2型糖尿病的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)：一項(xiàng)基于人群的前瞻性研究

【摘要】 背景 近年來(lái)，隨著人口老齡化和生活方式的改變，2型糖尿?。═2DM）患者惡性腫瘤高發(fā)，且T2DM病程和糖尿病治療藥物的使用可能加速惡性腫瘤的發(fā)生。目的 分析T2DM患者惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及影響因素。方法 前瞻性納入2011年10月—2020年12月在南通大學(xué)附屬醫(yī)院首次治療或確診的T2DM患者，隨訪截止日期為2021-09-30。通過(guò)身份證信息與南通市腫瘤登記系統(tǒng)和死因登記系統(tǒng)聯(lián)動(dòng)匹配，獲得患者的腫瘤發(fā)生與全死因信息。按性別分別計(jì)算T2DM患者中惡性腫瘤粗發(fā)病率（CIR）和標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比（SIR）。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析探討T2DM病程和藥物的使用對(duì)T2DM患者發(fā)生惡性腫瘤的影響。結(jié)果 本研究共納入T2DM患者12 006例，其中男6 328例（52.71%）、女5 678例（47.29%）；經(jīng)過(guò)56 371人年的觀察（男性29 543人年，女性26 824人年），共觀察到合并惡性腫瘤組601例和單純T2DM組11 405例。T2DM患者惡性腫瘤CIR：男性1 093.24/10萬(wàn)，女性1 032.51/10萬(wàn)。T2DM患者并發(fā)各類(lèi)癌癥的前5順位，男性依次為結(jié)直腸癌、肺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌；女性依次為乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌。男性T2DM患者結(jié)直腸癌（SIR=2.03）、前列腺癌（SIR=2.24）、胰腺癌（SIR=1.75）、腎癌（SIR=4.25）、甲狀腺癌（SIR=3.50）的發(fā)生率高于一般人群，而肺癌（SIR=0.61）、食道癌（SIR=0.22）的發(fā)生率低于一般人群；女性T2DM患者乳腺癌（SIR=2.59）、結(jié)直腸癌（SIR=1.57）、胰腺癌（SIR=2.10）、子宮內(nèi)膜癌（SIR=2.83）、腎癌（SIR=3.67）、甲狀腺癌（SIR=4.00）的發(fā)生率高于一般人群，而食道癌（SIR=0.27）的發(fā)生率低于一般人群。與T2DM病程1～lt;3年的患者相比，男性T2DM病程lt;1年、5～lt;10年、≥10年分別增加91%〔HR=1.91，95%CI（1.15，3.20）〕、123%〔HR=2.23，95%CI（1.37，3.64）〕和71%〔HR=1.71，95%CI（1.04，2.80）〕的惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（Plt;0.05）；女性T2DM病程5～lt;10年、≥10年分別增加79%〔HR=1.79，95%CI（1.10，2.92）〕、99%〔HR=1.99，95%CI（1.24，3.19）〕的惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（Plt;0.05）。單獨(dú)使用胰島素能分別增加男、女性72%〔HR=1.72，95%CI（1.25，2.36）〕和116%〔HR=2.16，95%CI（1.53，3.05）〕的T2DM患者惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（Plt;0.05），且男性單用胰島素與T2DM病程存在交互作用，隨著病程的逐年增加，使男性T2DM患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)平均減緩6%〔HR=0.94，95%CI（0.90，0.98）〕（P交互=0.006）。結(jié)論 除食道癌和男性肺癌外，T2DM患者結(jié)直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、腎癌、甲狀腺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加57%～325%，且與T2DM病程和使用胰島素有關(guān)，男性T2DM病程5～lt;10年，女性T2DM病程≥10年的患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較大，但胰島素的使用和T2DM病程的增加對(duì)T2DM患者并發(fā)惡性腫瘤有拮抗的交互作用。

【關(guān)鍵詞】 癌；隊(duì)列研究；糖尿病，2型；Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸；2型糖尿病病程

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R 739.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0079

【引用本文】 陳倫文，周陽(yáng)，閆國(guó)棟，等. 2型糖尿病的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)：一項(xiàng)基于人群的前瞻性研究［J］. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2023，26（26）：3238-3245. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0079. ［www.chinagp.net］

【Abstract】 Background In recent years，with the aging of the population and the change of lifestyles，patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） have a high prevalence of malignancies，the duration of T2DM and the use of T2DM drugs may accelerate the occurrence of malignant tumor. Objective To analyze the risk of incidence and influencing factors of malignant tumors in patients with T2DM. Methods Patients with T2DM who were first treated or diagnosed at the Affiliated Hospital of Nantong University from October，2011 to December，2020 were prospectively included，with the follow-up termination date of September 30，2021. The information of tumor incidence and full cause of death of patients were obtained by matching the ID information with the linkage records of the chronic disease tumor registration system and the cause of death registration system of Nantong City. The crudeincidence rate（CIR） and standardized incidence ratio（SIR） of malignant tumors among T2DM patients were calculated separately by gender. Cox proportional hazard regression model was used to explore the effects of the duration of T2DM and drug use on the incidence of malignant tumor in T2DM patients. Results A total of 12 006 patients with T2DM were included in this study，involving 6 328 males （52.71%） and 5 678 females （47.29%）. After 56 371 person-years of observation（29 543 person-years for males and 26 824 person-years for females），601 patients with malignant tumor and 11 405 patients with T2DM alone were observed. The CIR of malignant tumor in T2DM patients was 1 093.24/100 000 in men and 1 032.51/100 000 in women，respectively. The top five combined tumors in T2DM patients are colorectal cancer， lung cancer， liver cancer， gastric cancer， and prostate cancer in male， while breast cancer， lung cancer， colorectal cancer， gastric cancer and pancreatic cancer in female. The incidences of colorectal cancer（SIR=2.03），prostate cancer （SIR=2.24），pancreatic cancer（SIR=1.75），kidney cancer（SIR=4.25），thyroid cancer （SIR=3.50） were higher in male T2DM patients than general population，while the incidences of lung cancer （SIR=0.61） and esophageal cancer （SIR=0.22） were lower than general population. The incidences of breast cancer （SIR=2.59），colorectal cancer （SIR=1.57），pancreatic cancer （SIR=2.10），endometrial cancer（SIR=2.83），kidney cancer（SIR=3.67），thyroid cancer（SIR=4.00） were higher in female T2DM patients than general population，while the incidence of esophageal cancer（SIR=0.27） was lower than general population. Compared with T2DM patients with disease duration of 1 to lt;3 years，the risk of malignant tumor was increased by 91% 〔HR=1.91，95%CI（1.15，3.20）〕，123%〔HR=2.23，95%CI（1.37，3.64）〕 and 71%〔HR=1.71，95%CI（1.04，2.80）〕in male with disease duration lt;1 year，5 to lt;10 years and≥10 years，respectively，the risk of malignant tumor was increased by 79%〔HR=1.79，95%CI（1.10，2.92）〕 and 99%〔HR=1.99，95%CI（1.24，3.19）〕 in female with T2DM duration of 5 to lt;10 years and ≥10 years，respectively（Plt;0.05）. Insulin use alone increased the risk of malignant tumor by 72%〔HR=1.72，95%CI（1.25，2.36）〕and 116%〔HR=2.16，95%CI（1.53，3.05）〕 in male and female，respectively（Plt;0.05）. In addition，there was a significant interaction between insulin use and the duration of T2DM in male，the risk of malignant tumor was decreased by an average of 6% with the interaction over the years（Pinteraction=0.006）. Conclusion In addition to esophageal cancer in both sexes and lung cancer in male，the risk of colorectal cancer，prostate cancer，pancreatic cancer，kidney cancer，thyroid cancer，breast cancer and endometrial cancer increase by 57%-325% in patients with T2DM，and associated with the disease duration and insulin use，with the greatest risk of malignant tumor in male with disease duration of 5 to lt;10 years and in female with disease duration of ≥10 years. However，there is an antagonistic interaction between insulin use and increased duration of T2DM disease on the incidence of malignant tumor.

【Key words】 Carcinoma；Cohort studies；Diabetes mellitus，type 2；Cox proportional hazard regression；Duration of T2DM

近年來(lái)，隨著人口老齡化和生活方式的改變，我國(guó)2型糖尿?。═2DM）患病率已高達(dá)14.92%［1］。同時(shí)，惡性腫瘤發(fā)病率也在逐年升高［2］，基于2020年國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)最新數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)2022年將有482萬(wàn)例新發(fā)病例和321萬(wàn)例死亡病例［3］。

流行病學(xué)研究顯示，T2DM患者的惡性腫瘤發(fā)病率高于一般人群，其肝癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的1.5～2.0倍［4-5］；也有研究報(bào)道，T2DM能降低前列腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［6］。T2DM病程會(huì)影響惡性腫瘤的發(fā)生，ZHANG等［7］報(bào)道，病程2年內(nèi)的T2DM患者胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高出病程2～4年和5～10年T2DM患者的2倍之多。T2DM藥物治療也是惡性腫瘤發(fā)生的影響因素。研究顯示，二甲雙胍可顯著降低惡性腫瘤的發(fā)生率，但胰島素的使用可能會(huì)增加惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，磺脲類(lèi)藥物在惡性腫瘤形成中的作用仍存在爭(zhēng)議［8］。此外，糖尿病藥物與惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)聯(lián)研究樣本多為西方人群，且報(bào)道結(jié)果不完全一致［9］。由于受到民族和種族等混雜因素的影響，導(dǎo)致不同人群的結(jié)果可能不同。近年來(lái)，歸因于T2DM的癌癥疾病負(fù)擔(dān)也呈上升趨勢(shì)［10］。因此，本研究基于隊(duì)列研究分析T2DM患者惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、年齡標(biāo)化率（ASR）和標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比（SIR），及其與T2DM病程和藥物使用的關(guān)聯(lián)程度，為T(mén)2DM患者的腫瘤篩查和預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究是一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，研究對(duì)象起始納入時(shí)間為2011-10-01，研究對(duì)象截止納入時(shí)間為2020-12-31。選取該時(shí)間內(nèi)就診于南通大學(xué)附屬醫(yī)院的既往和新診斷的T2DM患者作為研究對(duì)象。隨訪終止日期2021-09-30。研究終點(diǎn)事件為惡性腫瘤的確診，罹患多種惡性腫瘤以第一種惡性腫瘤為準(zhǔn)，發(fā)生惡性腫瘤的T2DM患者為合并惡性腫瘤組；未發(fā)生惡性腫瘤的T2DM患者為單純T2DM組。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）（上）》［11］，即糖尿病癥狀+任意時(shí)間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L或空腹血漿葡萄糖水平≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖水平≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%。納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)且長(zhǎng)期、自愿在本院治療的既往和新診斷的T2DM患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病或糖尿病類(lèi)型不明；有任何部位的惡性腫瘤史；年齡lt;18歲；有明顯精神疾病或嚴(yán)重器質(zhì)性疾病。本研究獲得了南通大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審查編號(hào)：2018-K016），所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.3 資料收集 采用南通大學(xué)附屬醫(yī)院自主研發(fā)的“人工智能全程慢病管理平臺(tái)”管理T2DM患者隊(duì)列數(shù)據(jù)，基線時(shí)采用電子問(wèn)卷“面對(duì)面”獲取患者的年齡、身高、體質(zhì)量、性別、婚姻狀況、文化程度、吸煙、飲酒、糖尿病家族史等一般人口學(xué)資料，糖尿病藥物的使用情況，既往T2DM患者自我報(bào)告的確診時(shí)間，每次就診的各項(xiàng)臨床指標(biāo)〔包括腰圍（WC）、血壓等〕和血液檢測(cè)指標(biāo)（如HbA1c）等。計(jì)算BMI。

T2DM病程以年為單位，定義為惡性腫瘤發(fā)病時(shí)間或隨訪終點(diǎn)時(shí)間與糖尿病確診時(shí)間之間的差值?；谔悄虿〈_診首年惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高而隨后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降的報(bào)道［12］以及文中樣條回歸的結(jié)果，將T2DM病程分為lt;1年、1～lt;3年、3～lt;5年、5～lt;10年、≥10年。依據(jù)患者過(guò)去或現(xiàn)在是否注射胰島素、服用二甲雙胍、磺酰脲類(lèi)藥物和α糖苷抑制劑，以及是否聯(lián)合使用這些藥物為治療手段控制血糖分為4類(lèi)：不使用藥物、僅使用胰島素、僅使用二甲雙胍、聯(lián)用胰島素+二甲雙胍。吸煙定義為研究對(duì)象既往吸煙量≥100支［13］。飲酒定義為過(guò)年1年飲酒12次及以上［14］。

惡性腫瘤的診斷需結(jié)合臨床癥狀和體征，根據(jù)病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)或影像學(xué)檢查結(jié)果確定。使用T2DM患者唯一的身份證信息，通過(guò)與南通市腫瘤登記系統(tǒng)和死因登記系統(tǒng)每年聯(lián)動(dòng)匹配1次，準(zhǔn)確獲得惡性腫瘤確診時(shí)間或者患者的死亡時(shí)間。按照國(guó)際疾病分類(lèi)（ICD-10）對(duì)食道癌（C15）、胃癌（C16）、結(jié)直腸癌（C18-20）、肝癌（C22）、胰腺癌（C25）、肺癌（C33-34）、乳腺癌（C50）、子宮體癌（C53）、子宮內(nèi)膜癌（C54）、卵巢癌（C56）、前列腺癌（C61）、腎癌（C64）、膀胱癌（C67）、甲狀腺癌（C73）、淋巴癌（C81-85，88，90，96）、白血?。–92-94）等惡性腫瘤類(lèi)型進(jìn)行編碼。

1.4 研究指標(biāo) 既往T2DM患者以首次就診日期，新診斷T2DM患者以確診日期為觀察開(kāi)始時(shí)間，以惡性腫瘤診斷日期、死亡日期或截止日期中先發(fā)生者為觀察終止日期，計(jì)算觀察人年數(shù)，即隨訪時(shí)間=觀察終止日期-觀察開(kāi)始日期。惡性腫瘤的粗發(fā)生率（CIR）為惡性腫瘤發(fā)生病例數(shù)除以觀察人年數(shù)；ASR使用全國(guó)標(biāo)準(zhǔn)人口進(jìn)行標(biāo)化［15］；SIR及95%置信區(qū)間（95%CI），以2011—2021年南通市一般人群年齡別各癌種發(fā)病率作為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算惡性腫瘤期望發(fā)病數(shù)，通過(guò)T2DM患者中實(shí)際觀察到的病例數(shù)與預(yù)期惡性腫瘤病例數(shù)的比值來(lái)確定惡性腫瘤的SIRs，以估計(jì)T2DM患者惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［16-17］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 17.0和R studio 4.2.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)（Z值）；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。運(yùn)用樣條回歸分析T2DM病程與T2DM患者發(fā)生惡性腫瘤的關(guān)聯(lián)趨勢(shì)；校正可能的混雜因素，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析T2DM病程和藥物對(duì)T2DM患者發(fā)生惡性腫瘤的影響，并分析T2DM病程和藥物的交互作用（相乘模型），所有Cox回歸模型均滿足比例風(fēng)險(xiǎn)假定檢驗(yàn)。考慮到檢出偏移［18］的影響，排除118例T2DM病程lt;1年且合并惡性腫瘤的患者進(jìn)行敏感性分析。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般人口學(xué)資料比較 本研究共納入T2DM患者12 006例，其中男6 328例（52.71%）、女5 678例（47.29%）；經(jīng)過(guò)56 371人年的觀察（男性29 543人年，女性26 824人年），共觀察到合并惡性腫瘤組601例和單純T2DM組11 405例。合并惡性腫瘤組的年齡、收縮壓、T2DM病程、在婚比例高于單純T2DM組，舒張壓、隨訪時(shí)間、HbA1c、吸煙比例以及糖尿病家族史比例均低于單純T2DM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），兩組文化程度和T2DM病程分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 T2DM患者惡性腫瘤發(fā)生情況 惡性腫瘤CIR男性為1 093.2/10萬(wàn)，女性為1 032.5/10萬(wàn)；參照2000年全國(guó)標(biāo)準(zhǔn)人口，ASR男性為261.8/10萬(wàn)，女性為294.08/10萬(wàn)，見(jiàn)表2。

T2DM患者并發(fā)各癌種的前5順位，男性依次為結(jié)直腸癌、肺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌；女性依次為乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌。男性T2DM患者惡性腫瘤的總發(fā)病率與一般男性無(wú)差異，而其中并發(fā)結(jié)直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、腎癌、甲狀腺癌的發(fā)生率高于一般男性，并發(fā)肺癌、食道癌的發(fā)病率低于一般男性。女性T2DM患者并發(fā)惡性腫瘤的總發(fā)病率高于一般女性，其中并發(fā)乳腺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、甲狀腺癌的發(fā)病率高于一般女性，并發(fā)食道癌的發(fā)病率低于一般女性，見(jiàn)表2。

2.3 T2DM病程與T2DM患者并發(fā)惡性腫瘤的關(guān)聯(lián) 男、女性及總體T2DM患者并發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)隨T2DM病程的增加先降低后升高，第1個(gè)拐點(diǎn)出現(xiàn)在病程2年附近，見(jiàn)圖1。校正表1中組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量（年齡、收縮壓、文化程度、婚姻狀況、吸煙、糖尿病家族史、HbA1c）后，以是否惡性腫瘤為因變量（賦值：否=0，是=1），以病程分組為自變量（賦值：病程1～lt;3年組=0，lt;1年=1，3～lt;5年=2，5～lt;10年=3，≥10年=4）進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，與T2DM病程1～lt;3年組相比，男性病程lt;1年、5～lt;10年、≥10年的惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加91%、123%和71%；女性病程5～lt;10年、≥10年惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加79%和99%，見(jiàn)表3。

2.4 不同T2DM藥物與T2DM患者惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)聯(lián) 校正變量為年齡、收縮壓、文化程度、婚姻狀況、吸煙、糖尿病家族史、HbA1c，以是否發(fā)生惡性腫瘤為因變量（否=0，是=1），分別以是否服用胰島素（否=0，是=1）、是否服用二甲雙胍（否=0，是=1）、是否服用磺酰脲類(lèi)（否=0，是=1）、是否服用α糖苷抑制劑（否=0，是=1）、多藥物聯(lián)用（不使用藥物=1，僅使用胰島素=2，僅使用二甲雙胍=3，胰島素+二甲雙胍=4）為自變量，進(jìn)行Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析，結(jié)果顯示，與未使用胰島素的患者相比，使用胰島素分別增加男性77%和女性74%的并發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)；與未使用藥物的患者相比，僅使用胰島素的T2DM患者分別增加男性72%〔HR=1.72，95%CI（1.25，2.36）〕和女性116%〔HR=2.16，95%CI（1.53，3.05）〕的并發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，見(jiàn)表4。

2.5 T2DM病程和藥物與發(fā)生惡性腫瘤的相乘交互作用分析 單用胰島素與T2DM病程存在交互作用，該作用隨著T2DM病程的增加使男性T2DM患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)平均減緩6%〔HR=0.94，95%CI（0.90，0.98）〕（P交互=0.006），見(jiàn)表5。

2.6 敏感性分析 為排除T2DM與惡性腫瘤的反向因果關(guān)聯(lián)，本研究排除118例（男71例、女47例）T2DM病程lt;1年且并發(fā)惡性腫瘤的患者進(jìn)行敏感性分析（表6），結(jié)果顯示，病程不變，關(guān)聯(lián)結(jié)果與趨勢(shì)作用大小和方向均未發(fā)生改變，結(jié)果表明，排除可能存在的因T2DM頻繁就診而易于檢出惡性腫瘤的檢出偏倚，關(guān)聯(lián)結(jié)果不變，穩(wěn)定性較好。

3 討論

中國(guó)浙江省的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，相比于一般人群，T2DM患者總體惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加19%（SIR=1.19）［19］。而本研究中，女性T2DM患者并發(fā)惡性腫瘤的發(fā)病率高于一般人群33%（SIR=1.33），男性中未發(fā)現(xiàn)差異。英國(guó)的一項(xiàng)研究亦未發(fā)現(xiàn)T2DM與惡性腫瘤發(fā)病率增加之間的關(guān)聯(lián)性〔RR=0.99，95%CI（0.90，1.09）〕［9］。這可能與不同種族、不同性別有關(guān)，也可能與存在的檢出偏倚［18］有關(guān)；糖尿病患者確診后前期因就診頻率增加，而增加了發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的概率。

T2DM患者發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)取決于腫瘤的發(fā)生部位。瑞典近40萬(wàn)人的隊(duì)列研究顯示，胰腺癌在T2DM患者中發(fā)生率增加198%〔SIR=2.98，95%CI（2.85，3.11）〕［20］。本研究結(jié)果亦顯示，T2DM并發(fā)胰腺癌的發(fā)病率增加，男性和女性的SIR分別為1.75和2.10。本研究還發(fā)現(xiàn)T2DM患者的腎癌發(fā)生率高于一般人群3倍以上，明顯高于朱夢(mèng)薇等［21］報(bào)道的51%〔RR=1.51，95%CI（1.39，1.64）〕和LARSSON等［22］報(bào)道的42%〔RR=1.42，95%CI（1.06，1.91）〕。慢性腎臟疾病是糖尿病患者常見(jiàn)的合并癥，進(jìn)而導(dǎo)致腎癌的高發(fā)，而肝癌亦是糖尿病患者又一高發(fā)的癌種［23］，但本研究并沒(méi)有觀察到T2DM患者的肝癌發(fā)生率高于一般人群。此外，T2DM患者肺癌、前列腺癌和食道癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)尚存在爭(zhēng)議。本研究發(fā)現(xiàn)男性T2DM患者肺癌的發(fā)生率降低39%（SIR=0.61），這與瑞典的一項(xiàng)全國(guó)性研究［24］結(jié)果相反，該研究顯示T2DM能增加82%的肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔SIR=1.82，95%CI（1.70，1.95）〕，而與中國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)47萬(wàn)樣本的隊(duì)列研究［25］結(jié)果一致，男性T2DM并發(fā)肺癌的發(fā)生率降低26%〔SIR=0.74，95%CI（0.72，0.77）〕。此外，與TSENG等［26］報(bào)告的結(jié)果一致，本研究發(fā)現(xiàn)男性T2DM患者患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)升高（SIR=2.24）。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果亦顯示，糖尿病與亞洲人患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但通過(guò)調(diào)整一些混雜因素能有效地降低發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=2.82，RR校正后=1.31） ［27］，但與XU等［28］報(bào)道的T2DM發(fā)生前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低26%〔RR=0.74，95%CI（0.64，0.86〕相悖。同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者食道癌的發(fā)生率降低（SIR男性=0.22，SIR女性=0.24），這與上海的糖尿病管理研究報(bào)道的男性患者食道癌的發(fā)病率顯著低于一般人群〔SIR=0.47，95%CI（0.30，0.65）〕的結(jié)果一致［29］。但XU等［30］研究顯示，兩者負(fù)向關(guān)聯(lián)可能受到種族混雜的影響，校正種族后，關(guān)聯(lián)在亞洲人群中消失。不同研究的關(guān)聯(lián)差異可能歸因于種群差異、樣本量不足以及觀察期短。同時(shí)，SIR的計(jì)算并未對(duì)如肥胖等混雜因素進(jìn)行校正，因此，有必要進(jìn)一步考慮校正可能混雜因素的基礎(chǔ)上驗(yàn)證T2DM發(fā)生惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)大小。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)T2DM患者發(fā)生結(jié)直腸癌、甲狀腺癌以及女性的乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增高，這與既往研究一致［31-32］。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，胰島素分泌和胰島素樣生長(zhǎng)因子水平會(huì)影響惡性腫瘤的進(jìn)展［33］。糖尿病患者的高胰島素血癥或人工胰島素注射可能會(huì)增強(qiáng)生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)并促進(jìn)葡萄糖的使用以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)［34］。

T2DM的病程與惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)，病程1年內(nèi)惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，隨后出現(xiàn)下降趨勢(shì)，病程達(dá)到3年后又出現(xiàn)再升高的趨勢(shì)。HU等［35］的前瞻性研究顯示，糖尿病病程與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間存在非線性關(guān)系，且風(fēng)險(xiǎn)在病程6.5～7.5年達(dá)到峰頂〔HR=1.31，95%CI（1.25，1.50）〕，并隨后降至不顯著〔HR=1.04，95%CI（0.95，1.14）〕。這可能由于早期糖尿病中的高胰島素血癥在促進(jìn)惡性腫瘤發(fā)展方面比高血糖起著更大的作用，即當(dāng)內(nèi)源性胰島素分泌由于β細(xì)胞功能的消失而逐漸耗盡時(shí)，惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低［35］。隨后T2DM患者持續(xù)出現(xiàn)高血糖狀態(tài)，腫瘤細(xì)胞比正常非腫瘤細(xì)胞能吸收更多的葡萄糖，通過(guò)有氧糖酵解可以攝取更多能量，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［36］。

長(zhǎng)期以來(lái)，人們認(rèn)為胰島素具有促進(jìn)有絲分裂的作用，進(jìn)而能增加惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)CURRIE等［37］認(rèn)為，胰島素的使用往往在T2DM病程的中后期，此階段本身就有較高的惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，胰島素的使用可能會(huì)進(jìn)一步增加風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍作為T(mén)2DM治療的一線藥物，降低惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的作用已得到了廣泛的報(bào)道［38］。但本研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍與惡性腫瘤的關(guān)聯(lián)。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于其前瞻性研究設(shè)計(jì)、相對(duì)較大的樣本量以及聯(lián)動(dòng)腫瘤登記系統(tǒng)和死因登記系統(tǒng)為我們提供了可靠的信息來(lái)鑒別T2DM患者中的惡性腫瘤病例和全因死亡，為評(píng)估T2DM對(duì)中國(guó)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的可能影響提供了良好的機(jī)會(huì)。

本研究尚存在局限性：首先，本研究使用南通市一般人群的發(fā)病率計(jì)算SIR，而不包含T2DM的人群，這可能導(dǎo)致SIR被低估；其次，本研究的吸煙、飲酒等協(xié)變量以及糖尿病藥物并未考慮時(shí)變的可能；此外，T2DM早期的就診可能增加惡性腫瘤的檢出率。為此，本研究排除118名T2DM病程lt;1年合并惡性腫瘤患者進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)結(jié)果不變，穩(wěn)定性較好。最后，本研究是基于醫(yī)院T2DM患者的隊(duì)列研究，有待進(jìn)一步推廣。

總之，這項(xiàng)針對(duì)中國(guó)T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn)，除食道癌和男性肺癌外，T2DM患者惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加57%～325%，且與T2DM病程和使用胰島素有關(guān)，男性病程5～lt;10年、女性病程≥10年發(fā)生惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)最大。但部分癌種的病例數(shù)較少，需擴(kuò)大樣本做進(jìn)一步驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：陳倫文、肖靜提出主要研究目標(biāo)，負(fù)責(zé)研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫(xiě)論文；閆國(guó)棟、沈怡、孫晨、蔡婉麗進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集與整理；陳倫文、周陽(yáng)、閆國(guó)棟進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；褚敏捷、肖靜進(jìn)行論文的修訂；肖靜負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制與審查，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

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（收稿日期：2022-12-07；修回日期：2023-03-20）

（本文編輯：趙躍翠）