作用于糖尿病效應(yīng)靶點(diǎn)的中藥及活性成分研究進(jìn)展

方鵬霞,武曉玉,2,3,4,5,段文達(dá),2,3,4,5*,趙 磊,2,3,4,5*

1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院;2西北中藏藥省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心;3甘肅省高校中(藏)藥化學(xué)與質(zhì)量研究省級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;4甘肅省道地藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化研究與推廣工程實(shí)驗(yàn)室;5隴藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新研究院,蘭州 730000

糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一種由于胰島素作用缺陷或分泌不足所導(dǎo)致的代謝性紊亂疾病,并以高血糖為主要特征[1],其中2型糖尿病占90%～95%[2]。根據(jù)2021年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)最新數(shù)據(jù),全球DM人數(shù)達(dá)5.37億,預(yù)計(jì)2045年將突破7.83億(12.2%),我國(guó)預(yù)計(jì)2045年將超過(guò)1.75億[3]。DM已成為繼腫瘤、心血管疾病之后,世界上第三大嚴(yán)重危害人類健康的慢性疾病[4],因高血糖導(dǎo)致的各種急、慢性并發(fā)癥,會(huì)造成人體組織、器官等損害,因此,迫切需要對(duì)其采取積極措施來(lái)進(jìn)行早期的預(yù)防和治療。

目前,臨床上尚未報(bào)道能徹底根治DM的藥物,臨床用于控制血糖的西藥種類頗多,有胰島素及其類似物、磺酰脲類、雙胍類、格列奈類、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶抑制劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑、胰高血糖素樣多肽-1受體激動(dòng)劑等,雖能起到快速有效控糖的作用,但長(zhǎng)期使用易引起低血糖、胃腸道反應(yīng)、心血管疾病等一系列問(wèn)題[5]。隨著中藥及有效成分的篩選以及藥理作用的研究,中藥多成分、多靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)不斷被揭示,展現(xiàn)了其在DM的治療中療效溫和、毒副作用小、整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì),同時(shí)也可防治DM各種并發(fā)癥的發(fā)生[6]。近年來(lái),治療DM的新藥研發(fā)多基于效應(yīng)靶點(diǎn),主要包括α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶、二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)、葡萄糖激酶(glucokinase,GK)、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)、蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase1B,PTP1B)、醛糖還原酶(aldose reductase,AR)、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators activated receptor,PPAR)、腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK)通路、ATP敏感性鉀(ATP-sensitive potassium channel,KATP)通路等,針對(duì)這些特定靶點(diǎn)及通路篩選治療DM的中藥及其活性成分,一方面可以提高藥物作用的選擇性,降低或減少毒副作用;同時(shí)還可以闡釋活性成分的作用機(jī)制,也為進(jìn)一步開發(fā)利用中藥提供可借鑒的方法和思路。因此,本文將中藥及活性成分作用于DM效應(yīng)靶點(diǎn)及通路的國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理與總結(jié),以期為中藥治療DM及其并發(fā)癥研究提供參考。

1 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與糖尿病靶點(diǎn)

本課題組通過(guò)GeneCards、TTD、DrugBank、DisGeNET等數(shù)據(jù)庫(kù)篩選DM的相關(guān)靶點(diǎn),發(fā)現(xiàn)胰島素(INS)、腫瘤壞死因子(TNF)、白介素6(IL6)、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARG)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)、DPP-4等靶點(diǎn)與DM的聯(lián)系較為密切(見圖1),篩選獲得作用于靶點(diǎn)的成分有槲皮素、小檗堿、兒茶素、大黃素、黃芩苷等,主要來(lái)自于大黃、虎杖、黃連、黃芩、丹參等中藥,相關(guān)研究表明這些中藥及化學(xué)成分具有治療DM的作用。

圖1 DM核心靶點(diǎn)Fig.1 The core targets of DM

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究目前在中藥治療DM方面應(yīng)用廣泛,這是一種全新的研究模式,基于“中藥-疾病-靶點(diǎn)”多層次網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建,進(jìn)行中藥與疾病間相關(guān)性研究[7]。蒼術(shù)-玄參藥對(duì)通過(guò)PTGS2、DPP-4、PTGS1、NR3C2等靶點(diǎn),脂肪細(xì)胞脂解調(diào)控、PPAR、胰島素抵抗、AMPK等信號(hào)通路治療T2DM[8]。黃芩-黃連中的活性成分主要通過(guò)DPP-4、PPARG、IL6、PPARD、TNF等靶點(diǎn)調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子、作用于胰島素受體協(xié)同治療T2DM[9]。枇杷葉中槲皮素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、山柰酚等活性成分通過(guò)MAPK、PI3K-Akt、AMPK等信號(hào)通路,達(dá)到治療DM的作用[10]。異槲皮苷可能通過(guò)抑制PTP1B調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路因子活性改善胰島素抵抗[11]。

2 作用于糖尿病效應(yīng)靶點(diǎn)的中藥及活性成分

2.1 抑制α-淀粉酶的中藥及活性成分

α-淀粉酶是淀粉消化過(guò)程中的一種關(guān)鍵酶,抑制α-淀粉酶活性,可有效控制餐后血糖的升高[12]。抑制α-淀粉酶活性的中藥及成分見表1。

表1 抑制α-淀粉酶活性的中藥及成分Table 1 Chinese medicines and ingredients that inhibit α-amylase activity

2.2 抑制α-葡萄糖苷酶的中藥及活性成分

α-葡萄糖苷酶是調(diào)節(jié)餐后血糖水平的關(guān)鍵酶,通過(guò)抑制酶的活性使小腸上部吸收碳水化合物功能下降,延緩葡萄糖吸收,從而降低餐后血糖,因此,也是治療DM的靶點(diǎn)之一[19]。抑制α-葡萄糖苷酶活性的相關(guān)中藥及成分見表2。

表2 抑制α-葡萄糖苷酶活性的中藥及成分Table 2 Chinese medicines and ingredients that inhibit α-glucosidase activity

2.3 雙重抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的中藥及活性成分

還有許多中藥及化學(xué)成分對(duì)α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性均有抑制作用(見表3)。

表3 抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性的中藥及成分Table 3 Chinese medicines and ingredients that inhibit α-amylase and α-glucosidase activity

2.4 作用于DPP-4的中藥及活性成分

DPP-4作為體內(nèi)外促使GLP-1和葡萄糖依賴促胰島素多肽降解失活的關(guān)鍵酶之一,通過(guò)在其NH2末端裂解使基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1失活[41,42],DPP-4 抑制劑通過(guò)延長(zhǎng)GLP-1、GIP的半衰期并提高其生物活性,抑制α細(xì)胞分泌、調(diào)節(jié)β細(xì)胞分泌胰島素,起到調(diào)節(jié)機(jī)體血糖的效果[43]。作用于DPP-4的中藥及化學(xué)成分見表4。

表4 作用于DPP-4的中藥及化學(xué)成分Table 4 Chinese medicines and chemical compositions acting on DPP-4

2.5 作用于其他靶點(diǎn)的中藥及活性成分

GK在胰腺β細(xì)胞中,它通過(guò)控制葡萄糖刺激的胰島素分泌發(fā)揮主要作用,在肝細(xì)胞中,它控制碳水化合物的代謝,在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)中起重要作用[49];SGLT2表達(dá)于近端腎小管,阻斷約90%葡萄糖的重吸收,增加尿糖排泄,降低血糖[50],對(duì)DM腎病具有防治作用;AR抑制劑通過(guò)抑制AR的活性而減少山梨醇的蓄積,預(yù)防和延緩糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[51];MMP降解細(xì)胞外基質(zhì),調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡[52];PTP1B與受體型激酶相互作用,使其去磷酸化而失活,終止糖脂代謝,抑制胰島α細(xì)胞釋放胰高血糖素,減少肝糖原合成,刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素,促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖分化,抑制其凋亡,可延緩胃排空,調(diào)控血糖,從而發(fā)揮調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)等作用[53];PPARγ可調(diào)節(jié)脂質(zhì)和碳水化合物的代謝,從而保持能量?jī)?chǔ)存和能量消耗之間的平衡[54],作用于這些靶點(diǎn)的中藥及化學(xué)成分見表5。

另外,近兩年研究證明了許多靶點(diǎn)可以有效治療DM,如胃腸激素肽(peptide tyrosine tyrosine,PYY)能通過(guò)某種途徑抑制胰島β細(xì)胞發(fā)揮作用,當(dāng)有選擇地消除PYY后,機(jī)體會(huì)出現(xiàn)高血糖現(xiàn)象,胰島素分泌也受到影響[68];糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase-3,GSK-3)作為一種涉及體內(nèi)多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的蛋白激酶,多糖類成分可通過(guò)這一蛋白激酶治療DM,其可行性逐步得到證實(shí)[69];生長(zhǎng)分化因子15(growth differentiation factor15,GDF15)可能是1型糖尿病治療的潛在靶點(diǎn),可使其發(fā)病率降低53%,通過(guò)補(bǔ)充GDF-15可以保護(hù)β細(xì)胞并預(yù)防1型糖尿病小鼠發(fā)作,炎性細(xì)胞因子可以導(dǎo)致GDF-15的mRNA翻譯受到抑制[70];蛋白酪氨酸磷酸酶2(src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 2,SHP2)抑制劑可以改善DM模型小鼠胰島素敏感性,減輕代謝炎癥,降糖效果與羅格列酮相當(dāng)[71]。

3 作用于通路的中藥及活性成分

3.1 AMPK通路

AMPK通路是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要通路,是一種參與調(diào)節(jié)細(xì)胞機(jī)體能量代謝、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白激酶,廣泛存在于肝臟、骨骼肌和脂肪組織中[72]。

大黃黃連瀉心湯調(diào)節(jié)AMPK信號(hào)通路,通過(guò)激活A(yù)MPKα,上調(diào)PGC-1α、GLUT4的表達(dá),改善T2DM大鼠骨骼肌IR[73]。藍(lán)刺頭黃酮可通過(guò)調(diào)節(jié)相關(guān)AMPK信號(hào)通路基因及蛋白的調(diào)控而改善T2DM模型小鼠胰島素抵抗[74]。野木瓜三萜皂苷提取物能通過(guò)激活A(yù)MPK信號(hào)通路,增強(qiáng)其對(duì)胰島素的敏感性[75]。白刺花黃酮提取物激活A(yù)MPK,并顯著增加T2DM小鼠肌肉、脂肪和肝臟組織中的GLUT4表達(dá),促進(jìn)葡萄糖的利用[76]。

3.2 KATP通路

KATP通路是葡萄糖穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)器,可以通過(guò)響應(yīng)血漿葡萄糖水平的波動(dòng)來(lái)調(diào)節(jié)胰島素分泌[77]。長(zhǎng)春花生物堿可通過(guò)抑制KV2.1通道,降低K+向外的電壓依賴性電流,促進(jìn)胰島素分泌[78]。黃芩素通過(guò)關(guān)閉KATP通路,減小KATP電流,同時(shí)抑制Kv電流的作用,提高Ca2+濃度,促進(jìn)胰島素分泌[79]。青龍?zhí)偬崛∥锟梢酝ㄟ^(guò)縮短小鼠胰島β細(xì)胞膜的KATP通路開放時(shí)間,顯著抑制KATP通路電流,從而促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素[80]?？鄥⑺赝ㄟ^(guò)抑制電壓門控性鉀通路,延長(zhǎng)了動(dòng)作電位時(shí)程,促進(jìn)了胰島素分泌[81]。

3.3 其他信號(hào)通路

光甘草定通過(guò)抑制IR-HepG2細(xì)胞的ERK/IRS-1通路、激活PI3K/Akt信號(hào)通路,促進(jìn)GLUT4向質(zhì)膜的易位,提高該細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取量[82]。柚皮素能通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路提高DM大小鼠的胰島素分泌水平,改善胰島素抵抗[83]。黃芩-黃連藥對(duì)可改善IGR大鼠胰島素抵抗,與其調(diào)控大鼠胰腺STR信號(hào)通路有關(guān)[84]。

還有一些中藥及活性成分可以通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素分泌達(dá)到降糖效果,如葛根芩連湯可調(diào)節(jié)胰島素受體(insulin receptor,InsR)表達(dá),增加肝細(xì)胞膜InsR數(shù)量,降低患者炎癥因子水平[85];大黃黃連瀉心湯降低血糖血脂與胰島素水平,改善胰島素抵抗[86]。人參皂苷Rh4可以改善T2DM大鼠胰島β細(xì)胞功能,促進(jìn)胰島素分泌。綠原酸能顯著降低db/db糖尿病小鼠的體重、脂肪組織和肝臟重量,顯著降低小鼠血液中葡萄糖濃度,提高了葡萄糖耐受性和胰島素敏感性[87]。紫花前胡醇提物能夠下調(diào)IR-HepG2細(xì)胞中PTP1B的表達(dá),增強(qiáng)胰島素敏感度改善細(xì)胞的胰島素抵抗[88]。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

本文對(duì)α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶、DPP-4、GK、PTP1B、SGLT2、PPAR等效應(yīng)靶點(diǎn)治療DM的中藥及活性成分進(jìn)行整理與總結(jié),發(fā)現(xiàn)不同天然產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)迥異,其可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性、非競(jìng)爭(zhēng)性和混合型等不同方式抑制或激活效應(yīng)靶點(diǎn),其藥效活性也具有差異性。

通過(guò)綜述國(guó)內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域研究成果發(fā)現(xiàn),中藥含有多種生物堿類、黃酮類、萜類和多糖類等降糖活性成分,通過(guò)作用于酶、受體、離子通道等調(diào)節(jié)胰島素分泌,增強(qiáng)胰島素敏感性,治療DM,因其降糖機(jī)制協(xié)同互補(bǔ),減毒增效,相比目前臨床使用的化學(xué)藥物,作用更加溫和、安全,因此,從天然產(chǎn)物中獲得作用于效應(yīng)靶點(diǎn)的活性成分成為國(guó)內(nèi)DM創(chuàng)新藥物研發(fā)的重點(diǎn)。

目前,中藥治療DM的研究已獲得了一定的研究進(jìn)展,但仍處于探索階段,今后我們可針對(duì)這些問(wèn)題做深入探索:治療DM的許多單味中藥及活性成分的研究?jī)H作用于某單靶點(diǎn),未能全面闡述中藥多靶點(diǎn)多途徑治療疾病的優(yōu)勢(shì),且具體作用機(jī)制還有待完善。研究發(fā)現(xiàn)炎癥引起的免疫反應(yīng),會(huì)引發(fā)胰島素抵抗,進(jìn)而導(dǎo)致DM的發(fā)生,進(jìn)一步闡明炎癥的發(fā)生及引起胰島素抵抗的機(jī)制,可以為DM的治療提供有效手段。中藥復(fù)方所含成分復(fù)雜、作用靶點(diǎn)多、作用機(jī)制難以闡釋等因素使其研究難度增加,治療DM研究多基于單味中藥提取物及其活性成分的基礎(chǔ)性體外實(shí)驗(yàn)。因此,在今后的工作中可以將中藥復(fù)方及其成分治療DM的研究作為主要任務(wù)。此外,中藥及活性成分還可通過(guò)效應(yīng)靶點(diǎn)調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路來(lái)治療DM,綜合各種現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)深入探討“成分-疾病-靶點(diǎn)-通路”之間的關(guān)系,將為進(jìn)一步研發(fā)更好的治療DM的中藥提供依據(jù)。

相信隨著科技的發(fā)展和研究的深入,中藥治療DM的作用機(jī)制將會(huì)更加清晰明確,并將會(huì)挖掘出更多治療DM的安全、高效的天然藥物和活性成分。