血清骨鈣素水平的變化及相關(guān)影響因素［D］. 蘭州：蘭州大學(xué)，2017.

吳冰潔. 上海長(zhǎng)風(fēng)社區(qū)中老年人群非酒精性脂肪性肝病與血清骨鈣素、肝酶及性激素水平的關(guān)系研究［D］. 上海：復(fù)旦大學(xué)，2014.

XIA M F，RONG S X，ZHU X P，et al. Osteocalcin and non-alcoholic fatty liver disease：lessons from two population-based cohorts and animal models［J］. J Bone Miner Res，2021，36（4）：712-728. DOI：10.1002/jbmr.4227.

BECHMANN L P，HANNIVOORT R A，GERKEN G，et al. The interaction of hepatic lipid and glucose metabolism in liver diseases［J］. J Hepatol，2012，56（4）：952-964. DOI：10.1016/j.jhep.2011.08.025.

DAY C P. From fat to inflammation［J］. Gastroenterology，2006，130（1）：207-210. DOI：10.1053/j.gastro.2005.11.017.

ZHOU B，LI H X，XU L，et al. Osteocalcin reverses endoplasmic reticulum stress and improves impaired insulin sensitivity secondary to diet-induced obesity through nuclear factor-κB signaling pathway［J］. Endocrinology，2013，154（3）：1055-1068. DOI：10.1210/en.2012-2144.

GOWER B A，POLLOCK N K，CASAZZA K，et al. Associations of total and undercarboxylated osteocalcin with peripheral and hepatic insulin sensitivity and β-cell function in overweight adults［J］. J Clin Endocrinol Metab，2013，98（7）：E1173-1180. DOI：10.1210/jc.2013-1203.

KANAZAWA I，YAMAGUCHI T，YAMAMOTO M，et al. Serum osteocalcin level is associated with glucose metabolism and atherosclerosis parameters in type 2 diabetes mellitus［J］. J Clin Endocrinol Metab，2009，94（1）：45-49. DOI：10.1210/jc.2008-1455.

FERRON M，MCKEE M D，LEVINE R L，et al. Intermittent injections of osteocalcin improve glucose metabolism and prevent type 2 diabetes in mice［J］. Bone，2012，50（2）：568-575. DOI：10.1016/j.bone.2011.04.017.

CHALASANI N，YOUNOSSI Z，LAVINE J E，et al. The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease：practice guideline by the American Gastroenterological Association，American Association for the Study of Liver Diseases，and American College of Gastroenterology［J］. Gastroenterology，2012，142（7）：1592-1609. DOI：10.1053/j.gastro.2012.04.001.