低碳飲食治療內(nèi)源性胰島素缺乏糖尿病患者的臨床研究

【摘要】 背景 內(nèi)源性胰島素缺乏糖尿病患者的血糖控制情況通常較差，低碳飲食有利于糖尿病患者的血糖控制，然而鮮有關(guān)于低碳飲食治療在內(nèi)源性胰島素缺乏糖尿病患者中的效果研究。目的 探究低碳飲食治療應(yīng)用于內(nèi)源性胰島素缺乏糖尿病患者的療效和安全性。方法 選取2018年8月—2022年8月在上海市第八人民醫(yī)院住院的80例內(nèi)源性胰島素缺乏糖尿病患者（空腹C肽≤0.5 μg/L）為研究對(duì)象。依據(jù)患者在醫(yī)院的就餐方式將患者分為普通飲食組（55例）和低碳飲食組（25例）。通過(guò)傾向性評(píng)分的方法將普通飲食組和低碳飲食組按照1∶1的比例進(jìn)行配比，配對(duì)指標(biāo)為年齡、糖尿病病程，卡鉗值設(shè)置為0.3。對(duì)比兩組患者住院第1天和出院時(shí)的血糖控制〔包括平均血糖、變異系數(shù)（CV）、目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TIR）百分比、低于目標(biāo)范圍時(shí)間（TBR）百分比及高于目標(biāo)范圍時(shí)間（TAR）的百分比〕、降糖藥的使用（包括每日胰島素注射次數(shù)及注射劑量、口服降糖藥的種類(lèi)）及不良事件的發(fā)生情況（發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒或低血糖的人數(shù)比例）。結(jié)果 經(jīng)過(guò)傾向性評(píng)分匹配后，普通飲食組和低碳飲食組分別納入22例患者。低碳飲食組患者CV、TAR百分比均低于普通飲食組〔CV（26.03±7.61）%與（33.79±12.46）%；TAR百分比（20.19±17.57）%與（30.43±15.74）%〕（P均lt;0.05），TIR百分比高于普通飲食組〔（77.79±17.36）%與（67.05±17.59）%〕（Plt;0.05）。低碳飲食組每日胰島素注射次數(shù)及劑量、口服降糖藥種類(lèi)均少于普通飲食組（Plt;0.05）。低碳飲食組和普通飲食組患者住院期間不良事件發(fā)生率〔4例（18.2%）與5例（22.7%）〕比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.140，P=0.709）。結(jié)論 與普通飲食相比，低碳飲食有利于降低內(nèi)源性胰島素缺乏糖尿病患者的血糖變異性，延長(zhǎng)TIR，減少降糖藥物的使用而不增加糖尿病酮癥酸中毒或者低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】 膳食，低碳水化合物；糖尿病；內(nèi)源性胰島素缺乏；血糖變異性；胰島素

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R 459.3 R 587.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0070

【引用本文】 顧蘊(yùn)杰，宋靜，殷峻. 低碳飲食治療內(nèi)源性胰島素缺乏糖尿病患者的臨床研究［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2023，26（26）：3308-3313. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0070. ［www.chinagp.net］

【Abstract】 Background Glycemic control is usually poor in patients with endogenous-insulin-deficient diabetes，while low-carbon diets（LCD） are beneficial for glycemic control among patients with diabetes. However，few studies on LCD in patients with endogenous-insulin-deficient diabetes have been reported. Objective To investigate the efficacy and safety of LCD for patients with endogenous-insulin-deficient diabetes. Methods A total of 80 patients with endogenous-insulin-deficient diabetes（fasting C-peptide≤0.5 ng/mL） who were hospitalized in Shanghai Eighth People's Hospital from August 2018 to August 2022 were selected as research subjects and divided into the control diet（CD） group with 55 cases and LCD group with 25 cases. The CD group and LCD group were matched by propensity score matching（PSM） in a 1∶1 ratio based on age and diabetes duration as matching indicators and caliper value as 0.3. The two groups of patients were compared in terms of glycemic control on the first day of hospitalization and at discharge，including average blood glucose，coefficient of variation（CV），percentages of time in range（TIR），time below range（TBR） and time above range（TAR）；use of antidiabetic drugs，including the numbers and dosages of daily insulin injection and the types of oral antidiabetic agents；incidence of adverse events，including proportion of individuals who developed diabetic ketoacidosis（DKA） or hypoglycemia. Results After PSM，22 patients were included in the CD group and LCD group，respectively. The percentages of CV〔（26.03±7.61）% vs.（33.79±12.46）% 〕and TAR〔（20.19±17.57）% vs.（30.43±15.74）%〕were lower in the LCD group than in the CD group（both Plt;0.05），the percentage of TIR〔（77.79±17.36）% vs.（67.05±17.59）%〕 was higher in the LCD group than in the CD group（Plt;0.05）. The numbers and dosages of daily insulin injection and the types of oral antidiabetic agents in the LCD group were significantly lower than those in the CD group（Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse events（4 cases，18.2% vs.5 cases，22.7%） between the two groups during hospitalization（P=0.709）. Conclusion Compared to general diet，LCD is beneficial in reducing glucose variability，prolonging TIR，reducing the use of antidiabetic agents without increasing the risk of DKA or hypoglycemia for patients with endogenous-insulin-deficient diabetes.

【Key words】 Diet，carbohydrate-restricted；Diabetes mellitus；Endogenous-insulin-deficiency；Blood glucose variability；Insulin

內(nèi)源性胰島素缺乏的糖尿病患者通常需要依賴(lài)外源性胰島素注射以控制血糖，此類(lèi)患者需要結(jié)合碳水化合物計(jì)數(shù)及胰島素敏感系數(shù)計(jì)算外源性胰島素用量，但在高碳水飲食模式下，難以準(zhǔn)確計(jì)算碳水化合物的攝入量［1］。此外，高碳水化合物攝入意味著高胰島素用量，而高胰島素用量會(huì)導(dǎo)致高皮下胰島素吸收率變化［2］。使用強(qiáng)化胰島素治療方案的患者每天需要進(jìn)行多次胰島素注射，同一部位反復(fù)注射易導(dǎo)致該部位脂肪肥大，注射到增生脂肪組織中的胰島素增加了吸收的不穩(wěn)定性［3］。這些均增加了內(nèi)源性胰島素缺乏患者控制血糖的難度。

低碳飲食通常是指在每日攝入2 000 kcal能量的情況下，碳水化合物的攝入lt;總能量攝入的26%或lt;130 g/d［4］。限制碳水化合物攝入有利于降低糖化血紅蛋白（HbA1c）、減少降糖藥使用這一觀點(diǎn)已得到美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）共識(shí)的支持［5］。然而目前低碳飲食相關(guān)臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象集中于肥胖和/或2型糖尿病患者［6］，這部分患者通常以胰島素抵抗為主，仍保留了一部分胰島β細(xì)胞功能，而對(duì)于內(nèi)源性胰島素缺乏的患者，鮮有研究報(bào)道低碳飲食治療的療效和安全性。事實(shí)上，目前糖尿病的新分類(lèi)方法已不再局限于1型與2型的區(qū)別，而是把胰島β細(xì)胞功能作為一項(xiàng)重要的分類(lèi)依據(jù)用以評(píng)估糖尿病患者的治療及預(yù)后［7］。此外，在既往研究中，患者大多為接受宣教后自行進(jìn)行低碳飲食，由于依從性不佳或估算誤差等原因，患者實(shí)際攝入碳水量常與目標(biāo)攝入碳水量不符，這或許掩蓋了低碳飲食的真正效果［8］。

考慮以上原因，本研究以評(píng)估低碳飲食治療在內(nèi)源性胰島素缺乏糖尿病患者中的療效及安全性為目的；本研究在內(nèi)分泌病區(qū)開(kāi)展，患者飲食采用醫(yī)院配餐的方式，確保了患者的依從性以及兩組患者組內(nèi)飲食的均一性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2018年8月—2022年8月在上海市第八人民醫(yī)院住院的80例內(nèi)源性胰島素缺乏糖尿病患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；（2）空腹C肽≤0.5 μg/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：酗酒者、妊娠期婦女、嚴(yán)重器質(zhì)性或精神性疾病者。本研究已經(jīng)過(guò)上海市第八人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 依據(jù)患者在醫(yī)院的就餐方式將患者分為普通飲食組（55例）和低碳飲食組（25例）。普通飲食和低碳飲食均由醫(yī)院統(tǒng)一配餐，普通飲食的宏量營(yíng)養(yǎng)素配比約為45%碳水化合物、39%脂肪、16%蛋白質(zhì)，低碳飲食的宏量營(yíng)養(yǎng)素配比約為15%碳水化合物、69%脂肪、16%蛋白質(zhì)。

收集兩組患者的基線(xiàn)資料，包括年齡、性別、糖尿病病程、用藥情況（包括口服降糖藥的種類(lèi)、每日胰島素的注射劑量和注射次數(shù)）、BMI等。血糖監(jiān)測(cè)由病區(qū)護(hù)士完成，在研究觀察期間，分別于每天早餐前（6：30）、早餐后（9：00）、午餐前（10：30）、午餐后（13：00）、晚餐前（16：30）、晚餐后（19：00）、睡前（21：00）、0：00、3：00共9個(gè)時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測(cè)指尖血糖［10］，并以此計(jì)算平均血糖、變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）、目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（time in range，TIR）百分比、低于目標(biāo)范圍時(shí)間（time below range，TBR）百分比及高于目標(biāo)范圍時(shí)間（time above range，TAR）百分比。以TIR的百分比為例，用血糖在3.9～10.0 mmol/L的目標(biāo)范圍內(nèi)的次數(shù)/總監(jiān)測(cè)次數(shù)×100%，即為T(mén)IR百分比［11］。TAR、TBR百分比計(jì)算方法同上。應(yīng)用英國(guó)雅培公司的血糖血酮儀（FreeStyle Optium Neo H）檢測(cè)低碳飲食患者的指末血酮。記錄兩組患者出院帶藥醫(yī)囑。觀察并記錄兩組受試者住院期間不良事件的發(fā)生情況，包括糖尿病酮癥酸中毒及低血糖（血糖lt;3.9 mmol/L）的發(fā)生。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。通過(guò)傾向性評(píng)分匹配法（propensity score matching，PSM）將普通飲食組和低碳飲食組按照1∶1的比例進(jìn)行配對(duì)，配對(duì)指標(biāo)為兩組間基線(xiàn)水平存在顯著差異且根據(jù)參考文獻(xiàn)提示對(duì)糖尿病患者血糖控制（包括CV、TIR、平均血糖）有顯著影響的指標(biāo)（年齡、糖尿病病程）［12-13］，卡鉗值設(shè)置為0.3［14］。連續(xù)性變量的正態(tài)性通過(guò)Kolmogorov-Smirnov法檢驗(yàn)。服從正態(tài)分布的連續(xù)性變量表示為（x-±s），組內(nèi)前后對(duì)比采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間對(duì)比采用成組t檢驗(yàn)。不服從正態(tài)分布的連續(xù)性變量表示為M（P25，P75），組內(nèi)前后對(duì)比采用Wilcoxon檢驗(yàn)，組間對(duì)比采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，組間對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)和Fisher's確切概率法。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 匹配前兩組患者基線(xiàn)資料比較 本研究共納入80例符合標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)源性胰島素缺乏糖尿病患者，其中55例選擇普通飲食，25例選擇低碳飲食。普通飲食組患者較低碳飲食組年齡大、病程長(zhǎng)，腰圍、臀圍及腰臀比大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。根據(jù)年齡是否gt;59歲將患者分為兩個(gè)年齡組，≤59歲組（19例）患者中7例（36.8%）選擇了普通飲食、12例（63.2%）選擇了低碳飲食，gt;59歲組（61例）患者中48例（78.7%）選擇了普通飲食，13例（21.3%）選擇了低碳飲食。兩組選擇不同飲食方式的構(gòu)成比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.998，P=0.003）。匹配前兩組患者的性別構(gòu)成、體質(zhì)量、BMI、血壓、HbA1c、GA、C肽水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 匹配后兩組患者基線(xiàn)資料比較 經(jīng)過(guò)傾向性評(píng)分匹配后，兩組分別納入22例患者，兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、病程、體質(zhì)量、BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、血壓、HbA1c、GA、C肽水平、糖尿病類(lèi)型、并發(fā)癥情況、用藥情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05，表2）。普通飲食組干預(yù)時(shí)間約為8（7，9） d，低碳飲食組干預(yù)時(shí)間約為8（6，9） d。匹配后納入的患者均于2020年3月—2022年9月入院，因疫情影響兩組受試者住院期間均未離開(kāi)病區(qū)，運(yùn)動(dòng)量基本一致。

2.3 匹配后兩組患者血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)比較 入院第1天，兩組平均血糖、CV、TIR百分比及TAR百分比比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；出院時(shí)，低碳飲食組CV、TAR百分比低于普通飲食組，TIR百分比高于普通飲食組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；與各自入院第1天比較，出院時(shí)兩組平均血糖、CV、TAR百分比降低，TIR百分比升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4 匹配后兩組患者降糖藥物的使用比較 入院第1天兩組患者的胰島素使用劑量及口服降糖藥種類(lèi)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。出院時(shí)，低碳飲食組出院時(shí)每日胰島素注射次數(shù)、使用劑量及口服降糖藥種類(lèi)低于普通飲食組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。出院時(shí)與入院第1天相比，普通飲食組胰島素使用劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），低碳飲食組出院時(shí)胰島素使用劑量較入院第1天降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.01），見(jiàn)表4。

2.5 不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 住院期間，低碳飲食組患者平均指末血酮濃度為（0.70±0.43）mmol/L，兩組均未發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒。普通飲食組和低碳飲食組分別有5（22.7%）、4（18.2%）例患者發(fā)生低血糖（血糖值lt;3.9 mmol/L），此時(shí)患者血糖均處于3.0～3.9 mmol/L，無(wú)自覺(jué)癥狀。兩組低血糖發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.140，P=0.709）。

3 討論

3.1 血糖檢測(cè)指標(biāo)的分析 本研究結(jié)果顯示，相較普通飲食，低碳飲食能延長(zhǎng)內(nèi)源性胰島素缺乏糖尿病患者的TIR百分比，降低患者CV和TAR百分比。提示減少碳水化合物的攝入、降低體內(nèi)葡萄糖負(fù)荷有利于降低糖尿病患者的餐后血糖并維持血糖穩(wěn)定性［15］。血糖變異性是一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，且與全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，通常以CV表示［16-17］。有研究認(rèn)為36%的CV是區(qū)分糖尿病患者血糖是否穩(wěn)定的閾值，即gt;36%被認(rèn)為血糖不穩(wěn)定且增加了低血糖的風(fēng)險(xiǎn)［18］，也有中國(guó)學(xué)者提出≤33%的CV是中國(guó)糖尿病患者的目標(biāo)值［19］。本研究普通飲食組有12例（54.5%）患者達(dá)到了≤33%的目標(biāo)CV，同時(shí)也僅有這12例患者CV≤36%，而在低碳飲食組中有18例（81.8%）患者達(dá)到了≤33%的目標(biāo)CV，20例（90.9%）患者CV≤36%。這證明了低碳飲食可以使更多的內(nèi)源性胰島素缺乏患者達(dá)到血糖穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)，或許有利于減少低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)。

TIR也是一項(xiàng)獨(dú)立預(yù)測(cè)糖尿病并發(fā)癥的指標(biāo)［20-21］。研究也發(fā)現(xiàn)，TIR每降低10%，全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)和心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.08、1.05倍［22］。本研究低碳飲食組TIR比普通飲食組高約10%，這說(shuō)明低碳飲食有利于顯著延長(zhǎng)內(nèi)源性胰島素缺乏糖尿病患者處于血糖正常值的時(shí)間，這或許有望減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，減慢糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展。但如需進(jìn)一步明確結(jié)論還需要進(jìn)行長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)，觀察糖尿病并發(fā)癥終點(diǎn)指標(biāo)的

發(fā)生。

3.2 降糖藥物使用的分析 在本研究中，低碳飲食組患者減少了胰島素的使用劑量和注射次數(shù)，更少使用口服降糖藥。這一方面有利于減少胰島素吸收的不穩(wěn)定性，降低高胰島素血癥的風(fēng)險(xiǎn)，另一方面也減少了多次注射胰島素和服用口服藥給患者生活帶來(lái)的不便利?；谖覈?guó)龐大的人口基數(shù)，我國(guó)糖尿病患者的人數(shù)居于世界首位，在糖尿病及其并發(fā)癥方面的支出位居全球第二［23］。糖尿病及其并發(fā)癥的醫(yī)療支出無(wú)論是對(duì)于個(gè)人還是社會(huì)而言均是一筆沉重的負(fù)擔(dān)。而低碳飲食減少降糖藥的使用，可以降低糖尿病的治療成本。

3.3 不良事件的分析 在患者住院期間，本研究觀察到兩組內(nèi)源性胰島素缺乏糖尿病患者均沒(méi)有發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒，發(fā)生低血糖的比例也沒(méi)有明顯差異。既往有研究顯示，低碳飲食并不增加糖尿病酮癥酸中毒的發(fā)生，甚至可以減少糖尿病患者發(fā)生低血糖的頻率和低血糖的時(shí)間［24-26］。因此認(rèn)為低碳飲食在內(nèi)源性胰島素缺乏糖尿病患者中的安全性較好。

3.4 局限性及未來(lái)展望 本研究80例內(nèi)源性胰島素缺乏的糖尿病患者中，約68.8%（55例）的患者選擇了普通飲食，選擇低碳飲食的患者僅為普通飲食的一半。選擇低碳飲食的患者相較選擇普通飲食的患者更為年輕。中國(guó)的傳統(tǒng)飲食如米飯、面條、饅頭等含有大量的碳水化合物，對(duì)于老年人而言，改變飲食習(xí)慣通常是難以接受的，但對(duì)于相對(duì)年輕的患者其愿意嘗試低碳飲食，應(yīng)該關(guān)注到這一部分患者對(duì)于低碳飲食臨床指導(dǎo)的需求。

本研究存在一定的局限性，研究樣本量較少且選擇的患者為住院患者，研究結(jié)論的外部有效性還有待擴(kuò)大樣本量和納入人群范圍以待進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究時(shí)間較短，因此無(wú)法得出關(guān)于低碳飲食對(duì)內(nèi)源性胰島素缺乏糖尿病患者長(zhǎng)期影響的結(jié)論。本研究納入的患者均已發(fā)生胰島β細(xì)胞功能受損導(dǎo)致內(nèi)源性胰島素分泌不足，且匹配后兩組間基線(xiàn)C肽、BMI及血糖控制等無(wú)差異，因此認(rèn)為糖尿病類(lèi)型對(duì)患者的治療效果沒(méi)有影響。盡管低碳飲食組相對(duì)年輕，兩組糖尿病并發(fā)癥、降脂藥和降壓藥使用比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，低碳飲食有利于減少內(nèi)源性胰島素缺乏糖尿病患者的血糖變異性，延長(zhǎng)TIR，降低胰島素注射次數(shù)及胰島素和口服降糖藥的使用劑量。低碳飲食并不增加內(nèi)源性胰島素缺乏糖尿病患者低血糖和酮癥酸中毒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。相對(duì)年輕的內(nèi)源性胰島素缺乏糖尿病患者（≤59歲）大部分都愿意嘗試低碳飲食，低碳飲食的臨床指導(dǎo)在這部分人群中存在較大的需求。

作者貢獻(xiàn)：顧蘊(yùn)杰、殷峻負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章撰寫(xiě)，文章修訂；顧蘊(yùn)杰、宋靜負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集及整理；殷峻對(duì)文章進(jìn)行質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。

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（收稿日期：2023-01-10；修回日期：2023-04-03）

（本文編輯：趙躍翠）