帕利哌酮在精神分裂癥患者中劑量校正濃度影響因素分析

王 俊 趙寅辰

駐馬店市精神病醫(yī)院精神科（河南駐馬店 463000）

精神分裂癥是一種復雜的慢性精神疾病，以活動性和疊加性精神病為特征，主要包括妄想、幻覺、思維混亂、認知缺陷以及社會功能障礙［1］。它影響著約2 100萬人，全世界精神分裂癥的終生患病率約為0.30%～0.66%。然而據(jù)報道，2019年中國的精神分裂癥患病率為0.7%［2-3］。長效抗精神病藥物顯示出許多優(yōu)點，如使用簡單、用藥過量的風險低、劑量與血漿濃度的相關性較好［4］。然而，也存在一些缺點，如劑量滴定緩慢、建立血漿穩(wěn)態(tài)的時間較長、局部不良反應或長期不良反應發(fā)生率較高。

帕利哌酮是一種具有獨特藥理學/藥代動力學特征和創(chuàng)新藥物遞送系統(tǒng)的水溶性前體藥物，帕利哌酮是利培酮的活性代謝產(chǎn)物，即9-羥基利培酮，對血清素5-羥色胺2a型（5-hydroxytryptamine type 2a，5-HT2A）和多巴胺D2受體具有很高的親和力，而5-HT2A和多巴胺D2受體是精神病治療的兩個靶點，它也是組胺H1受體以及α1和α2 受體的拮抗劑［5］。帕利哌酮對5-HT7、多巴胺D3和α2A腎上腺素受體具有親和力，表明其具有抗抑郁、改善睡眠和認知的作用。帕利哌酮在滲透控釋口服給藥系統(tǒng)中配制的，可最大限度地減少峰谷波動，不需要劑量滴定。由于缺乏細胞色素P450抑制和肝臟代謝減少。因此，肝損傷患者對帕利哌酮的總暴露量僅略有減少。

血清藥物濃度受給藥劑量的影響，即增加給藥劑量會相應增加血液循環(huán)中的藥物濃度，為了消除劑量差異，對血藥濃度的影響并避免劑量與其他因素之間的交互效應，通過以給藥劑量對血藥濃度進行校正，得到劑量校正濃度（dosecorrected trough concentration，C/D），C/D值能反映其藥動學特征，該值越大，代表藥物的清除越慢，反之則表示藥物的清除越快。

本文主要對帕利哌酮在臨床中的應用濃度展開分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究納入2021年9月—2022年5月期間在本院接受治療的122例精神分裂癥患者。其中男54例、女68例，最小年齡26歲，最大年齡42歲，平均年齡（33.79±8.54）歲，本次研究得到了本院倫理委員會的批準，在研究之前從參與者處獲得了簽署的知情同意書。納入標準包括：明確診斷的精神分裂癥患者，患者采血濃度達到穩(wěn)定谷濃度，患者采血點距離上次調(diào)整藥物帕利哌酮用藥方案超過7天。排除標準包括：患者臨床資料丟失、合并其他惡性腫瘤、藥物過敏或具有藥物禁忌證、患者血藥濃度超出定量范圍。

1.2 方法

帕利哌酮緩釋片治療，每片3 mg或6 mg。應用LC-1200高效液相色譜儀，LCMS-6410質(zhì)譜儀。帕利哌酮給藥方案分別為3 mg、6 mg、9 mg、12 mg，qd或bid?；颊吆喜⒂盟幈胶Ｋ鳌⒘⑦哌?、奧卡西平以及帕羅西汀。

患者連續(xù)應用固定劑量的帕利哌酮一周后，采集3～5 mL全血，以每分鐘1 000 r/min速度進行3 min離心，選擇上層血清100 μL，加入20 μL內(nèi)標工作液、500 μL乙腈，1分鐘渦旋，以每分鐘1.2×104r/min的速度離心，離心時間5 min，進樣量1 μL。本次采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS／MS）法進行帕利哌酮的血藥濃度檢測，定量方法采用內(nèi)標法，所有患者均收集同一給藥方案的最后一次血藥濃度數(shù)據(jù)。C/D值：C/D值＝帕利哌酮血藥濃度（ng/mL）/給藥劑量（mg/d）。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 一般資料分析

本次研究共納入122例精神分裂癥患者的血藥濃度監(jiān)測結果，按照不同的給藥方案進行藥物血藥濃度的監(jiān)測，所有患者均收集同一個給藥方案時最后一次的帕利哌酮血藥濃度的數(shù)據(jù)。見表1。

表1 一般資料分析 ±s

表1 一般資料分析 ±s

組別n=122性別（男／女）54/68年齡/歲33.79±14.54劑量/（mg/d）7.82±3.16血藥濃度/（ng/mL）31.84±10.93 C/D/（ng/mL）4.31±2.58

2.2 個人年齡、性別、給藥劑量、給藥頻次以及合并用藥對帕利哌酮C/D產(chǎn)生的影響分析

按照患者每日應用藥物帕利哌酮的劑量為（7.82±3.25）mg，按照我國藥物精神病的用藥指南，帕利哌酮的治療濃度范圍參考指數(shù)為20～60 ng/mL，本次研究中患者的血藥濃度為（31.84±19.93）ng/mL，其中參考值下限共34例，高于參考值上限9例，血藥濃度處在治療窗范圍內(nèi)共79例。神經(jīng)精神藥理學與精神病學協(xié)會（Arbeitsgemeinschaft Für Neuropsychopharmakologie and Pharmakopsychiatrie，AGNP）治指南推薦帕利哌酮C/D參考值范圍2.06 ～5.90 ng/mL，本次研究混著C/D均值（4.31±2.58）ng/mL，72例患者處在該范圍內(nèi)。其中給藥劑量、血藥濃度進行簡單線性回歸，其線性回歸方程為：Paliperidone=8.671+2.959［dose］（R2=0.210）。見表2。

表2 年齡、性別、給藥劑量、給藥頻次以及合并用藥對帕利哌酮C/D產(chǎn)生的影響分析 ±s

表2 年齡、性別、給藥劑量、給藥頻次以及合并用藥對帕利哌酮C/D產(chǎn)生的影響分析 ±s

組別組別n劑量（mg/d）血藥濃度（ng/mL）C/D（ng/mL）性別女性687.83±3.0136.10±20.974.89±2.75男性548.01±3.4527.42±17.083.32±2.34年齡＜18 歲217.96±3.0730.73±17.214.35±2.72 18～60 歲958.15±3.0633.02±20.864.19±2.65＞60 歲63.75±1.4821.37±16.334.22±2.48給藥頻次qd1147.91±3.2931.40±20.674.28±2.51 bid88.16±3.4238.91±15.846.32±4.48血藥濃度苯海索488.10±2.9135.18±19.504.71±3.00阿立哌唑98.31±2.9447.56±26.796.02±3.67帕羅西汀1145.36±28.558.71±2.675.09±2.63奧卡西平26.05±3.0110.36±4.391.78±0.16

表3 一般資料分析

2.3 影響因素分析

2.3.1 性別 女性血藥濃度、C/D值高于男性，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3.2 年齡 在本文研究中，年齡差異對帕利哌酮血藥濃度無影響，其中＜18歲患者、18～60歲、＞60歲患者分析中，＞60歲患者每日應用帕利哌酮的劑量明顯比＜18歲患者、18～60歲患者低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。3組患者的帕利哌酮血藥濃度無差異，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。3組患者的劑量校正后血藥濃度之間無差異（P＞0.05）。

2.3.3 合并用藥對于谷濃度的影響分析 在本文研究中，患者合并應用苯海索、阿立哌唑、奧卡西平以及帕羅西汀。結果顯示，合并用藥阿立哌唑后患者的校正后血藥濃度比單一用藥高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

將性別、給藥頻次、合并用藥作為自變量，帕利哌酮C/D作為因變量，多重線性回歸分析結果顯示，性別、給藥頻次、合并阿立哌唑3個自變量會影響帕利哌酮C/D，方程差異有統(tǒng)計學意義（f=7.05，P＜0.001，R2=0.210），其中女性比男性帕利哌酮C/D更高，bid給藥比qd給藥帕利哌酮C/D更高。

3 討 論

在我國臨床常用的第二代抗精神病藥包括利培酮、氯氮平、奧氮平、阿立哌唑和奎硫平［5-6］。因此，在肝臟受損患者中，帕利哌酮ER的總暴露量僅略有減少。在經(jīng)歷精神分裂癥急性加重的患者中，帕利哌酮ER相關的錐體外系副作用的發(fā)生率約為40%。帕利哌酮（Invega），9-羥基-利培酮，是第二代抗精神病藥，是利培酮的活性代謝產(chǎn)物，可口服和注射形式。它通常用于精神分裂癥、雙相情感障礙和抑郁障礙，也是情緒穩(wěn)定劑和抗抑郁藥的輔助藥物。帕利哌酮通過拮抗中邊緣通路中的中樞多巴胺D2受體和前皮質(zhì)中的5-羥色胺5-HT2A受體，在治療精神分裂癥和精神分裂效果障礙方面有效。此外，帕利哌酮對α1和α2腎上腺素能受體以及H1組胺受體具有拮抗作用［8］。帕利哌酮在第12～13天達到血漿水平峰值，血清半衰期為25～49天，個體化治療中的多藥方案目前仍然難以避免。本次研究中患者的血藥濃度為（31.84±19.93）ng/mL，其中最低參考值下限共34例，高于參考值上線9例，血藥濃度處在治療窗范圍內(nèi)共79例。精神病癥狀的嚴重程度（急性與慢性）與抗精神病藥物處方模式之間的關系需要進一步討論。此外，還可以對患者的特征（年齡和/或病程）和復雜給藥區(qū)域之間的平衡治療進行進一步分析。

本次研究顯示，性別差異對帕利哌酮血藥濃度會產(chǎn)生影響，其中女性血藥濃度比男性患者更高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。分析原因可能與帕利哌酮為p-糖蛋白，在女性中p-糖蛋白的活性遠比男性低，吸收方面因女性小腸排出量比男性少，吸收入血多，因此性別差異明顯。

綜上所述，帕利哌酮C/D受多種因素有影響，因此在患者用藥方案選擇中，需要按照患者個體化差異進行藥物調(diào)整，患者是否合并用藥或調(diào)整給藥方案以避免警戒藥物濃度，減少不良反應。