眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)及相關(guān)眼病研究進展

【摘要】 最近發(fā)現(xiàn)的眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)更新了臨床對眼內(nèi)循環(huán)的認知，其是一個由神經(jīng)膠質(zhì)細胞終足上水通道蛋白4（AQP4）驅(qū)動并依賴視網(wǎng)膜動、靜脈周圍間隙的房水-組織液交換系統(tǒng)，最終起到將β淀粉樣蛋白等神經(jīng)毒性物質(zhì)排出眼外的作用。本文綜述了眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的組成和功能，描述了生理狀態(tài)下該系統(tǒng)具體的循環(huán)路徑及其在青光眼、視盤水腫、Terson綜合征（TS）等疾病過程中的障礙機制，并提出未來可確定眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)具體調(diào)控環(huán)節(jié)，針對具體環(huán)節(jié)改善該系統(tǒng)的功能，如利用中藥多靶點、多途徑的優(yōu)勢促進眼內(nèi)代謝廢物的清除，這將有機會為青光眼等諸多眼病和一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療帶來希望。

【關(guān)鍵詞】 神經(jīng)膠細胞類淋巴系統(tǒng)；眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)；青光眼；視盤水腫；Terson綜合征；綜述

【中圖分類號】 R 322.811 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0901

【引用本文】 祝光宇，程雨欣，路雪婧. 眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)及相關(guān)眼病研究進展［J］. 中國全科醫(yī)學，2023，26（26）：3330-3334. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0901. ［www.chinagp.net］

【Abstract】 Recent discovered ocular glymphatic system，which is facilitated by aquaporin-4（AQP4）and dependent on the exchange system of aqueous humor-tissue fluid in the perivascular space of retinal arterial and venous，ultimately acts as the role of expelling neurotoxic substances such as beta-amyloid out of the eye，has updated our knowledge of intraocular circulation. This paper reviews the composition and function of ocular glymphatic system，describes its specific circulatory paths in the physiological state and mechanism of impairment in the progression of glaucoma，optic disc edema，Terson syndrome and other diseases，In the future，we can identify the specific regulatory links of the ocular glymphatic system and improve the function of the system，such as using the advantages of multiple targets and multiple pathways of traditional Chinese medicine to promote the removal of metabolic wastes in the eye，which will bring hope to the treatment of many eye diseases such as glaucoma and some central nervous system diseases.

【Key words】 Glymphatic system；Ocular glymphatic system；Glaucoma；Optic disk edema；Terson syndrome；Review

淋巴系統(tǒng)對體內(nèi)代謝產(chǎn)物的清除、體液穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要，既往研究認為眼內(nèi)缺少淋巴循環(huán)，其代謝產(chǎn)物主要通過集中于眼前節(jié)的房水循環(huán)排出，但這無法解釋具有高代謝活性的視網(wǎng)膜神經(jīng)元產(chǎn)生的神經(jīng)毒性物質(zhì)如何被高效清除［1］。直到2020年WANG等［2］提出眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的概念，即房水在眼后與視網(wǎng)膜組織液（ISF）形成混合液后，在神經(jīng)膠質(zhì)細胞終足水通道蛋白4（AQP4）的驅(qū)動下經(jīng)軸突穿過篩板至視網(wǎng)膜靜脈周圍間隙，最終被硬腦膜淋巴管攝取而進入淋巴循環(huán)。本文綜述了眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的組成和功能及其在青光眼、視盤水腫、Terson綜合征（TS）等疾病中的障礙機制，為深入理解眼內(nèi)代謝廢物的清除方式和相關(guān)眼部疾病的病理機制提供參考和思路。

本文文獻檢索策略：以“Glymphatic system，Lamina cribrosa，Glaucoma，Optic disc edema，Terson syndrome”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、Medline、Web of Science；以“膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)、類淋巴系統(tǒng)、篩板、青光眼、視盤水腫、Terson綜合征”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普網(wǎng)及中國生物醫(yī)學文獻服務系統(tǒng)。檢索時間為建庫至2022-11-01。納入標準：已發(fā)表的文獻，優(yōu)先選擇高質(zhì)量期刊文獻；排除標準：（1）數(shù)據(jù)信息少、重復發(fā)表或無法獲得全文的文獻；（2）質(zhì)量差的文獻。

1 膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)

1.1 腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng) 膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)最先在腦內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，隨之成為神經(jīng)科學領(lǐng)域關(guān)注的焦點。血管周圍間隙（又稱Virchow-Robin間隙）［3］、膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)［4］、硬腦膜淋巴管［5］等研究成果逐步證實了腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的存在。在呼吸、動脈搏動等因素的驅(qū)動下，腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）由脈絡(luò)叢產(chǎn)生，經(jīng)腦室系統(tǒng)流入蛛網(wǎng)膜下腔，沿著動脈、小動脈及毛細血管的周圍間隙進入腦的深部［6］。在星形膠質(zhì)細胞終足AQP4的介導下，CSF通過膠質(zhì)界膜進入腦實質(zhì)，與ISF形成CSF-ISF混合液，以“整體流”的形式由同樣依賴AQP4的靜脈周圍間隙流出，最終由硬腦膜淋巴管攝取進入外周淋巴系統(tǒng)，起到清除腦內(nèi)代謝產(chǎn)物、異常蛋白的作用，還能為腦組織輸送葡萄糖、脂質(zhì)、載脂蛋白等營養(yǎng)物質(zhì)和神經(jīng)活性物質(zhì)［7］。這一過程會受到晝夜節(jié)律和麻醉狀態(tài)的調(diào)控，受AQP4極化水平影響的膠質(zhì)淋巴清除率在小鼠睡眠時到達頂峰［8］，這也一定程度地解釋了睡眠障礙與阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）等癡呆癥的因果關(guān)系［9］。另外，在缺血性卒中、創(chuàng)傷性腦損傷、特發(fā)性正常壓力腦積水等中樞系統(tǒng)疾病中也觀察到了膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能的受損［10-12］。

1.2 眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)

1.2.1 逆行通路 視神經(jīng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的延續(xù)，二者周圍均存在大量蛛網(wǎng)膜下腔的CSF，并被硬腦膜、蛛網(wǎng)膜、軟腦膜三層腦膜緊緊包裹，腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)引起了學界猜測，即視網(wǎng)膜和視神經(jīng)可能也擁有類似的清除通路［13-14］。TAM等［15］和MATHIEU等［16］使用活體內(nèi)的高光譜成像，把量子點示蹤劑分別注射到小鼠的眼前房和小腦延髓池后，在其頜下淋巴結(jié)中均檢測到了示蹤劑信號的存在；WOSTYN等［17］將印度墨汁染色溶液注入尸體的蛛網(wǎng)膜下腔后，在視神經(jīng)的血管周圍間隙和膠原纖維束中發(fā)現(xiàn)了墨汁的聚集。2017年MATHIEU等［18］首次發(fā)現(xiàn)了視神經(jīng)存在膠質(zhì)淋巴通路的證據(jù)：把4種大小的熒光素異硫氰酸酯（FITC）注射進小鼠CSF后，質(zhì)量lt;70 kDa的FITC從血管周圍間隙進入視神經(jīng)，一直抵達小鼠眼球的神經(jīng)膠質(zhì)層，即人眼的篩板處。JACOBSEN等［19］在活體內(nèi)驗證了這一通路的存在，其結(jié)果顯示蛛網(wǎng)膜下腔注射的CSF示蹤劑到達了視神經(jīng)、視交叉、視束和初級視皮層的血管周圍間隙。由于這一逆行通路并沒有到達視盤，其也可能是腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的一部分［18］。

1.2.2 順行通路 房水循環(huán)作為眼內(nèi)已知的循環(huán)方式，一般包括小梁網(wǎng)途徑和葡萄膜鞏膜途徑，但這些路徑主要集中在眼前節(jié)，這讓視網(wǎng)膜上的代謝產(chǎn)物難以得到有效清除。解剖學證據(jù)進一步支持了前述通路的存在［20］，但仍沒有解釋代謝廢物是如何從眼內(nèi)排出眼外。2020年WANG等［2］在嚙齒類動物眼中發(fā)現(xiàn)了順行清除淀粉樣蛋白β（Aβ）的膠質(zhì)淋巴通路：在跨篩板壓差（TLPD）和瞳孔收縮的推動下，由睫狀體產(chǎn)生的房水向后與視網(wǎng)膜ISF形成混合液。混合液沿著視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（RGCs）軸突運輸，穿過篩板匯集到視網(wǎng)膜靜脈周圍間隙，在該處被硬腦膜淋巴管攝取并離開視神經(jīng)，整個過程依賴視網(wǎng)膜müller細胞和星型膠質(zhì)細胞終足上的AQP4，隨后混合液沿著RGCs軸突運輸方向順行地清除眼內(nèi)Aβ等神經(jīng)毒性物質(zhì)，以達到維持視網(wǎng)膜、視神經(jīng)的液體平衡和保護視網(wǎng)膜內(nèi)的穩(wěn)態(tài)的作用［21］。眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)與腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的運輸方式大體一致，即房水/CSF從動脈周圍間隙進入，與ISF混合后從靜脈周圍間隙排出，最終兩條通路的循環(huán)液體在硬腦膜淋巴管處匯集并進入淋巴循環(huán)［22］。篩板在該系統(tǒng)中起到了關(guān)鍵的樞紐作用，也是其與腦膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)明顯的區(qū)別，篩板形變與缺損等異常改變均有可能會影響膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的清除效率［23］。

2 眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)與眼部疾病

2.1 青光眼 青光眼確切的病理機制目前尚無定論，Aβ對視神經(jīng)的損傷被認為是重要原因之一。視網(wǎng)膜上過量的Aβ會激活小膠質(zhì)細胞介導的神經(jīng)炎癥并誘導RGCs的凋亡［24］，而抑制Aβ及淀粉樣前體蛋白（APP）生成的α2腎上腺素能受體激動劑能顯著減少RGCs的凋亡，在體內(nèi)和體外起到神經(jīng)保護作用［25］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的Aβ主要通過泛素-蛋白酶體途徑、自噬-溶酶體途徑、血液循環(huán)等方式被清除［26］，清除途徑的受損是機體發(fā)生Aβ錯誤堆積的根本，眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的功能障礙也被證實與視網(wǎng)膜、視神經(jīng)上Aβ過度地堆積有關(guān)［27-28］。

WOSTYN等［17］認為當TLPD增大時，眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)在篩板處運輸?shù)淖铚赡苁窃l(fā)性開角型青光眼（POAG）的發(fā)生機制，Aβ在篩板附近的沉積是該處視神經(jīng)損傷的原因。MATHIEU等［27］通過共聚焦顯微鏡觀察小鼠視神經(jīng)橫斷面的示蹤劑分布后發(fā)現(xiàn)，在向DBA/2J小鼠的CSF注射10 kDa右旋糖苷示蹤劑后，與對照組相比，10個月大DBA/2J小鼠視神經(jīng)內(nèi)的示蹤劑濃度和分布率均有顯著下降，且其中半數(shù)的小鼠表現(xiàn)出與RGCs軸突病變相關(guān)的磷酸化神經(jīng)絲（pNF）免疫反應性的降低，這可能與逆行通路阻滯降低Aβ清除率，進而損傷軸突有關(guān)。逆行通路受阻時CSF流體動力學的改變可能是青光眼發(fā)生發(fā)展的另一個潛在因素，CSF生成率和流出率之差決定了顱內(nèi)壓（ICP）的大小，而過低的ICP與青光眼的發(fā)生率呈正相關(guān)［29］，如正常眼壓性青光眼（NTG）患者眼球后3～7 mm處視神經(jīng)周圍蛛網(wǎng)膜下腔面積更?。丛撎嶤SF壓力更低）［30］。

RANGROO等［28］則認為青光眼的視神經(jīng)損傷并非由于Aβ清除的減少，反而是Aβ過量的排出誘發(fā)了這一過程，并提出順行通路中篩板的缺陷是其根本原因。正常小鼠的眼膠質(zhì)淋巴運輸過程中，篩板能夠?qū)⑵淝胺降募毎庖恨D(zhuǎn)移到RGCs軸突內(nèi)，進行定向的順行運輸。而DBA/2J小鼠的細胞外液會直接從篩板缺口處流出，這種錯誤的運輸方式會減少液體正常的膠質(zhì)淋巴運輸。另外，篩板的壓力梯度（TLPG）等屬性的變化可能也參與青光眼病理過程。TLPG為TLPD與篩板厚度的比值，TLPD升高已經(jīng)在多種類型的青光眼中被觀察到，不僅會對視盤和篩板前的神經(jīng)等造成機械性損傷［31］，還會造成篩板前表面向后的移位［32］；而與健康人群和高眼壓癥患者相比，NTG患者的篩板也呈現(xiàn)出更薄且曲率更高的傾向［33］。

2.2 視盤水腫 當前眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)與視盤水腫的研究主要集中在航天相關(guān)神經(jīng)眼綜合征（SANS），SANS是指長期太空飛行引起的視盤水腫、脈絡(luò)膜皺褶、眼球扁平等，宇航員在太空期間或之后被診斷為視盤水腫的概率gt;15％［34］。SANS的發(fā)生機制尚不明確，有學者認為這與微重力環(huán)境下雙側(cè)視神經(jīng)鞘的擴張和顱內(nèi)液體的變化有關(guān)［35］。而隨著眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)，液體和溶質(zhì)在視神經(jīng)內(nèi)的運輸方式有了全新的變化，因此有學者提出宇航員的視盤水腫可能與膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的運行障礙有關(guān)［36-37］。

WOSTYN等［34］提出，SANS的視盤水腫可能是由CSF從眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)逆行進入眼內(nèi)所致。具體過程為：微重力引發(fā)液體（包括CSF）在顱內(nèi)重新分布，并且改變視神經(jīng)鞘的解剖結(jié)構(gòu)和順應性，從而導致CSF從視網(wǎng)膜中央動脈周圍間隙進入視神經(jīng)，進而浸潤篩板前的視盤。一項研究微重力對ICP影響的實驗支持了這一觀念，太空環(huán)境會阻止受試者直立時ICP的降低，并且其24 h內(nèi)ICP的測量值始終高于在地球環(huán)境中的測量值［38］，又考慮到TLPD對膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)內(nèi)液體的推動作用，ICP的升高會加速CSF在視神經(jīng)中的逆行而誘發(fā)視盤水腫。也有研究認為，這一視盤水腫的發(fā)生也可能因為眼內(nèi)液體在視神經(jīng)順行流出的過程中受阻［34］。微重力條件下，ICP升高或CSF在視神經(jīng)旁視網(wǎng)膜下腔的滯留會引發(fā)視神經(jīng)鞘壓力升高，因而導致正向的TLPD發(fā)生逆轉(zhuǎn)，眼內(nèi)液體的外排受阻誘發(fā)了視盤水腫。而長時間太空飛行與眼部結(jié)構(gòu)關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，微重力引起的視盤水腫需要超過30～90 d后受試者視盤周圍脈絡(luò)膜的厚度才能回到初始值［39］?？紤]到眼后部膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的清除效率遠低于前部的房水循環(huán)［2］，這可能解釋了太空飛行后視盤水腫好轉(zhuǎn)緩慢的原因。最后，解剖學的證據(jù)也驗證了視盤水腫與眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的關(guān)系，磁共振成像（MRI）檢測發(fā)現(xiàn)大腦白質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)的血管周圍間隙體積在太空飛行后增加［40-41］?？傊?，眼膠質(zhì)淋巴通路中液體在視盤部流出、流入的不平衡可能是這一視盤水腫的新見解，未來通過光學相干斷層掃描技術(shù)（OCT）對宇航員視盤結(jié)構(gòu)的監(jiān)測、通過MRI對其視神經(jīng)、視神經(jīng)鞘的分析有望進一步揭示該病的具體機制，從而提供針對性的治療方案與策略，以減少宇航員長期太空生活不必要的眼部損傷。

2.3 TS 該病通常表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血伴ICP急性升高引起的玻璃體出血，眼內(nèi)的出血部位還可在內(nèi)界膜下、視網(wǎng)膜內(nèi)、視網(wǎng)膜下間隙等。TS的確切機制尚不明確，其中較為公認的猜想是急性升高的ICP推動CSF進入并擴張視神經(jīng)鞘，從而機械性壓迫視網(wǎng)膜中央靜脈，致使視網(wǎng)膜血管破裂出血。但是TS也好發(fā)于單眼，而ICP作用于雙側(cè)視神經(jīng)會引發(fā)雙眼視網(wǎng)膜出血，故該理論仍存在不足。眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔與視網(wǎng)膜之間構(gòu)建了唯一的血管外解剖通道，因此有學者提出血液沿著該通路入眼可能是TS發(fā)生的機制［42-43］。

2007年的一則病例報道首次證實了該觀點，TS患者的術(shù)前CT顯示出蛛網(wǎng)膜下腔出血、雙側(cè)視神經(jīng)鞘出血和雙側(cè)眼內(nèi)出血［44］，提示顱內(nèi)出血可能是通過視神經(jīng)傳入眼內(nèi)；為探析TS的微觀病理學，KO等［45］研究了109例TS患者的眼部組織學切片，發(fā)現(xiàn)TS顱內(nèi)出血在視神經(jīng)鞘內(nèi)的視神經(jīng)、硬腦膜下、蛛網(wǎng)膜下腔三部分延續(xù)，且視網(wǎng)膜前的出血多呈彌漫狀態(tài)，而內(nèi)界膜下的出血多界限清晰；隨后1例TS患者的T2加權(quán)磁共振（MR）圖像顯示，蛛網(wǎng)膜下腔出血進入了雙眼視神經(jīng)，并且視網(wǎng)膜中央血管周圍間隙由于充血、擴張表現(xiàn)出了高信號強度，作者推測顱內(nèi)出血是由視神經(jīng)鞘內(nèi)的中央血管周圍間隙進入內(nèi)界膜下［46］；2014年的病例報告進一步驗證了這一猜測，該報告認為血液在視網(wǎng)膜內(nèi)的擴散是受限的，所以進入玻璃體的血液多來自視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)或者血管周圍間隙［47］。而隨著眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的提出，上述關(guān)于TS病理機制的研究得到了印證，當ICP急性升高時，蛛網(wǎng)膜下腔出血可能是從動脈周圍間隙和毛細血管周圍間隙進入視神經(jīng)，并沿著視神經(jīng)傳入視網(wǎng)膜、玻璃體。KUMARIA等［48］又提出了1例由原發(fā)性玻璃體出血引發(fā)腦室出血的病例，并將其稱為“反向TS”，該患者的CT血管造影顯示，其眼部血液從血管周圍間隙進入了體循環(huán)，這與膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的循行一致。此外有報告顯示，玻璃體切除后熒光素血管造影的滲漏部位在視網(wǎng)膜星形膠質(zhì)細胞基底層附近［49-50］，而這是否與眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)中神經(jīng)膠質(zhì)細胞這一環(huán)節(jié)有關(guān)，值得進一步研究。

2.4 其他疾病 年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）的發(fā)生過程可能也涉及眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的障礙。一方面，AMD和青光眼屬于視網(wǎng)膜退行性疾病，他們和AD共同表現(xiàn)出Aβ和過度磷酸化Tau（phosphorylated Tau，p-Tau）的沉積、慢性炎癥和鐵穩(wěn)態(tài)失衡［51］；另一方面，年齡的增長會影響膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的清除效率，而這也是AMD的一大風險因素［52］。

3 小結(jié)與展望

綜上，眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)為開展青光眼、視盤水腫、TS等眼病的發(fā)病機制研究提出了新的可能性。但該系統(tǒng)的研究尚處于起步階段，相關(guān)病例研究和動物實驗的證據(jù)仍不充分，有許多問題亟待回答，而且眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的功能障礙與青光眼Aβ沉積樣改變是否是一個事件的兩個環(huán)節(jié)而非因果關(guān)系，星形膠質(zhì)細胞、AQP4、血管周圍間隙等環(huán)節(jié)有何具體作用等問題也有待明確。考慮到類似的解剖結(jié)構(gòu)、生理功能等因素，目前眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的研究主要在嚙齒類動物中進行，因此，為了更深入地評估這一系統(tǒng)，可進一步開展靈長類動物甚至活體的無創(chuàng)顯像研究。未來可確定眼膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)具體調(diào)控環(huán)節(jié)，針對具體環(huán)節(jié)改善該系統(tǒng)的功能，如利用中藥多靶點、多途徑的優(yōu)勢促進眼內(nèi)代謝廢物的清除，這將有機會為青光眼等諸多眼病和一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療帶來希望。

作者貢獻：祝光宇負責文獻檢索、論文的構(gòu)思與設(shè)計、文獻及資料的整理，并撰寫論文初稿；程雨欣負責文章初稿修訂；路雪婧負責指導撰寫思路、最終版本修訂，對論文負責。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2022-11-14；修回日期：2023-02-05）

（本文編輯：王世越）