依奇珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤對中重度難治性斑塊型銀屑病的療效及對睡眠質(zhì)量的影響

摘要" 目的：探討依奇珠單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療中重度難治性斑塊型銀屑病的臨床應(yīng)用、安全性、不良反應(yīng)情況及對睡眠質(zhì)量的影響。方法：選取2019年4月至2023年1月福清市醫(yī)院皮膚科，和廈門長庚醫(yī)院皮膚科收治的中重度難治性斑塊型銀屑病患者60例作為研究對象，隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組30例。對照組采用甲氨蝶呤，每周服藥1次，頓服，療程12周；觀察組在對照組基礎(chǔ)上，采用依奇珠單抗治療，皮下注射300 mg，1次/周，連續(xù)5次，之后每個月1次，療程12周。通過銀屑病變面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）、體表受累面積（BSA）和瘙癢數(shù)字評定量表（PNRS）評估患者銀屑病嚴(yán)重程度和療效；采用皮膚病生命質(zhì)量指標(biāo)（DLQI）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評估中重度難治性銀屑病對患者生活的影響；采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評估患者的睡眠質(zhì)量。結(jié)果：觀察組未見脫落，對照組脫落3例，均因久未見明顯療效，1例放棄治療，2例患者情緒焦慮，改用生物制劑治療，均按脫落處理。治療后，觀察組PASI 50、PASI 75、PASI 90均明顯高于對照組（Plt;0.001）；治療后，患者PASI、BSA、DLQI、HAMD評分均得到明顯改善；依奇珠單抗安全性較高，不良反應(yīng)率較低；治療后，患者的PSQI評分明顯得到改善，且觀察組患者的睡眠質(zhì)量改善程度高于對照組（Plt;0.001）。結(jié)論：依奇珠單抗在治療中重度難治性斑塊型銀屑病的療效較為明確，可有效改善患者銀屑病皮損面積，抑制皮膚瘙癢，提高其生命質(zhì)量，緩解抑郁情緒，提高睡眠質(zhì)量，安全性較好，不良反應(yīng)率較低，可為臨床治療中重度難治性斑塊型銀屑病提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞" 依奇珠單抗；甲氨蝶呤；中重度難治性斑塊型銀屑病；臨床應(yīng)用；睡眠質(zhì)量

基金項目：福建省自然基金項目（2023J011911）

Clinical Application Analysis of the Combination of Ixekizumab and Methotrexate in the Treatment of Moderate to Severe Refractory Plaque Psoriasis and Sleep QualityCHEN Yu1，WU Jing1，HUO Yuping2，LI Xueli3

（1 Dermatology Department of Fuqing Hospital，F(xiàn)ujian Province，F(xiàn)uzhou 350300，China; 2 Dermatology Department of Xiamen Changgeng Hospital，Xiamen 361000，China; 3 Department of Dermatology，Mindong Hospital，Ningde City，F(xiàn)ujian Province，Ningde 352000，China）

Abstract" Objective：To explore the clinical application，safety，sleep quality，and adverse reactions of the combination of Ignituzumab and Methotrexate in the treatment of moderate to severe refractory plaque psoriasis.Methods：Sixty patients with moderate to severe refractory plaque psoriasis who visited the dermatology department of Fuqing Hospital and Xiamen Changgeng Hospital from April 2019 to January 2023 were selected as the study subjects.The control group received methotrexate once a week，taken orally for 12 weeks; on the basis of the control group，the observation group received treatment with IXE monoclonal antibody，subcutaneous injection of 300 mg，treatment for 1 week/time，continuous 5 times，and then once a month for a course of 12 weeks.Assess the severity and efficacy of psoriasis in patients using the Psoriasis Area Severity Index（PASI），Body Surface Area（BSA），and Pruritus numerical rating scale（PNRS）; the Dermatology Life Quality Index（DLQI），Hamilton Depression Scale（HAMD） are used to evaluate the impact of moderate to severe refractory psoriasis on daily life，and the Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI） are used to assesses patients′ sleep quality.Results：There was no dropout in the observation group，while there were 3 dropouts in the control group.Due to the lack of significant therapeutic effect for a long time，1 patient gave up treatment，and 2 patients were emotionally anxious and switched to biological therapy，all treated as dropouts.The PASI 50，PASI 75，and PASI 90 of the observation group were significantly higher than those of the control group after treatment（Plt;0.001）; after treatment，the patient′s PASI，BSA，DLQI，and HAMD scores all showed significant improvement; IXE has high safety and low incidence of adverse reactions，after treatment，the PSQI score of patients was significantly improved，and the sleep quality of patients in the observation group was higher than that in the control group（Plt;0.001）.Conclusion：IXE has a clear therapeutic effect in the treatment of moderate to severe refractory plaque psoriasis.It can effectively improve the skin lesion area of patients with psoriasis，inhibit skin itching，improve their quality of life，alleviate depressive emotions，improve patients′ sleep quality，have good safety，and a low incidence of adverse reactions.It can provide a reference basis for clinical treatment of moderate to severe refractory plaque psoriasis.

Keywords" Methotrexate；Moderate to Severe Refractory Plaque Psoriasis；Clinical Application；Sleep Quality

中圖分類號：R758.63；R338.63文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2024.06.001

銀屑?。≒soriasis，Pso）是一種多因素共同作用下慢性系統(tǒng)性疾病。其主要臨床特征是由免疫介導(dǎo)產(chǎn)生炎癥細(xì)胞浸潤、上皮細(xì)胞異常增殖、微血管擴(kuò)張等各種炎癥反應(yīng)，累及關(guān)節(jié)，故嚴(yán)重影響患者的日?；顒幽芰Γ?］。且罹患本病后出現(xiàn)的紅色炎性斑丘疹及銀白色鱗屑，嚴(yán)重影響患者的心理健康［2］。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查表明［3］，目前，我國內(nèi)銀屑病患病率約為0.47%，多好發(fā)男性。目前，Pso的發(fā)病機(jī)制未完全闡明，但遺傳、吸煙、飲酒、生活環(huán)境、感染等因素均可導(dǎo)致或加重銀屑病。由于本病存在慢性長期性的影響，大多數(shù)患者均長期使用類固醇皮質(zhì)激素、系統(tǒng)性免疫抑制劑、抗炎藥物等治療。但由于本病病程長且病情較為嚴(yán)重，使用傳統(tǒng)藥物療效往往不能讓患者滿意，且長期治療效果不佳，不良反應(yīng)大，往往使患者存在極大的心理負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致其失眠，睡眠質(zhì)量變差。隨著銀屑病免疫機(jī)制藥物研究的深入，越來越多生物制劑被開發(fā)，給患者帶來新的治療期望［4］。本研究中使用的依奇珠單抗（Ixekizumab，IXE）是一種單克隆免疫球蛋白G抗體，可特異性的抑制IL-17A與IL-17受體的結(jié)合，抑制細(xì)胞炎癥介質(zhì)，起到快速改善銀屑病癥狀的作用［5］。通過本研究，旨在為臨床上使用IXE治療中重度銀屑病提供相應(yīng)臨床依據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料" 選取2019年4月至2023年1月福清市醫(yī)院皮膚科、廈門長庚醫(yī)院皮膚科收治的中重度難治性斑塊型銀屑病患者60例作為研究對象，隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組30例。見表1。一般資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)［倫理審批號：K（2019）13］。患者均簽署知情同意書。

1.2" 納入標(biāo)準(zhǔn)" 1）年齡≥18，＜70歲；2）男女均可；3）既往斑塊型銀屑病病史≥6個月；4）納入研究前有至少1種或以上的系統(tǒng)性治療失敗史（包括阿維A、甲氨蝶吟、環(huán)抱素或光療等）；5）有禁忌證不能耐受；6）體表受累面積（Body Surface Area，BSA）100%體表面積，且銀屑病變面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（Psoriasis Area Severity Index，PASI）評分12分。

1.3" 排除標(biāo)準(zhǔn)" 1）由藥物引起的銀屑病患者；2）曾使用生物制劑治療過銀屑病；3）處于哺乳期、妊娠期或備孕階段的女性患者；4）具有免疫相關(guān)疾病、高血壓且血壓控制不佳、心肝腎功能不全、感染性疾病或惡性腫瘤、既往或目前感染結(jié)核、病毒性肝炎、艾滋病病毒感染患者；5）依奇珠單抗禁忌證患者；6）在臨床觀察過程中，未遵循本次治療用藥規(guī)定、不能及時復(fù)診患者；7）資料填寫錯誤或不完整導(dǎo)致本研究結(jié)果無法分析的患者；8）因?yàn)楦鞣N原因不能繼續(xù)治療的患者。

1.4" 治療方法

對照組采用甲氨蝶呤（通化茂祥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22022674）治療，初始藥物劑量為7.5 mg，以后每個月增加2.5 mg，直到最高劑量15 mg維持。每周服藥1次，頓服，療程12周；當(dāng)PASI評分相比剛?cè)虢M時下降75%時，每個月減量2.5 mg。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上，采用依奇珠（IXE）單抗治療，依奇珠單抗（諾華制藥有限公司，批號：A20190023）皮下注射300 mg，治療1次/周，連續(xù)5次，之后每個月1次，療程12周。

1.5" 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1" PASI評分" 選擇PASI評分作為衡量本研究療效的評價標(biāo)準(zhǔn)，PASI可對銀屑病患者皮損的面積和嚴(yán)重程度進(jìn)行相應(yīng)的具體評價。PASI評分的總分?jǐn)?shù)值處于在0～72分區(qū)間，0分表示為無病變；1～12分為輕度；12.1～24分為中度；24.1～48分為重度；48.1～72分為極重度。臨床上通常以PASI評分下降的百分比來衡量治療效果，在試驗(yàn)中通常報告的數(shù)值為50%、75%、90%和100%。

1.5.2" BSA評分" 參照銀屑病病變體表受累面積評分標(biāo)準(zhǔn)以及《中國銀屑病診療指南》［6］，評分?jǐn)?shù)值處于在0～72分之間，分值越高則表示銀屑病皮損受累面積越嚴(yán)重。

1.5.3" 瘙癢數(shù)字評定量表（Pruritus Numerical Rating Scale，PNRS）" PNRS是一個由患者自評的指標(biāo)，量表旨在收集銀屑病患者因其病變皮損所致瘙癢的總嚴(yán)重程度。PNRS量表共11分，0分表示“無瘙癢”，10分為“能夠想象的最嚴(yán)重瘙癢”，患者在這區(qū)間中選出最符合自身過去24 h內(nèi)瘙癢程度水平相當(dāng)?shù)臄?shù)字。

1.5.4" 皮膚病生命質(zhì)量指標(biāo)（Dermatology Life Quality Index，DLQI）評分" DLQI量表共有的10個問題，用以評估銀屑病對患者生命質(zhì)量的影響程度。0分=沒有；1分=輕微；2分=嚴(yán)重；3分=非常嚴(yán)重。通過計算每個問題的分?jǐn)?shù)之和，評分范圍在0～30分，得分越高說明本病對患者生活的影響程度越大。

1.5.5" 漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評定" 根據(jù)HAMD抑郁量表（24項），在治療前后分別計算HAMD評分，以評估患者的抑郁狀態(tài)?？偡謑t;8分正常；總分8～20分可能有抑郁；總分20～35分肯定有抑郁癥；總分gt;35分嚴(yán)重抑郁癥。

1.5.6" 安全性指標(biāo)監(jiān)測和不良反應(yīng)發(fā)生情況" 檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功，評估IXE安全性并作為依據(jù)。治療過程中定期監(jiān)測患者有無不良反應(yīng)（注射部位反應(yīng)、感染、過敏等）的發(fā)生，并分析其產(chǎn)生的原因。治療用藥的調(diào)整視不良反應(yīng)輕重進(jìn)行，必要時停止用藥。

1.5.7" 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評定" 根據(jù)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（15個條目），對患者的睡眠質(zhì)量進(jìn)行評分，總分為21分；總分為0～5分睡眠質(zhì)量很好；6～10分睡眠質(zhì)量較好；11～15分睡眠質(zhì)量一般；16～21分睡眠質(zhì)量差。

1.6" 統(tǒng)計學(xué)方法" 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1" 2組患者治療12周后PASI改善情況比較

觀察組未見脫落，對照組脫落3例，均因久未見明顯療效，1例放棄治療，2例患者情緒焦慮，改用生物制劑治療，均按脫落處理。治療后，觀察組的PASI 50、PSAI 75、PSAI 90均明顯高于對照組（Plt;0.001）。見表2。

2.2" 2組患者治療前后PASI評分比較

治療后，患者皮膚均得到明顯改善，觀察組PSAI評分較對照組明顯改善（Plt;0.001），提示IXE能有效改善中重度難治性斑塊型銀屑病患者的銀屑病變面積和嚴(yán)重程度。見表3。

2.3" 2組患者皮膚面積及瘙癢情況比較

治療后，2組患者BSA、PNRS分值均得到改善，且觀察組優(yōu)于對照組（Plt;0.001），說明IXE在改善銀屑病皮損受累面積，抑制皮膚瘙癢效果顯著。見表4。

2.4" 2組患者DLQI、HAMD評分情況

治療后患者DLQI、HAMD評分均得到明顯改善，提示依奇珠單抗能有效改善難治性斑塊型中重度銀屑病患者癥狀，提高其生命質(zhì)量并緩解患者的焦慮情緒。見表5。

2.5" 依奇珠單抗臨床應(yīng)用安全性評價和不良反應(yīng)分析

根據(jù)1.1基線資料，存在4例患者肝功能結(jié)果異常，1例患者腎功能異常，因此在治療后安全性分析中單獨(dú)分析，結(jié)果顯示，這4例患者肝、腎功能未見明顯加重，其余32例患者用藥安全性分析如表6所示。依奇珠單抗治療后患者中出現(xiàn)局部皮膚發(fā)紅、蕁麻疹和濕疹樣皮炎各發(fā)生1例，白細(xì)胞增高3例，中性粒細(xì)胞減少2例，血糖升高2例，轉(zhuǎn)氨酶異常4例，咽痛1例，上呼吸道感染6例，局部壞死未見發(fā)生。見表6～7。

2.6" 2組患者治療前后PSQI評分比較

治療后患者睡眠質(zhì)量均得到明顯改善，觀察組PSQI評分較對照組明顯改善（Plt;0.001），提示IXE能有效減輕中重度難治性斑塊型銀屑病患者的睡眠障礙，提高患者的睡眠質(zhì)量。見表8。

3" 討論

銀屑病在皮膚科中是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性系統(tǒng)性皮膚病，臨床上以典型的白色鱗屑性紅斑、斑塊皮損為主要特點(diǎn)，常局限性或廣泛發(fā)于全身皮膚，當(dāng)發(fā)于顏面、手掌、生殖器等特殊部位時，不僅影響患者的美觀，還帶來嚴(yán)重心理健康問題［7-8］，對患者造成嚴(yán)重的心理壓力，影響其睡眠質(zhì)量。由于病情的長期存在，發(fā)展至中重度時，更會導(dǎo)致冠心病、代謝綜合征、銀屑病關(guān)節(jié)炎、抑郁癥等并發(fā)癥，對患者日常生活帶來嚴(yán)重的影響，給其帶來嚴(yán)重的負(fù)性情緒，導(dǎo)致其產(chǎn)生睡眠障礙。本次患者基線資料也顯示，納入研究的多數(shù)存在輕重程度不一的抑郁及焦慮情緒，給本病的持續(xù)性治療也帶來一定難度。

臨床上針對銀屑病機(jī)制及治療的研究極多，因此發(fā)展出的傳統(tǒng)治療方法也種類繁多［9-10］。傳統(tǒng)治療如類固醇皮質(zhì)激素、阿維A、MTX、PUVA、308 nm準(zhǔn)分子激光等。但這些治療方法對于中重度難治性銀屑病患者來說，顯得治療周期過長，且臨床療效不佳，效果常出現(xiàn)反復(fù)，并伴隨著多種程度不一的不良反應(yīng)。且隨著治療難度的加劇，療效的反復(fù)，也常常給患者的日常生活及心理帶來嚴(yán)重影響。本研究針對患者的DLQI及HAMD評分進(jìn)行了分析對比，在治療結(jié)束后，2組患者的DLQI及HAMD評分顯示均較治療前得到了明顯的改善。這提示銀屑病的嚴(yán)重程度對銀屑病患者生命質(zhì)量、心理健康均帶來了非常重要的影響，治療效果不佳常?？杉又亓嘶颊邿┰?、焦慮、抑郁等負(fù)面情緒，導(dǎo)致其失眠、煩躁不安，并引起生活和社交的不便。但隨著治療效果提升，患者的癥狀改善，其生命質(zhì)量及情緒得到很大提升。

近年來，隨著銀屑病研究的逐漸深入，學(xué)者發(fā)現(xiàn)其發(fā)病機(jī)制涉及多種免疫細(xì)胞因子，如IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ等［11-12］。因此相應(yīng)針對性的靶向治療藥物也成為現(xiàn)階段研究的熱點(diǎn)。多項研究發(fā)現(xiàn)IL-23/TM7軸在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用，通過激活Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-8、IL-11、IL-17及IL-22等炎癥介質(zhì)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖，形成異常的炎性環(huán)境，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的聚集，使內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管生成，從而加速銀屑病的發(fā)生發(fā)展［13，14］。而其中IL-17是IL-23/TM7軸中最主要的標(biāo)志性細(xì)胞炎性因子，IL-17包括A-F 6種細(xì)胞因子，其中IL-17A、IL-17C、IL-17F在本病發(fā)生的免疫機(jī)制起到關(guān)鍵性作用。研究表明銀屑病患者皮損中IL-17A及相關(guān)基因呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。因此IL-17A抑制劑在銀屑病相關(guān)指南中的治療地位不斷提高，如英國皮膚學(xué)協(xié)會2017年更新的銀屑病治療指南將此類藥物考慮作為成人銀屑病患者的一線生物制劑［15］；2019年的美國皮膚學(xué)協(xié)會銀屑病生物治療指南將IL-17A抑制劑作為中度至重度斑塊型銀屑?、?ⅡA級推薦藥物［16］。依奇珠單抗是一種針對IL-17A的人源化單克隆IgG4抗體，研究證實(shí)其可以有效地阻斷IL-17A的活性，通過抑制其與Th17細(xì)胞表面受體相互作用，從而抑制銀屑病患者促炎癥細(xì)胞因子和趨化因子釋放，以控制其臨床癥狀［17］。本研究的中重度難治性斑塊型銀屑病患者，其平均病程均在20年左右，在長期治療過程中，使用過多種治療方案，效果均不理想。本研究選用依奇珠單抗治療30例患者在治療結(jié)束后，其BSA、PNRS分值均得到改善，且獲得PASI75、90的人群明顯優(yōu)于對照組（Plt;0.001），說明IXE在改善銀屑病皮損受累面積，抑制皮膚瘙癢，改善臨床癥狀的效果顯著，并可對患者的生命質(zhì)量、心理健康、睡眠質(zhì)量產(chǎn)生積極影響，基本與其他學(xué)者研究較為一致。

然而根據(jù)2019年中國銀屑病生物治療專家共識，使用生物制劑治療需考慮患者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，IXE的主要不良反應(yīng)包括：上呼吸道感染、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞升高、頭疼、腹瀉、皮膚瘙癢、紅疹、關(guān)節(jié)疼痛、炎癥性腸炎等。本次治療研究過程中，觀察組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要在上呼吸道感染、白細(xì)胞升高、肝功能異常等，但這些不良反應(yīng)均屬于輕度，在觀察過程中未影響到后續(xù)治療。但本研究樣本量較小，且研究時間有限，長期維持治療是否會導(dǎo)致患者出現(xiàn)更嚴(yán)重的不良反應(yīng)，還需大規(guī)模樣本數(shù)據(jù)支持及長期的隨訪觀察。

綜上所述，依奇珠單抗治療中重度難治性斑塊型銀屑病的療效較為明確，可有效地改善患者銀屑病皮損面積，抑制皮膚瘙癢，提高其生命質(zhì)量，緩解抑郁情緒，提高患者的睡眠質(zhì)量。但其具體作用機(jī)制，長期用藥的安全性仍需要大樣本的研究，但不失為一種有效的治療方案以供臨床考慮選擇。

利益沖突聲明：無。

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