殘余膽固醇與急性冠脈綜合征患者易損斑塊特征的相關性研究

【摘要】 背景 殘余膽固醇（RC）被認為是評估動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險的重要指標，且已有研究證實冠狀動脈內易損斑塊會對ASCVD患者的臨床預后產(chǎn)生不利影響，然而關于RC與冠狀動脈內易損斑塊特征的相關性研究較少。目的 探究RC與急性冠脈綜合征（ACS）患者冠狀動脈內易損斑塊特征的相關性。方法 選取河北省人民醫(yī)院2017年1月—2021年10月收治的接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）及光學相干斷層成像（OCT）檢查的ACS患者142例作為研究對象。收集患者的基線資料，采用OCT技術分析患者冠狀動脈內斑塊特征，根據(jù)OCT檢查結果有無薄纖維帽粥樣硬化斑塊（TCFA）將患者分為TCFA組（25例）和無TCFA組（117例）。采用多因素Logistic回歸分析探究ACS患者冠狀動脈內TCFA的影響因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估RC對TCFA的預測價值；采用Spearman秩相關分析RC與冠狀動脈斑塊特征的相關性。結果 TCFA組患者糖尿病史比例、RC水平高于無TCFA組（Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，高RC水平〔OR=5.241，95%CI（1.195，22.995），P=0.028〕是ACS患者冠狀動脈內TCFA的危險因素。RC預測ACS患者冠狀動脈內TCFA的ROC曲線下面積（AUC）為0.689〔95%CI（0.579，0.798），P=0.003〕，最佳截斷值為0.475 mmol/L，靈敏度、特異度分別為76.0%和65.0%。Spearman秩相關分析結果顯示，RC與斑塊破裂、TCFA、巨噬細胞浸潤呈正相關（rs=0.213、0.249、0.186，Plt;0.05）。結論 RC水平升高可能是ACS患者冠狀動脈內TCFA的危險因素，對ACS患者斑塊易損性有一定的預測價值，并與冠狀動脈內的炎癥進展有關。

【關鍵詞】 冠心??；膽固醇；急性冠脈綜合征；殘余膽固醇；斑塊，動脈粥樣硬化；光學相干斷層成像

【中圖分類號】 R 541.4 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0093

【引用本文】 閆海浩，張飛飛，黨懿. 殘余膽固醇與急性冠脈綜合征患者易損斑塊特征的相關性研究［J］. 中國全科醫(yī)學，2023，26（26）：3303-3307，3313. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0093. ［www.chinagp.net］

【Abstract】 Background Remnant cholesterol（RC）is considered an important indicator to assess the risk of atherosclerotic cardiovascular disease（ASCVD），and the adverse effects of vulnerable plaque on the clinical prognosis of ASCVD patients has been demonstrated ，however，there are few studies on the correlation between RC and vulnerable plaque characteristics. Objective To investigate the correlation between RC and vulnerable plaque characteristics in patients with acute coronary syndrome（ACS）. Methods One hundred and forth-two ACS patients admitted to Hebei general hospital who underwent percutaneous coronary intervention（PCI）and optical coherence tomography（OCT）from January 2017 to October 2021 were selected as the study subjects. The baseline data of the patients were collected，the characteristics of intracoronary plaques were analyzed by OCT，and the patients were divided into the TCFA group（25 cases）and the non-TCFA group（117 cases）according to the presence or absence of thin-cap fibroatheroma（TCFA）in OCT results. Multivariate Logistic regression was used to analyze the influencing factors of intracoronary TCFA in ACS patients. The receiver operating characteristic（ROC）curve was plotted to assess the predictive value of RC on TCFA；Spearman rank correlation was used to analyze the correlation between RC and intracoronary plaques characteristics. Results The proportion of patients with diabetes history and RC level in the TCFA group were higher than those in the non-TCFA group（Plt;0.05）. The results of multivariate Logistic regression analysis showed that high RC level〔OR=5.241，95%CI（1.195，22.995），P=0.028〕was a risk factor for TCFA in ACS patients. The area under the ROC curve（AUC）of RC to predict intracoronary TCFA in patients with ACS was 0.689〔95%CI（0.579，0.798），P=0.003〕，with an optimal cut-off value of 0.475 mmol/L，sensitivity and specificity of 76.0% and 65.0%，respectively. The results of Spearman rank correlation analysis showed that RC was positively correlated with plaque rupture，TCFA，and macrophage infiltration（rs=0.213，0.249，0.186；Plt;0.05）. Conclusion Elevated RC level may be a risk factor for TCFA，which has a certain predictive value for plaque vulnerability in ACS patients and is associated with the progression of intracoronary inflammation.

【Key words】 Coronary disease；Cholesterol；Acute coronary syndrome；Remnant cholesterol；Plaque，atherosclerotic；Optical coherence tomography

殘余膽固醇（RC）是指一組富含三酰甘油（TG）的脂蛋白膽固醇，包括空腹狀態(tài)下的中間密度脂蛋白膽固醇和極低密度脂蛋白膽固醇以及在非禁食狀態(tài)下的乳糜微粒［1］。既往多項臨床研究表明RC水平與動脈粥樣硬化進展及心血管結局相關，獨立于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的影響，是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的重要預測因素［2-4］。2019年歐洲動脈硬化協(xié)會（European Atherosclerosis Society，EAS）在血脂異常管理指南中明確指出RC應在ASCVD患者的二級預防中被重視，降低RC可以顯著改善冠心病患者的臨床預后［5］，然而目前仍缺乏不同RC水平患者動脈粥樣硬化斑塊特征的比較研究。光學相干斷層成像（OCT）作為當前分辨率達10～15 μm的血管成像技術可以評估不同腔內組織的反射光來構建精確的血管圖像，進而清晰識別冠狀動脈內部結構以及斑塊特征，精準化指導經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）［6-7］。薄纖維帽粥樣硬化斑塊（TCFA）被定義為纖維帽厚度lt;65 μm，且脂質弧超過一個象限的動脈粥樣硬化斑塊。TCFA作為OCT定義的易損斑塊，目前已有研究證實其對ASCVD患者的臨床預后產(chǎn)生不利影響［8］。本研究旨在利用腔內影像學觀察RC與急性冠脈綜合征（ACS）患者冠狀動脈內易損斑塊特征的相關性，為ACS患者的預后評估提供更多依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究選取2017年1月—2021年10月于河北省人民醫(yī)院心內科接受直接PCI及OCT檢查的老年ACS患者142例進行回顧性分析。根據(jù)OCT檢查結果有無TCFA分為TCFA組（25例）和無TCFA組（117例）。納入標準：（1）符合ACS相關的臨床診斷標準，并符合PCI治療適應證［9］；（2）患者無冠狀動脈血運重建術史，首次經(jīng)PCI術治療并行OCT檢查；（3）年齡≥18歲。排除標準：（1）存在嚴重瓣膜及心包疾病者；（2）嚴重肝腎功能不全者；（3）患惡性腫瘤及感染性疾病者。ACS患者包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛。臨床診斷依據(jù)心臟生物標志物升高、心電圖異常提示心肌缺血、心絞痛臨床癥狀或超聲心動圖心壁運動異常。本研究通過河北省人民醫(yī)院倫理委員會的審查并授權（2023023），并嚴格按照倫理委員會標準執(zhí)行，本研究已獲得豁免知情同意許可。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料 收集患者的基線資料，包括：年齡、性別、BMI、家族史、吸煙史（連續(xù)或累計吸煙超過6個月）、既往病史（高血壓、心房顫動、糖尿病、高脂血癥、腦血管?。?、術前收縮壓、術前舒張壓、心率、左心室射血分數(shù)（LVEF）、TIMI血流分級、心功能Killip分級、實驗室檢查指標〔空腹血糖、脂蛋白a、總膽固醇（TC）、TG、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和LDL-C等〕。RC由標準血脂譜計算得出，公式為：RC=TC-（HDL-C）-（LDL-C）［3］。

1.2.2 PCI及OCT檢查 對所有ACS患者行血管造影及OCT檢查，PCI術中由術者根據(jù)情況決定治療策略。使用ILUMIEN OPTIS（Abbott Vascular，美國）進行OCT掃描，所有OCT影像均由2位閱片經(jīng)驗豐富的介入醫(yī)師協(xié)商進行評定。介入醫(yī)師通過OCT觀察患者病變血管的斑塊特征，根據(jù)既往研究及共識標準［7，10］記錄病變類型（斑塊破裂，斑塊侵蝕、鈣化結節(jié)等標記為非斑塊破裂）、TCFA、管腔狹窄程度、參考管腔面積、最小管腔面積、血栓、微血管、鈣化、巨噬細胞浸潤、膽固醇結晶。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用正態(tài)性檢驗及方差齊性檢驗，符合正態(tài)分布的以（x-±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析探討ACS患者冠狀動脈內TCFA的影響因素；繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估RC對TCFA的預測價值，并計算ROC曲線下面積（AUC）及其95%CI；采用Spearman秩相關分析探究RC與冠狀動脈斑塊特征的相關性。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線資料 兩組患者性別、年齡、BMI、家族史、吸煙史、高血壓史、心房顫動史、高脂血癥史、腦血管病史、術前收縮壓、術前舒張壓、心率、LVEF、TIMI血流分級、心功能Killip分級、白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、空腹血糖、腎小球濾過率（GFR）、脂蛋白a、TC、TG、HDL-C、LDL-C比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；TCFA組患者糖尿病史比例、RC水平高于無TCFA組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 ACS患者冠狀動脈內TCFA影響因素的多因素Logistic回歸分析 以ACS患者冠狀動脈內有無TCFA（賦值：有=1，無=0）為因變量，以2.1中Plt;0.1的變量糖尿病史（賦值：有=1，無=0）、脂蛋白a（賦值：實測值）、RC（賦值：實測值）以及心血管傳統(tǒng)危險因素年齡（賦值：實測值）、吸煙史（賦值：有=1，無=0）、高血壓史（賦值：有=1，無=0）、高脂血癥史（賦值：有=1，無=0）、家族史（賦值：有=1，無=0）、LDL-C（賦值：實測值）、HDL-C（賦值：實測值）為自變量納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，高RC水平〔OR=5.241，95%CI（1.195，22.995），P=0.028〕是ACS患者冠狀動脈內TCFA的危險因素，見表2。

2.3 RC預測ACS患者冠狀動脈內TCFA的ROC曲線 RC預測ACS患者冠狀動脈內TCFA的AUC為0.689〔95%CI（0.579，0.798），P=0.003〕，最佳截斷值為0.475 mmol/L，靈敏度、特異度分別為76.0%和65.0%，見圖1。

2.4 RC與冠狀動脈斑塊特征的Spearman秩相關分析 Spearman秩相關分析結果顯示，RC與斑塊破裂、TCFA、巨噬細胞浸潤呈正相關（Plt;0.05），見表3。

3 討論

ACS是目前常見的一種心血管危重癥，盡管近期在診斷和治療方面取得了一定進展，然而心血管疾病仍是全球人口死亡的主要原因［11］。既往國際指南認為LDL-C是ASCVD的一個公認的危險因素，并且是一級和二級預防治療的主要目標［12-13］。然而即使將LDL-C控制在理想水平，患者仍有發(fā)生心血管事件的風險。近年來，越來越多的臨床研究表明RC與ASCVD風險呈正相關，RC可作為心肌梗死和缺血性心臟病的風險預測因子［10，14］。而對于已發(fā)生心血管事件的ACS患者，SHAO等［15］發(fā)現(xiàn)RC異常升高與ACS患者行PCI術后的預后不良顯著相關，而且糖尿病患者中RC的預后價值可能更明顯。在一項評估中國ACS患者入院RC濃度的研究中顯示近1/5的患者在入院時的RC偏高，這表明RC作為ASCVD患者的二級預防并未給予足夠重視［16］。

既往LIN等［17］通過冠狀動脈CT血管造影（CTA）評估冠狀動脈發(fā)現(xiàn)RC水平顯著增加了冠狀動脈粥樣硬化斑塊負荷，包括LDL-C在正常水平的患者，然而CTA本身存在的局限性無法精確地識別動脈粥樣硬化斑塊類型。本研究通過腔內影像學觀察不同RC水平的ACS患者的斑塊特征，結果顯示，RC水平升高是ACS患者冠狀動脈內TCFA的獨立危險因素，ROC曲線AUC為0.689〔95%CI（0.579，0.798），P=0.003〕，表明其對TCFA具有一定的預測價值，0.475 mmol/L作為RC的最佳截斷值時的靈敏度和特異性較高。另外RC與冠狀動脈斑塊特征的Spearman秩相關分析結果顯示，高RC患者TCFA存在的概率更大（rs=0.249，P=0.003），且病變部位更易發(fā)生斑塊破裂（rs=0.213，P=0.011），TCFA本身也是斑塊破裂的前驅階段，這表明RC可能與冠狀動脈內的斑塊易損性有關。有研究表明，血流儲備分數(shù)正常的糖尿病患者中存在TCFA可顯著增加主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生率［18］，TCFA可以作為病變斑塊快速進展的預測因子［19］。既往兩項研究調查了斑塊破裂的臨床預后，表明在斑塊破裂患者中MACE發(fā)生的頻率更高［20-21］。RC對這些高危斑塊的影響可能是導致患者預后不良的原因。

RC致動脈粥樣硬化的潛在機制目前的研究尚不充足，可能包括動脈內膜殘留、巨噬細胞吞噬以及炎癥反應等，與低密度脂蛋白（LDL）相比，富含TG的脂蛋白可以直接被動脈壁的巨噬細胞吞噬而無需氧化修飾，從而導致泡沫細胞的形成以及動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展［14，22］。另有研究發(fā)現(xiàn)RC對家族性異常β脂蛋白血癥患者動脈壁和細胞炎癥增加有關［23］。本研究中，RC水平較高的患者血管內可以看到更多的巨噬細胞浸潤（rs=0.186，P=0.026），可以進一步證實RC在冠狀動脈內的炎癥促進作用。纖維帽上的巨噬細胞密度與斑塊纖維帽厚度呈負相關，促進TCFA形成，且早期斑塊的胞吐作用引起的巨噬細胞凋亡可以加速斑塊核心壞死以及斑塊結構的不良重塑，進一步導致了斑塊易損性的產(chǎn)生［24-25］。另外，HAO等［26］報道了RC可以促進冠狀動脈鈣化進展的研究，而在本研究中沒有發(fā)現(xiàn)高RC患者的管腔內存在更多的鈣化病變（rs=0.148，P=0.079），這可能是因為RC僅僅與鈣化的加重有關，并不影響基線特征時的鈣化病變，需要進一步的鈣化斑塊隨訪研究證實。

綜上所述，RC升高可能是ACS患者冠狀動脈內TCFA的危險因素，對ACS患者斑塊易損性有一定的預測價值，并與冠狀動脈內的炎癥進展有關。在傳統(tǒng)危險因素的基礎上，本研究通過OCT提供的腔內影像學證據(jù)，為RC致動脈粥樣硬化機制研究領域提供了新的方向。本研究具有一定的局限性，一方面，本研究為單中心、回顧性研究，且聯(lián)合OCT檢查使得納入的樣本量相對較少；另一方面，未對患者隨訪行OCT檢查進一步明確斑塊進展，缺乏更多對預后判斷的影像學證據(jù)。因此，后續(xù)仍需進行大樣本量、多中心聯(lián)合研究，進一步明確RC在動脈粥樣硬化中的臨床意義。

作者貢獻：閆海浩進行研究設計、文章構思、數(shù)據(jù)分析與解釋，撰寫論文；張飛飛負責文章的質量控制及審校；黨懿進行論文最終的修訂，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-02-20；修回日期：2023-03-03）

（本文編輯：康艷輝）