2型糖尿病患者微量白蛋白尿進(jìn)展至大量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型研究

【摘要】 背景 我國(guó)糖尿病腎?。―KD）的發(fā)病率及其所致終末期腎?。‥SRD）在透析患者中所占比例不斷攀升，DKD防控已刻不容緩，強(qiáng)化的多因素干預(yù)措施可延緩或者阻止DKD的病程進(jìn)展，因而通過(guò)建立個(gè)性化的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，可延緩或者阻止DKD病程進(jìn)展，從而實(shí)現(xiàn)DKD的有效防治。目的 開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證一個(gè)基于諾模圖（Nomogram）的列線(xiàn)圖模型，根據(jù)預(yù)測(cè)變量預(yù)測(cè)2型糖尿?。═2DM）患者從微量白蛋白尿（MAU）進(jìn)展為大量白蛋白尿（CAU）的風(fēng)險(xiǎn)。方法 回顧性收集2016年10月—2020年3月于空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病合并白蛋白尿患者1 263例，并根據(jù)入院時(shí)間將入組病例分為開(kāi)發(fā)隊(duì)列906例和驗(yàn)證隊(duì)列357例。應(yīng)用LASSO回歸從收集的基線(xiàn)數(shù)值中篩選預(yù)測(cè)變量，并根據(jù)篩選的預(yù)測(cè)變量構(gòu)建多因素Logistic回歸模型，繪制模型的Nomogram。模型的驗(yàn)證和評(píng)估主要基于受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)、校準(zhǔn)曲線(xiàn)和Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)（H-L檢驗(yàn)），并根據(jù)決策曲線(xiàn)分析法（DCA）評(píng)價(jià)該模型的實(shí)際臨床凈收益。結(jié)果 基于LASSO回歸懲罰收縮方法篩選出糖尿病病程、收縮壓（SBP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、胱抑素C（Cys-C）、估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）及糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）7個(gè)預(yù)測(cè)變量，依據(jù)這些預(yù)測(cè)變量構(gòu)建的多因素Logistic回歸模型顯示，糖尿病病程≥10年、SBP≥140 mmHg、HbA1c≥7.0 mmol/L、LDL-C≥1.8mmol/L、Cys-Cgt;1.09 mg/L及合并DR是T2DM患者M(jìn)AU進(jìn)展為CAU的危險(xiǎn)因素（Plt;0.05），而eGFR分層處理后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。預(yù)測(cè)模型的內(nèi)外部驗(yàn)證顯示該模型預(yù)測(cè)效能較優(yōu)，開(kāi)發(fā)隊(duì)列的ROC曲線(xiàn)下面積（AUC）為0.814〔95%CI（0.782，0.846）〕，驗(yàn)證隊(duì)列的AUC為0.768〔95%CI（0.713，0.823）〕，校準(zhǔn)曲線(xiàn)和H-L檢驗(yàn)（開(kāi)發(fā)隊(duì)列P=0.065；驗(yàn)證隊(duì)列P=0.451）均顯示該模型具有較好的一致性和擬合度，另外DCA結(jié)果顯示當(dāng)開(kāi)發(fā)隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的閾值概率分別為0.08～0.74和0.14～0.70時(shí)，該模型臨床有效性較高。結(jié)論 本研究開(kāi)發(fā)了一個(gè)包含糖尿病病程、SBP、HbA1c、LDL-C、Cys-C、eGFR及是否合并DR 7個(gè)變量的列線(xiàn)圖模型，可用于預(yù)測(cè)T2DM患者M(jìn)AU進(jìn)展為CAU的臨床風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病，2型；白蛋白尿；微量白蛋白尿；大量白蛋白尿；列線(xiàn)圖

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R 587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0002

【引用本文】 盧作維，曹宏偉，劉濤，等. 2型糖尿病患者微量白蛋白尿進(jìn)展至大量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型研究［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2023，26（26）：3259-3268. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0002. ［www.chinagp.net］

【Abstract】 Background The incidence of diabetic kidney disease（DKD） and the proportion of its related end-stage renal disease in dialysis patients in China are increasing. So it is urgent to take measures to prevent and control DKD. Intensified multifactorial interventions may prevent or delay the progression of DKD. Therefore，developing a personalized risk prediction model can effectively delay or even prevent the progression of DKD and be useful for the prevention and treatment of DKD. Objective The purpose of this study was to develop and validate a nomogram for the risk prediction of the progression from microalbuminuria （MAU） to macroalbuminuria（CAU） in type 2 diabetes mellitus（T2DM） patients. Methods A total of 1 263 T2DM patients with albuminuria who were hospitalized in Department of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Air Force Medical University from October 2016 to March 2020 were retrospectively recruited and divided into a development cohort of 906 cases and a validation cohort of 357 cases，according to the admission time. LASSO regression was used to screen the optimized variables measured at baseline for CAU. A Nomogram was constructed based on selected predictive factors identified by the multivariate logistic regression model of the development sub-cohort. The receiver operating characteristic（ROC） curve，calibration curve and Hosmer-Lemeshow（H-L） test were employed to assess the calibration and discrimination of the model. Decision curve analysis（DCA） was performed to evaluate the net clinical benefit of the Nomogram. Results The diabetes duration，systolic blood pressure（SBP），glycosylated hemoglobin A1c（HbA1c），low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C），cystatin C（Cys-C），estimated glomerular filtration rate（eGFR），and diabetic retinopathy（DR） were screened as predictive factors for progression from MAU to CAU by LASSO penalty regression. Multivariable Logistic regression analysis using these factors indicated that seven of those potential predictors were present in the final model，diabetes duration≥10 years，SBP≥140 mmHg，HbA1c≥7.0 mmol/L，LDL-C≥1.8 mmol/L，Cys-Cgt;1.09 mg/L，and DR were risk factors for the progression from MAU to CAU in T2DM patients（Plt;0.05），while eGFR showed no statistically significant association with the progression in stratified analysis（Pgt;0.05）. External and internal validations of the nomogram indicated a good predictive performance. The AUC of the model was 0.814〔95%CI（0.782，0.846）〕 in the development cohort，and was 0.768〔95%CI（0.713，0.823）〕 in the validation cohort. The model was well fit according to the calibration curve and the H-L goodness of fit test（internal validation：P=0.065；external validation：P=0.451）. DCA curve showed that the Nomogram's net benefit was higher than both extreme curves when the threshold probability set between 0.08 and 0.74 in the development cohort，and between 0.14 and 0.70 in the external validation cohort，suggesting potential clinical benefits provided by this Nomogram. Conclusion This study finally constructed a prediction model with seven indicators containing diabetes duration，SBP，HbA1c，LDL-C，Cys-C，eGFR，and DR，and will be a useful clinical predictive tool for the risk of progression from MAU to CAU in T2DM patients.

【Key words】 Diabetes mellitus，type 2；Albuminuria；Microalbuminuria；Macroalbuminuria；Nomograms

盡管隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平及全民健康意識(shí)的不斷提高，但糖尿病腎?。―KD）仍然是全球終末期腎?。‥SRD）的常見(jiàn)原因［1］，約占發(fā)達(dá)國(guó)家病例的50%［2］，而在我國(guó)DKD已超過(guò)了腎小球腎炎相關(guān)慢性腎臟病，并成為慢性腎臟病（CKD）進(jìn)展至ESRD的首要病因［3］，更嚴(yán)重的是ESRD患者需要透析的人數(shù)正在不斷增加，給患者和社會(huì)造成了沉重的負(fù)擔(dān)［4］。我國(guó)2012年的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查研究顯示，CKD的整體患病率為10.8%〔95%CI（10.2%，11.3%）〕，估計(jì)的CKD總患病人數(shù)約為1.195億〔95%CI（1.129，1.250）〕［5］。DKD典型病程進(jìn)展過(guò)程是最初出現(xiàn)白蛋白尿〔微量白蛋白尿（MAU）〕增加，進(jìn)展為大量白蛋白尿（CAU），隨后腎功能迅速下降并發(fā)展至ESRD［6］。研究表明，很多初步診斷的2型糖尿病（T2DM）患者就已經(jīng)出現(xiàn)MAU或者CAU，在沒(méi)有特定干預(yù)措施的情況下，20%～40%的MAU患者會(huì)逐漸發(fā)展為CAU，并有20%的CAU患者在20年后進(jìn)展至ESRD［7］。盡管過(guò)去的研究認(rèn)為CAU的出現(xiàn)是腎臟已發(fā)生的“不可逆轉(zhuǎn)臨界點(diǎn)”，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，通過(guò)一系列強(qiáng)化干預(yù)措施可使CAU降為MAU或者正常白蛋白尿（NAU），并能改善糖尿病患者的腎臟預(yù)后，從而延長(zhǎng)患者的壽命，提高患者的長(zhǎng)期生活質(zhì)量［8-11］。

因此，有必要建立一個(gè)基于諾模圖（Nomogram）的簡(jiǎn)單、直觀的個(gè)性化預(yù)測(cè)模型，篩選影響T2DM患者M(jìn)AU進(jìn)展為CAU的危險(xiǎn)因素，通過(guò)列線(xiàn)圖直觀地預(yù)測(cè)T2DM患者M(jìn)AU進(jìn)展為CAU的臨床風(fēng)險(xiǎn)，有利于使醫(yī)生做出合理的臨床診療決策，及時(shí)采取必要的強(qiáng)化干預(yù)措施，阻止或者延緩DKD的病程進(jìn)展或者惡化，改善腎臟功能并防止其進(jìn)展至ESRD，從而降低糖尿病相關(guān)不良預(yù)后事件的發(fā)生概率，減輕患者和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為回顧性研究，收集2016年10月—2020年3月于空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病合并白蛋白尿患者1 263例，并根據(jù)入院時(shí)間將研究對(duì)象分為兩個(gè)部分，即2016年10月—2019年3月作為開(kāi)發(fā)隊(duì)列（906例），2019年4月—2020年3月作為驗(yàn)證隊(duì)列（357例）。研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）依據(jù)1999年WHO制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］及2011年WHO建議的糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%［13］；（2）尿微量白蛋白/肌酐（UACR）≥30 mg/g；（3）年齡≥18歲；（4）入院前3個(gè)月內(nèi)保持平穩(wěn)的降糖治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）酮癥酸中毒以及近期反復(fù)發(fā)作低血糖事件病史；（2）近期內(nèi)服用過(guò)影響腎功能及尿蛋白排泄的腎毒性藥物；（3）急慢性泌尿系感染、急性腎損傷以及腎臟惡性腫瘤等；（4）嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病、精神心理疾患以及肝腎功能障礙；（5）1型糖尿病及其他類(lèi)型糖尿病等。本研究已通過(guò)空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（KY20222107-C-1）。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 白蛋白尿診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)最新指南［14-15］，所有研究對(duì)象在排除短期內(nèi)運(yùn)動(dòng)、急性感染、經(jīng)期、嚴(yán)重血糖及血壓過(guò)高、酮癥酸中毒等造成的急性腎功能損傷后，采用隨機(jī)尿測(cè)定UACR，在入院前3個(gè)月至半年內(nèi)3次檢測(cè)中≥2次異常，即可診斷為尿白蛋白排泄增加。同時(shí)，依據(jù)UACR將蛋白尿分為3個(gè)階段：lt;30 mg/g為NAU；30～300 mg/g為MAU；gt;300 mg/g為臨床蛋白尿或CAU。

1.2.2 臨床數(shù)據(jù)收集 應(yīng)用EpiData 3.1軟件錄入臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)來(lái)源于醫(yī)院臨床數(shù)據(jù)信息管理系統(tǒng)，收集患者基本特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、伴發(fā)疾病以及用藥情況，數(shù)據(jù)錄入由2名內(nèi)分泌科醫(yī)生完成，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行校驗(yàn)與查錯(cuò)。

1.2.2.1 基本特征 研究對(duì)象的基本特征包括性別、年齡、糖尿病家族史、高血壓家族史、糖尿病病程、生活方式（吸煙狀況、飲酒狀況）、生理指標(biāo)〔收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、BMI、腹型肥胖情況〕。“吸煙”定義為吸煙≥1支/d，且持續(xù)或累積≥6個(gè)月；“飲酒”定義為至少1次/周，持續(xù)半年以上。BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m2），腹型肥胖（即中心型肥胖）［14］：腰圍男性≥90 cm，女性≥85 cm。

1.2.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 所有研究對(duì)象入院后禁食8～12 h，于入院次日清晨空腹行肘靜脈抽血并及時(shí)送檢驗(yàn)科檢測(cè)，生化指標(biāo)采用本院檢驗(yàn)科全自動(dòng)生化分析儀（4 000 r/min離心5 min，離心半徑22.5 cm，取血清）檢測(cè)血常規(guī)〔計(jì)算血清中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）〕、血肌酐（Scr）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）以及胱抑素C（Cys-C）；空腹血糖（FPG）和HbA1c由內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測(cè)，利用入院次日晨尿檢測(cè)UACR。根據(jù)患者的性別、年齡以及Scr計(jì)算估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），計(jì)算公式采用適合我國(guó)人群的中國(guó)改良簡(jiǎn)化MDRD公式（eGFRc_MDRD）［16］，即175×（Scra）-1.234×（年齡）-0.179×（0.79女性），eGFR單位為mL·min-1·（1.73 m2）-1，a表示單位為mg/dL（1 mg/dL=88.4 μmol/L）。

1.2.2.3 伴發(fā)疾病及藥物使用情況 伴發(fā)疾病有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和糖尿病性視網(wǎng)膜病變（DR）。藥物使用情況包括降脂藥物（貝特類(lèi)及他汀類(lèi)）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）降壓藥以及降糖藥物，其中降糖藥物包括二甲雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑（阿卡波糖、伏格列波糖）以及是否注射基礎(chǔ)胰島素（甘精胰島素、地特胰島素及德谷胰島素）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0和R 4.1.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。運(yùn)用R語(yǔ)言中g(shù)lmnet包進(jìn)行最小絕對(duì)收縮和選擇算子（LASSO）回歸篩選預(yù)測(cè)變量，并通過(guò)Logistic回歸分析篩選的變量，對(duì)連續(xù)性變量分層處理后建立預(yù)測(cè)模型，并畫(huà)出Nomogram。模型的驗(yàn)證與評(píng)估主要基于受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)、校準(zhǔn)曲線(xiàn)、Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)（H-L檢驗(yàn)）以及決策曲線(xiàn)分析（DCA），從模型的區(qū)分度、校準(zhǔn)度和臨床凈收益3個(gè)方面進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)資料比較

2.1.1 開(kāi)發(fā)隊(duì)列與驗(yàn)證隊(duì)列的臨床指標(biāo)比較 開(kāi)發(fā)隊(duì)列年齡低于驗(yàn)證隊(duì)列，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。開(kāi)發(fā)隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列性別、糖尿病家族史所占比例、高血壓家族史所占比例、糖尿病病程、吸煙所占比例、飲酒所占比例、SBP、DBP、BMI、腹型肥胖所占比例、FPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HDL-C、BUN、UA、Cys-C、eGFR、NLR、UACR、DR發(fā)生率、ASCVD發(fā)生率、貝特類(lèi)所占比例、他汀類(lèi)所占比例、ACEI/ARB降壓藥所占比例、二甲雙胍所占比例、α-葡萄糖苷酶抑制劑、注射基礎(chǔ)胰島素所占比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表1。

2.1.2 開(kāi)發(fā)隊(duì)列中MAU與CAU的臨床指標(biāo)比較 根據(jù)白蛋白尿診斷標(biāo)準(zhǔn)，將開(kāi)發(fā)隊(duì)列906例患者分為MAU組（n=680）和CAU組（n=226）。MAU組和CAU組性別、糖尿病家族史所占比例、高血壓家族史所占比例、吸煙所占比例、飲酒所占比例、BMI、腹型肥胖所占比例、FPG、HbA1c、TG、TC、HDL-C、ASCVD發(fā)生率、貝特類(lèi)所占比例、他汀類(lèi)所占比例、ACEI/ARB降壓藥所占比例、α-葡萄糖苷酶抑制劑所占比例、注射基礎(chǔ)胰島素所占比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；兩組年齡、糖尿病病程、SBP、DBP、HbA1c、LDL-C、BUN、UA、Cys-C、eGFR、NLR、DR發(fā)生率以及二甲雙胍所占比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表2。

2.2 LASSO回歸篩選變量 利用開(kāi)發(fā)隊(duì)列中入組病例的基線(xiàn)數(shù)據(jù)，通過(guò)LASSO回歸基于一種懲罰收縮回歸方法，從基線(xiàn)數(shù)據(jù)包含的30個(gè)危險(xiǎn)因素中篩選出7個(gè)與結(jié)局相關(guān)的變量，即糖尿病病程、SBP、HbA1c、LDL-C、Cys-C、eGFR以及是否合并DR（圖1A和1B）。在λ最小值（λ=0.004）和最小值的1 SE（λ=0.033）處繪制垂直線(xiàn)，即log（λ）=-3.400時(shí)LASSO回歸擬合的模型最優(yōu)，此時(shí)模型可篩選出7個(gè)具有非零系數(shù)的預(yù)測(cè)變量。

2.3 構(gòu)建預(yù)測(cè)模型 根據(jù)上述LASSO回歸分析篩選的糖尿病病程、SBP、HbA1c、LDL-C、Cys-C、eGFR（賦值：實(shí)測(cè)值）以及是否合并DR（賦值：否=0，是=1） 7個(gè)變量作為自變量，以T2DM合并白蛋白尿患者最終是否發(fā)生CAU為因變量（賦值：MAU=0，CAU=1），建立多因素Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，SBP、HbA1c、LDL-C、Cys-C、eGFR以及是否合并DR是T2DM合并白蛋白尿患者發(fā)生CAU的影響因素（Plt;0.05），見(jiàn)表3。

由于表3中糖尿病病程、SBP、HbA1c、LDL-C、Cys-C及eGFR均為連續(xù)性變量，直接將其構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型臨床價(jià)值不高（即OR值的臨床意義為連續(xù)性變量每單位改變所引起的相對(duì)危險(xiǎn)度改變），不能較好的為臨床醫(yī)生提供診療決策。同時(shí)，考慮到各種臨床實(shí)驗(yàn)室和其他檢查指標(biāo)波動(dòng)范圍較大，直接納入模型將導(dǎo)致模型的實(shí)際預(yù)測(cè)效能不高。因此，據(jù)大量文獻(xiàn)和臨床應(yīng)用實(shí)際，將連續(xù)性變量依據(jù)不同的臨床分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分層處理［14-15，17］，再將其納入模型，進(jìn)而分析變量的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，以便更好地闡釋模型的臨床應(yīng)用價(jià)值。通過(guò)查閱文獻(xiàn)檢索相關(guān)指標(biāo)的最新指南，對(duì)表3中的糖尿病病程、SBP、HbA1c、LDL-C、Cys-C、eGFR進(jìn)行了分層處理，并對(duì)上述7個(gè)變量進(jìn)行賦值，見(jiàn)表4。最終，以T2DM合并白蛋白尿患者是否發(fā)生CAU為因變量（賦值同上），以表4中分層處理后的7個(gè)預(yù)測(cè)變量為自變量構(gòu)建多因素Logistic回歸預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示，糖尿病病程≥10年、SBP≥140 mmHg、HbA1c≥7.0%、LDL-C≥1.8 mmol/L、Cys-Cgt;1.09 mg/L、eGFRlt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1及合并DR是T2DM合并白蛋白尿患者發(fā)生CAU的危險(xiǎn)因素（Plt;0.05，表5）。其中糖尿病病程5～lt;10年相較于lt;5年的OR值接近1（P=0.939）以及eGFR分層處理后Pgt;0.05，皆無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但考慮其均具有重要的臨床意義，仍將其納入模型。因此，根據(jù)上述7個(gè)預(yù)測(cè)變量的預(yù)測(cè)模型繪制基于Nomogram的列線(xiàn)圖（圖2）。

2.4 預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證 為了進(jìn)一步評(píng)估該模型的實(shí)際預(yù)測(cè)效能，需要對(duì)模型的區(qū)分度和校準(zhǔn)度進(jìn)行內(nèi)外部驗(yàn)。首先，利用ROC曲線(xiàn)面積（AUC）來(lái)分析模型的區(qū)分度，開(kāi)發(fā)隊(duì)列的AUC為0.814〔95%CI（0.782，0.846）〕，截?cái)嘀禐?.213（圖3A）；外部驗(yàn)證隊(duì)列的AUC為0.768〔95%CI（0.713，0.823）〕，截?cái)嘀禐?.284（圖3B），表明該預(yù)測(cè)模型具有比較優(yōu)秀的區(qū)分度。

其次，利用校準(zhǔn)曲線(xiàn)和H-L檢驗(yàn)評(píng)估模型的校準(zhǔn)度，如圖4A和4B所示，兩者的校準(zhǔn)曲線(xiàn)均顯示該模型的預(yù)測(cè)概率比較接近于觀察到的實(shí)際概率，一致性較高。同時(shí)，H-L檢驗(yàn)（開(kāi)發(fā)隊(duì)列：χ2=13.186，P=0.065；驗(yàn)證隊(duì)列：χ2=7.823，P=0.451）也顯示該模型預(yù)測(cè)結(jié)局事件的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際發(fā)生概率基本一致，擬合度較高。

2.5 臨床應(yīng)用 為了評(píng)估該模型的臨床有效性，通過(guò)繪制DCA，進(jìn)一步評(píng)估T2DM患者M(jìn)AU進(jìn)展至CAU風(fēng)險(xiǎn)列線(xiàn)圖的臨床凈收益（圖5A和5B）。結(jié)果分析顯示，在開(kāi)發(fā)隊(duì)列中，當(dāng)閾值概率為0.08～0.74時(shí)，使用該列線(xiàn)圖模型會(huì)比對(duì)所有患者實(shí)施或者不實(shí)施干預(yù)措施更有利，即凈收益gt;0，而驗(yàn)證隊(duì)列的閾值概率為0.14～0.70。

3 討論

本研究開(kāi)發(fā)了一個(gè)包含糖尿病病程、SBP、HbA1c、LDL-C、Cys-C、eGFR以及是否合并DR的7個(gè)變量的列線(xiàn)圖模型，模型的實(shí)際預(yù)測(cè)效能較優(yōu)，開(kāi)發(fā)隊(duì)列和外部驗(yàn)證隊(duì)列的AUC分別為0.814和0.768，校準(zhǔn)曲線(xiàn)和H-L檢驗(yàn)也顯示基于該模型分析結(jié)局事件的實(shí)際發(fā)生概率與預(yù)測(cè)概率基本一致，DCA分析表明應(yīng)用該模型可獲得較高的臨床凈收益。對(duì)于T2DM合并白蛋白尿患者，依據(jù)該預(yù)測(cè)模型，通過(guò)降低血糖（HbA1c）、血壓（SBP）、血脂（LDL-C）、改善腎臟功能（Cys-C和eGFR）以及預(yù)防DR，可有效降低T2DM患者M(jìn)AU進(jìn)展至CAU的風(fēng)險(xiǎn)。

研究表明，從診斷T2DM開(kāi)始，出現(xiàn)MAU的每年發(fā)生率為2.0%，從MAU進(jìn)展至CAU的每年發(fā)生率為2.8%，而從CAU發(fā)展到Scr升高（≥175 mmol/L）或腎代替治療的每年發(fā)生率為2.3%；T2DM病程10年以上，MAU患病率為24.9%，CAU患病率為5.3%，Scr升高或腎代替治療的患病率為0.8%以及其年死亡率為19.2%〔95%CI（14.0%，24.4%）〕［18］。另有研究表明，如果沒(méi)有特殊的干預(yù)措施，將有20%～40%的MAU患者發(fā)展為CAU，但在T2DM患者進(jìn)展為CAU的20年后，只有20%的患者會(huì)發(fā)展為ESRD［19］。本研究發(fā)現(xiàn)，與病程lt;5年的患者相比，病程≥10年的患者進(jìn)展為CAU的風(fēng)險(xiǎn)分別是其1.775倍，表明糖尿病病程是T2DM患者M(jìn)AU進(jìn)展為CAU的重要危險(xiǎn)因素，與DKD病程進(jìn)展密切相關(guān)。

高血壓是DKD發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素［20-21］，平均SBP≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和平均DBP≥80 mmHg與DKD患者較差的腎臟預(yù)后密切相關(guān)，嚴(yán)格控制血壓可顯著減輕UACR的惡化［22］，并阻止或者延緩MAU進(jìn)展至CAU或者ESRD［20］。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化降壓治療不僅可以減輕蛋白尿，還可以降低ESRD發(fā)生率，甚至降低心血管不良事件及相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)［23-25］。同時(shí)，高血壓與胰島素抵抗密切相關(guān)，是“代謝癥候群”的一部分，DKD直接影響腎臟鈉處理、血管順應(yīng)性及血管舒縮功能，從而導(dǎo)致高血壓，因而使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）直接參與了DKD發(fā)生、發(fā)展的生理病理學(xué)過(guò)程，而ACEI或ARB類(lèi)藥物能持續(xù)降低MAU進(jìn)展為CAU的風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)降低血壓和改善腎臟預(yù)后的目的［26］。我國(guó)及美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）最新糖尿病腎病指南均建議，對(duì)于CAU患者，血壓的控制目標(biāo)為lt;130/80 mmHg［14-15］。

HbA1c是糖尿病患者蛋白尿發(fā)生或者惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，合理的血糖控制水平是防止MAU發(fā)生的有效措施，并可以阻止其進(jìn)一步進(jìn)展為CAU或者ESRD［27］。日本的J-DOIT3表明，與常規(guī)治療（HbA1clt;6.9%）相比，強(qiáng)化降糖治療（HbA1clt;6.2%）可使腎臟事件顯著減少32%〔HR=0.68，95%CI（0.56，0.82），Plt;0.000 1〕，其中強(qiáng)化治療組在干預(yù)結(jié)束時(shí)的白蛋白尿緩解率（MAU降為NAU或者CAU降為MAU/NAU即為緩解）為30.0%，而常規(guī)治療組緩解率為16%（Plt;0.001），且在干預(yù)期間HbA1c每升高1%導(dǎo)致腎臟事件增加21%，HbA1c與調(diào)整基線(xiàn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素后的腎臟結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)呈顯著相關(guān)（P=0.002）［28］。本研究發(fā)現(xiàn)，與HbA1clt;7.0%相比，HbA1c≥7.0%的患者M(jìn)AU進(jìn)展為CAU的風(fēng)險(xiǎn)是其2.301倍（P=0.004），這進(jìn)一步印證了HbA1c是DKD發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，根據(jù)最新指南要求，對(duì)于T2DM合并白蛋白尿的患者，應(yīng)在綜合分析患者年齡、病程、合并癥、并發(fā)癥以及低血糖風(fēng)險(xiǎn)等后，制定出個(gè)體化的血糖控制目標(biāo)［14-15］。

LDL-C作為血脂控制目標(biāo)的重要指標(biāo)之一［29］，與糖尿病患者白蛋白尿的發(fā)生或進(jìn)展密切相關(guān)，嚴(yán)格控制血脂異常（LDL-Clt;100 mg/dL）是防止MAU進(jìn)展、延緩腎病進(jìn)展到ESRD和降低心血管死亡率的有效措施［30］。意大利一項(xiàng)涉及14家糖尿病機(jī)構(gòu)的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組相比，多因素強(qiáng)化治療組（其中LDL-Clt;100 mg/dL）DKD患者主要致死/非致死性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低53%〔調(diào)整后的HR=0.47，95%CI（0.30，0.74），P=0.001〕，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低47%〔調(diào)整后的HR=0.53，95%CI（0.29，0.93），P=0.027〕［31］。同樣，日本的J-DOIT3研究表明，與常規(guī)治療（LDL-Clt;120 mg/dL）相比，強(qiáng)化降脂治療（LDL-Clt;80 mg/dL）可使腎臟事件顯著減少32%〔HR=0.68，95%CI（0.56，0.82），Plt;0.0001〕，且強(qiáng)化的多因素干預(yù)可顯著減少白蛋白尿的發(fā)生和進(jìn)展［28］。我國(guó)的糖尿病腎臟病防治指南建議，根據(jù)DKD患者的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，無(wú)ASCVD病史的LDL-C及非HDL-C水平均應(yīng)lt;2.6 mmol/L；有明確ASCVD病史的LDL-Clt;1.8 mmol/L，非HDL-Clt;2.2 mmol/L［32］。

Cys-C和eGFR（Scr估算）是評(píng)估腎臟功能的重要指標(biāo)，也是DKD發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［33-34］，及時(shí)評(píng)估腎功能有助于預(yù)防白蛋白尿的發(fā)生及惡化，減緩或阻止進(jìn)展為ESRD。最新研究表明，與Scr相比，Cys-C可作為糖尿病患者eGFR下降更理想的標(biāo)志物，尤其對(duì)早期或者輕度DKD的診斷價(jià)值優(yōu)于Scr，而對(duì)晚期或者重度DKD的診斷作用與Scr相當(dāng)［33］。而且Cys-C水平隨著白蛋白尿的增加而升高，并與UACR呈正相關(guān)（r=0.594，Plt;0.001）［35］。同樣，eGFR作為診斷DKD的重要指標(biāo)，eGFRlt;60 mL·min-1·（1.73 m2）-1持續(xù)3個(gè)月以上即可診斷為DKD［32］，且與UACR密切相關(guān)［34］。本研究同樣佐證了Cys-C和eGFR是白蛋白尿進(jìn)展或惡化的重要危險(xiǎn)因素，是評(píng)價(jià)腎功能惡化的重要指標(biāo)。

DR與DKD具有相似的病理生理過(guò)程，兩者互為危險(xiǎn)因素，常伴隨發(fā)生，且具有一定的平行性［36］。日本糖尿病并發(fā)癥研究（JDCS）表明，與無(wú)DR的NAU組相比，有DR的NAU組、無(wú)DR的MAU組和有DR的MAU組患者進(jìn)展為CAU的多變量調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比分別為2.48、10.40和11.55，且有DR組患者的eGFR每年下降速度是其他組的2～3倍［37］。本研究226例CAU患者中有135例（59.7%）出現(xiàn)了DR，680例MAU患者中有163例（24.0%）出現(xiàn)了DR，合并DR的MAU患者進(jìn)展為CAU風(fēng)險(xiǎn)是單純MAU患者的3.001倍（Plt;0.001），DR與蛋白尿的發(fā)生或惡化風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。

但是本研究仍有一些缺陷。首先，此研究?jī)H構(gòu)建T2DM患者M(jìn)AU進(jìn)展為CAU的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，并不能為DKD進(jìn)展為ESRD提供準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)作用，尚需更多研究完善該方面的模型；其次，本研究為回顧性研究，暫不能得出因果的結(jié)論，需要更多研究進(jìn)行外部驗(yàn)證；最后，基線(xiàn)數(shù)據(jù)未納入包含影響MAU進(jìn)展為CAU的所有潛在變量，例如患者的心理健康狀況、是否使用新型降糖藥物以及其他可能影響結(jié)局的因素。

因此，基于7個(gè)預(yù)測(cè)變量（糖尿病病程、SBP、HbA1c、LDL-C、Cys-C、eGFR以及是否合并DR）的列線(xiàn)圖模型，可根據(jù)每例患者的預(yù)測(cè)變量比較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)其CAU發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)采取臨床強(qiáng)化干預(yù)措施，能有效控制患者的高血壓、高血糖、高血脂，阻止或者延緩其從MAU進(jìn)展為CAU或惡化為ERSD，從而實(shí)現(xiàn)DKD的有效防治。

作者貢獻(xiàn)：盧作維、曹宏偉、劉濤、陳艷艷、李曉苗進(jìn)行方案策劃，論文的修訂；盧作維、曹宏偉、劉濤、李曉苗開(kāi)展研究與調(diào)查，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；盧作維、曹宏偉、陳艷艷、史勤利、賴(lài)敬波進(jìn)行數(shù)據(jù)策劃、形式分析；盧作維、張娜娜、陳艷艷、史勤利、王瓊、賴(lài)敬波進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；劉向陽(yáng)、王瓊、李曉苗進(jìn)行形式分析；盧作維、曹宏偉、劉濤、陳艷艷撰寫(xiě)論文初稿；盧作維、曹宏偉、劉濤、陳艷艷、李曉苗對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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（收稿日期：2022-11-08；修回日期：2023-01-15）

（本文編輯：賈萌萌）