第五代頭孢洛林酯和頭孢比羅酯鈉藥物的臨床研究和不良反應(yīng)研究進(jìn)展

摘要：第五代頭孢菌素類藥物頭孢洛林酯、頭孢比羅酯鈉抗菌譜較廣，療效佳，耐受性較好，安全性高，具有較高的臨床價(jià)值，值得推廣應(yīng)用。本文通過(guò)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，歸納頭孢洛林酯和頭孢比羅酯鈉的現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，就兩種藥物的作用機(jī)制、不良反應(yīng)、耐藥性研究及其在患者中的運(yùn)用效果等方面進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：頭孢洛林酯；頭孢比羅酯鈉；耐藥性；臨床研究；不良反應(yīng)

中圖分類號(hào)：R978.1 " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A " " " " 文章編號(hào)：1001-8751（2024）03-0162-07

Clinical Research and Adverse Reactions Progress of the Fifth-generation Ceftaroline Fosamil and Ceftobiprole Medocaril Sodium

Li Shi-yuan， " Chen Yu-xi， " He Tong

（Sichuan University， " Chengdu 610207）

Abstract： The fifth-generation ceftaroline fosamil and ceftobiprole medocaril sodium exhibit excellent safety， good tolerance， good efficacy， and a broad antibacterial range. So they have high clinical value. Additionally， they are worthy of promotion and application. This article reviews the mechanism of action， adverse reactions， drug resistance studies， and application effects of ceftaroline fosamil and ceftobiprole medocaril sodium by summarizing the available clinical data based on the analysis of pertinent literature.

Key words： ceftaroline fosamil; " ceftobiprole medocaril sodium; " drug resistance; " clinical research; " adverse reaction

頭孢菌素類抗生素于20世紀(jì)60年代用于臨床以來(lái)，為目前臨床使用療效最佳、應(yīng)用最廣的抗生素，據(jù)統(tǒng)計(jì)其用量占住院患者抗生素處方量的30%～50%[1]。

頭孢菌素類藥物通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，毒性低，可安全用于老年人及兒童患者[2]。由于該類藥物作用機(jī)制的特點(diǎn)，大多可歸屬為繁殖期殺菌劑，殺菌作用強(qiáng)，嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)少，在組織器官與體液中可達(dá)有效濃度，組織分布廣，抗菌譜廣（包括革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌等）[3]。頭孢菌素類可對(duì)敏感菌所致的各種嚴(yán)重感染有效，是很多細(xì)菌性感染的良好選擇。

全球?qū)τ陬^孢菌素類藥物的研究也日益深入，截至2022年，根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性和腎毒性的不同，頭孢菌素類藥物已由第一代發(fā)展到了第五代（見表1）。

本文將著重從藥品基本信息及機(jī)制、耐藥性、臨床研究及不良反應(yīng)等方面介紹第五代頭孢菌素類藥物[6-7]頭孢洛林酯與頭孢比羅酯鈉。

1 頭孢洛林酯

2010年Forest Laboratories（2014年被Allergan公司收購(gòu)）公司在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲得了注射用頭孢洛林酯的首次上市批準(zhǔn)，商品名：Teflaro。隨后該產(chǎn)品在歐洲多國(guó)獲得上市批準(zhǔn)。

1.1 藥品信息

1.1.1 藥品名稱

中文名：頭孢洛林酯；英文名：Ceftaroline fosamil；曾用名：頭孢他林、頭孢他洛林酯、頭孢羅膦和頭孢他林福沙米爾等。

1.1.2 化學(xué)名稱及結(jié)構(gòu)式

頭孢洛林酯（Tak59和PPI-0903）分子式：C22 H21N8O8PS4·C2H4O2·H2O； 分子量：762.75。

頭孢洛林酯化學(xué)名稱[8]：（6R，7R）-7-{（2Z）-2-（乙氧亞氨基）-2-[5-（膦酰氨基）-1，2，4-噻二唑-3-基]-乙酰氨基}-3-{[4-（1-甲基吡啶鎓-4- 基）-1，3-噻唑-2-基]硫基}-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鹽一醋酸鹽一水化合物?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式[9]見圖1。

1.1.3 適應(yīng)證

頭孢洛林酯上市劑型為注射用頭孢洛林酯，其活性成分為頭孢洛林。已經(jīng)獲批適應(yīng)證包括急性細(xì)菌性皮膚及軟組織感染（ABSSSI）和社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）。頭孢洛林酯適用于成人和兒童患者（至少34周胎齡和產(chǎn)后12 d），用于治療由金黃色葡萄球菌（包括甲氧西林敏感和耐藥菌株）、化膿性鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和催產(chǎn)克雷伯菌等革蘭陽(yáng)性和陰性菌引起的ABSSSI。

頭孢洛林酯適用于2個(gè)月及以上的成人和兒童患者，用于治療由肺炎鏈球菌（包括并發(fā)菌血癥病例）、金黃色葡萄球菌（僅對(duì)甲氧西林敏感的菌株）、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、催產(chǎn)克雷伯菌和大腸埃希菌等革蘭陽(yáng)性和陰性菌引起的CABP[10]，還可用于治療復(fù)雜性皮膚和軟組織感染（cSSTIs）等。

1.1.4 作用機(jī)制

頭孢洛林酯具有其他β-內(nèi)酰胺類抗生素的殺菌作用機(jī)制。作為頭孢洛林酯的N-膦酰氨基水溶性前藥，該藥進(jìn)入體內(nèi)被血液中的磷酸酯酶迅速水解為有生物活性的化合物頭孢洛林，頭孢洛林通過(guò)與細(xì)胞膜上青霉素結(jié)合蛋白（PBP）結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽酶或者轉(zhuǎn)糖基酶的作用抑制細(xì)胞壁生物合成，從而導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞死亡[11]。這一過(guò)程發(fā)生在細(xì)菌細(xì)胞的繁殖期，因而本類藥物為繁殖期殺菌劑。細(xì)菌有細(xì)胞壁，而人和哺乳動(dòng)物的細(xì)胞沒有細(xì)胞壁，所以頭孢菌素類藥物對(duì)人體細(xì)胞的毒性很低，有效濃度對(duì)人體幾乎沒影響，對(duì)胃酸及β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，過(guò)敏反應(yīng)少。

與大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類藥物不同，頭孢洛林由于對(duì)PBP2a具有高親和力，顯示對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）具有活性；因?qū)BP2x具有高親和力，也顯示對(duì)肺炎鏈球菌具有活性，但對(duì)青霉素的敏感性降低[9]。

1.1.5 耐藥性

頭孢洛林酯對(duì)革蘭陽(yáng)性菌特別是MRSA有抑制作用[最小抑菌濃度（MIC）為0.125～2 μg/mL]，對(duì)MRSA的活性比萬(wàn)古霉素（MIC：0.5～2 μg/mL）高4倍，同時(shí)對(duì)耐受萬(wàn)古霉素的MRSA（MIC90：0.5～4 μg/mL）也有較好活性。其對(duì)革蘭陰性菌活性較差，僅對(duì)不產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌目細(xì)菌（MIC90 ：0.06～4 μg/mL）有較好活性，與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合用可提高抑制耐藥菌活性。在另一試驗(yàn)中，頭孢洛林酯對(duì)萬(wàn)古霉素敏感糞腸球菌的MIC為2 μg/mL，而對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥糞腸球菌的MIC為1 μg/mL[12]。

以上研究結(jié)果顯示，頭孢洛林酯對(duì)大部分細(xì)菌都有很好的抑菌作用，且目前尚無(wú)明顯耐藥情況產(chǎn)生。

1.2 臨床研究

臨床研究表明頭孢洛林酯對(duì)MRSA和其他常見病原體引起的ABSSSI有效，且耐受性良好，有較高的臨床治愈和細(xì)菌清除率，因此頭孢洛林酯有可能作為單一療法用于ABSSSI的經(jīng)驗(yàn)性治療。同時(shí)，頭孢洛林酯也對(duì)由肺炎鏈球菌和其他敏感菌導(dǎo)致的CABP效果顯著。在說(shuō)明書[9]外的臨床試驗(yàn)中顯示，感染性心內(nèi)膜炎（IE）和cSSTIs在頭孢洛林酯的治療下也取得了較好成效，為患者的治療提供了支持性證據(jù)。部分臨床研究試驗(yàn)及結(jié)果見表2。

1.3 不良反應(yīng)

頭孢洛林酯在4項(xiàng)Ⅲ期對(duì)照臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了不良反應(yīng)評(píng)估（2項(xiàng)為ABSSSI患者，2項(xiàng)為CABP患者），試驗(yàn)中接受頭孢洛林酯和對(duì)照藥的患者嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為7.5% （98/1300）和7.7% （100/1297），因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停止治療的比例分別為2.7% （35/1300）和3.7% （48/1297）；其中最常見停止治療的原因是過(guò)敏，比例分別為0.3%和0.5%。試驗(yàn)組未發(fā)生超過(guò)5%的不良反應(yīng)[10]。

包括257例2個(gè)月至lt;18歲的患兒ABSSSI試驗(yàn)和CABP試驗(yàn)中， 接受頭孢洛林酯和對(duì)照藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為4% （10/257）和 3% （3/102）。在接受頭孢洛林酯治療的兒科患者中，未出現(xiàn)超過(guò)8%的不良反應(yīng)。在兒童臨床試驗(yàn)中，≥3%接受頭孢洛林酯治療的患者最常見的不良反應(yīng)為腹瀉、惡心、嘔吐、發(fā)熱和皮疹[10]。

總的來(lái)說(shuō)，頭孢洛林酯用于治療ABSSSI和CABP是安全的。頭孢洛林酯的使用與較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)。頭孢洛林酯治療組和對(duì)照組之間的過(guò)敏反應(yīng)、抗生素相關(guān)性腹污和不良反應(yīng)（如腹瀉、惡心和皮疹）發(fā)生率相似，進(jìn)一步表明頭孢洛林酯的安全性與現(xiàn)有頭孢菌素類藥物相似。

1.4 評(píng)價(jià)

頭孢洛林酯作為第五代頭孢菌素類藥物不僅保留了其治療有效性和安全性，且減少了耐藥菌的產(chǎn)生，總體來(lái)說(shuō)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌顯示出良好抗菌活性以及低耐藥性，為控制和治療MARS引起的感染提供了新的治療選擇。其所適用ABSSSI和CABP等，均屬于嚴(yán)重且可危及生命的感染疾病。其不良反應(yīng)發(fā)生率低，主要不良反應(yīng)僅包括腹瀉、惡心嘔吐以及皮疹。與已上市的其他頭孢菌素類藥物相比，其具有良好的臨床應(yīng)用前景。

2 頭孢比羅酯鈉

2008年強(qiáng)生公司在加拿大獲得了注射用頭孢比羅酯鈉首次上市批準(zhǔn)，商品名為Zeftera。之后分別在法國(guó)、英國(guó)、德國(guó)等十幾個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市。

2020年瑞士巴塞利亞（Basilea）公司在中國(guó)獲得了注射用頭孢比羅酯鈉的進(jìn)口批準(zhǔn)，商品名為賽比普（Zevtera）。

2.1 藥品信息

2.1.1 藥品名稱

中文名：頭孢比羅酯鈉（以下簡(jiǎn)稱頭孢比羅酯）；英文名：Ceftobiprole Medocaril Sodium；曾用名：頭孢吡普、頭孢托羅等。

2.1.2 化學(xué)名稱及結(jié)構(gòu)式

頭孢比羅酯 （BAL5788）分子式：C26H25N8NaO11S2 ；分子量：712.64。

化學(xué)名稱[15]：（6R，7R）-7-[（Z）-2-（5-氨基-[1，2，4]-噻二唑-3-基）-2-羥基亞氨基乙酰氨基]-8-氧代 -3-[（E）-（R）-1'-（5-甲基-2-氧代-[1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲氧羰基）-2-氧代-[1，3']聯(lián)吡咯烷]-3-亞基甲基-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一鈉鹽。化學(xué)結(jié)構(gòu)式[16]見圖2。

2.1.3 適應(yīng)證

頭孢比羅酯可用于治療18歲及以上患者中特定微生物的敏感菌株引起的醫(yī)院獲得性肺炎（HAP），但由金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌引起的呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）除外。

頭孢比羅酯還可用于治療由金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌和流感嗜血桿菌等引起的社區(qū)獲得性肺炎（CAP）。有文獻(xiàn)報(bào)道的適應(yīng)證還有：cSSTIs、未伴隨骨感染的中度或重度糖尿病足感染、血管導(dǎo)管相關(guān)性感染以及無(wú)膿毒性休克或重度免疫抑制的住院患者發(fā)熱等[17]。

2.1.4 作用機(jī)制

頭孢比羅酯在體外對(duì)包括革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌在內(nèi)的多種病原菌具有殺菌活性，特別是對(duì)MRSA、氨芐西林敏感腸球菌、青霉素耐藥肺炎球菌、腸桿菌目細(xì)菌和敏感銅綠假單胞菌。其作用機(jī)制與其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物類似，通過(guò)與異常PBPs結(jié)合，抑制必需的肽聚糖轉(zhuǎn)肽酶，干擾細(xì)胞壁合成，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)[18]，而發(fā)揮殺菌活性。肺炎雙球菌的PBPs（如PBP2x）通常對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物敏感，但其一旦發(fā)生變異，便成為耐青霉素類菌株，頭孢比羅酯可快速地與已突變的PBP2a緊密結(jié)合，形成穩(wěn)定的抑制復(fù)合物，表現(xiàn)出對(duì)耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）的強(qiáng)活性，是其對(duì)耐藥革蘭陽(yáng)性球菌具有強(qiáng)效抗菌活性的原因[16]。

2.1.5 耐藥性

頭孢比羅酯的耐藥性機(jī)制主要為β-內(nèi)酰胺酶的水解失活、PBPs的突變以及藥物滲透降低/外排增加[16]。

有研究顯示[19]，頭孢比羅酯耐藥性較低，對(duì)99.6%金黃色葡萄球菌（MIC50/90， 0.50/1 mg/L）敏感、對(duì)100.0%甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌 （MSSA；MIC50/90， 0.5/0.5 mg/L）敏感、對(duì)98.9%耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA；MIC50/90， 1/2 mg/L）敏感。

頭孢比羅酯對(duì)于多種革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌都均有抑制作用，包括對(duì)MSSA、MRSA以及敏感的假單胞菌屬，暫無(wú)明顯耐藥情況的發(fā)生。對(duì)于MSSA分離亞群，頭孢比羅酯是最有效的頭孢菌素類藥物之一（MIC90，分別為0.5 mg/L和0.25 mg/L）[19]。

2.2 臨床研究

臨床研究表明頭孢比羅酯可用于治療HAP和CAP，且細(xì)菌清除率和臨床治愈率較高，具有較好療效。頭孢比羅酯納說(shuō)明書[16]外的臨床試驗(yàn)表明針對(duì)cSSTIs的頭孢比羅酯作用療效不遜于萬(wàn)古霉素和氨曲南，臨床療效較好，對(duì)ABSSSIs也有一定的治療效果。部分臨床研究試驗(yàn)及結(jié)果見表3。

2.3 不良反應(yīng)

頭孢比羅酯在 HAP 患者中通常耐受性良好，在HAP患者III期研究中報(bào)告的不良反應(yīng)情況與頭孢他啶或利奈唑胺大致相似。對(duì)照組低鈉血癥、靜脈炎、嘔吐和低鉀血癥發(fā)生率較高，對(duì)照組腹瀉、皮疹、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高的發(fā)生率較高；僅接受頭孢比羅酯治療的患者報(bào)告了味覺障礙。治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率頭孢比羅酯和對(duì)照品相似。其他檢驗(yàn)指標(biāo)、生命體征、體格檢查結(jié)果和心電圖在組間無(wú)臨床相關(guān)差異。這些發(fā)現(xiàn)與頭孢比羅酯在CAP患者中的第三階段研究[25]中所報(bào)道的結(jié)果相似[26]與1 668例患者參與的臨床安全性研究中結(jié)果也相似，最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、輸注部位反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)（包括蕁麻疹、瘙癢性皮疹和藥物過(guò)敏）和味覺障礙[27-28]。

2.4 評(píng)價(jià)

綜合來(lái)看，頭孢比羅酯抗菌譜廣，腎毒性低，酶穩(wěn)定性較好，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌和MRSA都有較好的效果?？蓺⑺滥承┛赡軐?dǎo)致嚴(yán)重肺部感染的細(xì)菌，包括對(duì)其他藥物產(chǎn)生抗藥性的細(xì)菌，對(duì)于HAP、CAP、及cSSTIs療效明確。除此之外，有臨床報(bào)道[17]顯示本品還可能適用于未伴隨骨感染的中、重度糖尿病足感染、血管導(dǎo)管引起的感染以及ABSSSIs等。在臨床使用時(shí)，頭孢比羅酯耐受性較好，不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，一般不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其安全性較高。

3 總結(jié)

自從20世紀(jì)60年代第一代頭孢菌素類抗生素問世以來(lái)，頭孢菌素類抗生素已發(fā)展到第五代。第五代頭孢菌素類藥物為耐藥微生物感染患者的治療管理提供了一種替代方案，擴(kuò)大了抗菌譜，具有很高的臨床價(jià)值，值得臨床推廣使用。為了減少耐藥性細(xì)菌的產(chǎn)生，并保持抗菌藥物的有效性，頭孢菌素類產(chǎn)品應(yīng)僅用于治療或預(yù)防被證實(shí)或懷疑由敏感細(xì)菌引起的感染。同時(shí)應(yīng)該明確隨意使用抗生素，不僅會(huì)增加醫(yī)療成本，更會(huì)導(dǎo)致抗微生物藥物耐藥性的上升，應(yīng)在嚴(yán)格的抗菌優(yōu)化計(jì)劃中對(duì)其進(jìn)行管理，做到合理用藥。

參 考 文 獻(xiàn)

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